文摘
当前的指导方针支持使用糖皮质激素和咪唑硫嘌呤作为一个可能的治疗特发性肺纤维化(IPF)的策略。然而,一些患者的遗传多态性thiopurine甲基转移酶(硫代嘌呤甲基转移酶)的风险严重的咪唑硫嘌呤myelotoxicity。
当前作者在场的情况下85年的白人男性与IPF发生弥漫性肺泡出血的并发症azathioprine-induced myelosuppression。
白细胞硫代嘌呤甲基转移酶基因测试显示,病人有纯合子的多态性与硫代嘌呤甲基转移酶活动的缺乏和严重azathioprine-induced myelotoxicity。
Thiopurine甲基转移酶缺乏症患者中应考虑在azathiopurine治疗早期开发白血球减少症,或伴有严重的骨髓抑制常规剂量。与装备中心实验室,提供基于剂量的建议是thiopurine甲基转移酶测试。即使筛选策略,频繁的监控完整的血细胞计数和肝脏生化应该保持监测用药毒性的支柱。
尽管缺乏数据支持的使用免疫抑制药物对特发性肺纤维化(IPF),临床医生不必把他们视为无效1,2。事实上,美国胸科学会/欧洲呼吸学会共识声明表明中等剂量的类固醇结合咪唑硫嘌呤或188bet官网地址环磷酰胺3。咪唑硫嘌呤的那些6 -巯基嘌呤(6 -巯基嘌呤)。它作为免疫抑制剂用于固体器官和血液病学的移植,以及steroid-sparing代理各种免疫介导的疾病。其使用受到其发病缓慢行动(3 - 4个月)及其毒性(有时发生之前抗炎效应),其中包括肝炎、骨髓抑制,感染和恶性肿瘤。
病例报告
一个85岁的白人男性住院疲劳和呼吸困难的增加2周的时间。他被诊断出患有IPF 4年以前。他的其他过去的病史包括经尿道膀胱癌症、高血压和慢性肾病(肌酐150μmol·L−1,正常水平44 - 106μmol·L−1)。他的呼吸困难的进展在住院前的几个月,限制他的机动性和需要补充氧气治疗。由于患者的临床状况恶化和恶化的肺功能测试,他规定用药每天100毫克,强的松40毫克每日住院前2个月开始。他的其他药物包括倍氯米松吸入nadolol和氢氯噻嗪。病人入院后不久,他开发了急性呼吸衰竭。重大发现体检包括反常呼吸,tachypnoea(36次·分钟−1),一个高需求(血氧饱和度92%氧15 L·分钟−1nonrebreather面具),两国前外侧的陶瓷器皿在胸部听诊。一个胸部x光显示弥漫性空域与基底形成蜂窝状疾病。病人插管并住进了重症监护室(ICU)机械通气。他的完整的血细胞计数如下:血红蛋白65 g·L−1(正常水平130 - 180 g·L−1正常高的),意味着微粒体积;网织红细胞计数1×109·L−110 - 75×10(正常水平9·L−1);血小板计数17×109·L−1(正常水平150 - 400×109·L−1);和白细胞计数0.4×106·L−1(正常水平4.5 -11×106·L−1),0.1×106·L−1中性粒细胞和0.2×106·L−1淋巴细胞。电解质、肝脏功能测试和肌酐激酶是不起眼的;血清肌酐升高,但仍在基线水平。Fibreoptic支气管镜检查显示弥漫性出血,连续的支气管肺泡灌洗(巴尔斯)是血腥。录取上的诊断是azathioprine-induced pancytopaenia和弥漫性肺泡出血。
患者ICU住院和治疗后不久出现发烧发热neutropaenia广谱抗生素和白细胞生成素的经验。文化平衡液和血液了金黄色葡萄球菌;矿山是负面的非典型细胞、病毒、真菌和元素耶氏肺孢子菌。Transoesophageal超声心动图显示,没有证据表明心内膜炎。样本为thiopurine甲基转移酶(硫代嘌呤甲基转移酶)基因检测,病人接受血小板和红细胞。由于nonresolving呼吸衰竭,依照病人的曾表达过这样的愿望,生命支持在第七医院一天被撤回。尸检的家人拒绝许可。硫代嘌呤甲基转移酶活性并不是衡量当前作者的实验室,但分子基因检测报告2周后发现病人是纯合子的硫代嘌呤甲基转移酶3 * 719 (460 G >和> G)突变,因此可能低或无硫代嘌呤甲基转移酶的活动。引发病人的弥漫性肺泡出血并不是病态,但可用的结果表明感染和azathioprine-induced thrombocytopaenia。
讨论
如图1所示⇓,咪唑硫嘌呤转化为6 -巯基嘌呤在活的有机体内,随后代谢要么6-thioguanine (6-TG)核苷酸的酶inosine-5′一磷酸脱氢酶(IMPDH),或6-methyl-mecaptopurine核苷酸的酶硫代嘌呤甲基转移酶4,5。6-TG是一种细胞毒性代谢物与骨髓抑制有关。硫代嘌呤甲基转移酶还将6 -巯基嘌呤6-methyl-mercaptopurine,与肝毒性有关。
酶的活性硫代嘌呤甲基转移酶已被证明是三峰,有90%的人有较高的活动,10%中间,0.3%低或无活动6,7。在那些与减少活动,6 -巯基嘌呤的代谢是挤到了最IMPDH通路,导致积累myelotoxic 6-TG核苷酸。当前作者不知道直接的实验证据,解释了为什么黄嘌呤氧化酶途径不容纳6 -巯基嘌呤过剩。硫代嘌呤甲基转移酶活性与∼20个不同的单核苷酸多态性8。三个关键突变,然而,占所有临床上重要的硫代嘌呤甲基转移酶突变的> 90%和80 - 95%的低或中间metabolisers高加索人,非洲裔美国人和亚洲人群体。常见的变异单硫代嘌呤甲基转移酶* 2 (238 G > C预测Ala80Pro),双重杂合子硫代嘌呤甲基转移酶3 * (460 G > A和719 G >预测Ala154Tyr和Tyr240Cys)和硫代嘌呤甲基转移酶3 C (719 > G独自一人)6,9。硫代嘌呤甲基转移酶3 *是最普遍的有害的等位基因在白种人中,硫代嘌呤甲基转移酶* 3 c是最常见的在非洲和东南亚的人口。患者中间活动通常是杂合的(即。有一个突变,一个“野生型”染色体),而那些低或硫代嘌呤甲基转移酶活性几乎总是缺席硫代嘌呤甲基转移酶突变纯合子(即。两个染色体突变)。
硫代嘌呤甲基转移酶表型与6-TG代谢物水平,认为导致骨髓毒性10,11和硫代嘌呤甲基转移酶状态可以预测治疗的持续时间从起始myelosuppression。在一系列的类风湿性关节炎病人服用硫唑嘌呤,5个六科目为突变等位基因杂合的治疗中断1月内由于低白细胞计数12。在克罗恩病病人接受用药的研究,比如cytopaenia体现在2个月内,为杂合体在16个月内,直到那些没有硫代嘌呤甲基转移酶突变等位基因的87个月13。肺部疾病的病人服用硫唑嘌呤类似的研究尚未开展。
其他myelosuppressive药物的使用,或并发感染的存在,可以解释在硫代嘌呤甲基转移酶缺乏特异性测试研究。此外,并发使用别嘌呤醇,黄嘌呤氧化酶抑制剂,可能导致有毒thiopurines的新陈代谢的变化。初步研究另一个酶参与咪唑硫嘌呤代谢,三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA),表明myelosuppresion也可能与某些相对罕见ITPA基因多态性14,15。总之,而非硫代嘌呤甲基转移酶状态因素可能参与用药毒性,大部分的证据表明myelotoxicity缺硫代嘌呤甲基转移酶是一个重要的独立危险因素,尤其是早期的治疗。
最近的一项研究在肾移植患者启动1.5 mg·公斤−1·天−1咪唑硫嘌呤发现一个杂合的硫代嘌呤甲基转移酶突变的患者比例的两倍所需的剂量减少由于白血球减少症患者比野生型硫代嘌呤甲基转移酶的纯合子16。用药剂量根据红细胞硫代嘌呤甲基转移酶活性已作为一种手段来减少cytopaenia的风险10,17。尽管> 70%的myelosuppression相关用药使用与硫代嘌呤甲基转移酶多态性无关13,18,19、筛选只有20名患者为硫代嘌呤甲基转移酶缺乏症可以防止不良事件超过6个月的治疗20.。此外,pharmacoeconomic模型和前瞻性研究表明,硫代嘌呤甲基转移酶多态性基因型和表现型筛查是具有成本效益的风湿病患者的疾病20.、炎症性肠病21,22,儿科白血病23和自身免疫性皮肤病24。其他小型前瞻性筛选研究硫代嘌呤甲基转移酶的活动没有充分预测毒性在炎症性肠病的患者25,26。经济模型是有限的,因为它们仅基于文学的估计用药毒性的发生率。然而,大规模的前瞻性筛选研究是不可用,和混合的小研究结果有争论关于常规硫代嘌呤甲基转移酶的筛选。胃肠病学的英国社会准则,硫代嘌呤甲基转移酶测量还不能被推荐为前提与硫唑嘌呤治疗27,由美国胃肠病学会共享28。英国皮肤科医师协会的,然而,表明硫代嘌呤甲基转移酶活性测试开始之前与用药治疗17。当前作者没有意识到任何pharmacoeconomic分析或潜在筛选研究硫代嘌呤甲基转移酶的肺部疾病患者。
结论
硫代嘌呤甲基转移酶3 *的病人是纯合子突变,这样将给他带来更大的风险咪唑硫嘌呤myelotoxicity。随之而来的严重thrombocytopaenia可能是促成了弥漫性肺泡出血。在这种情况下,如果病人的硫代嘌呤甲基转移酶的地位已经提前知道,有可能替代疗法可能被选中,特别是考虑到缺乏数据支持任何特定的IPF的药理治疗策略29日。
自效用和成本效益thiopurine甲基转移酶表型和基因型筛选仍有些争议,目前没有国家或国际指南推荐常规thiopurine的咪唑硫嘌呤甲基转移酶测试开始前胸部疾病。对于那些临床医生提供thiopurine甲基转移酶活性或基因测试,表1⇓总结了一个可能的临床用药的启动方式。测试是不可用的,临床医生应该意识到在10一个病人有一个thiopurine甲基转移酶多态性,可能使他们咪唑硫嘌呤myelotoxicity。在第一次治疗8周,至少每周监测完整的血细胞计数和肝功能测试应该考虑,因为这是风险最高的时期。如果红细胞thiopurine甲基转移酶活动测量被认为是患者用药与pancytopaenia呈现,血液样本红细胞输血管理以前,不应该,应该解释基于测试实验室提供的指导方针。白细胞的分子基因检测可以做到不管血液制品的管理。
确认
作者要感谢B.Y.L. Wong和g Koultchitski(新宁保健科学中心,多伦多,加拿大)执行thiopurine甲基转移酶基因型检测(建立了m·里斯新宁保健科学中心)。
脚注
社论评论见821页。
- 收到了2007年3月6日。
- 接受2007年7月6日。
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