摘要
目前的作者报告了一例成人慢性肉芽肿病谁发展了不寻常的肺纤维化与严重的肺动脉高压。
肺活检的组织学分析显示出弥漫性浸润的巨噬细胞色素无肉芽肿,其特别涉及的肺动脉和小静脉壁。临床和组织学检查结果均提示肺静脉闭塞病。
这样的临床关联还没有在文献中已有描述,并且可能以非常低的电平是由于的gp91phox的持续表达。
综上所述,本病例报告为慢性肉芽肿性疾病的新表现。
慢性肉芽肿病(CGD)是影响先天免疫系统的一种罕见的原发性免疫缺陷。这种疾病是由突变的编码超氧化物产生吞噬细胞NADPH氧化酶的亚基四个基因任一项引起的,导致在不存在或酶活性的非常低的水平。超氧化物的杀微生物衍生物(过氧化氢,次卤酸和羟基自由基)是用于杀死潜在病原体重要。因此,CGD患者很容易受到严重的,有时是致命的细菌和真菌感染。以上的所有情况下,三分之二是X连锁隐性和从在色素b-245β多肽基因(CYBB),其编码GP-91phox亚基缺陷导致。
肺是感染CGD最常见的部位,细菌和真菌的肺部感染有责任比所有致命事件的一半以上患者CGD1,2。微生物的持久性,经常在嗜中性粒细胞或巨噬细胞的吞噬体的液泡中,促进了慢性炎症状态。在试图以关闭这些网站的感染,肉芽肿形成时,可达到极大规模3,4。肺和淋巴结的慢性肉芽肿渗透可导致严重限制性肺疾病的患者中5-10%1,五。
本作者描述了在成年患者CGD,其特征在于肺结构与空泡和颜料的巨噬细胞的大量浸润无肉芽肿或感染新的临床病理实体,导致与一个突出的静脉闭塞部件严重肺动脉高压。
案例报告
一名39岁的法国白人男性在作者的进行性呼吸困难研究所(纽约心脏协会功能II类)和干咳2年的持续时间进行了评估。
A diagnosis of CGD had been established at the age of 13 yrs in the context of a liver abscess. Since then, the subject had been taking prophylactic co-trimoxazole and flucytosine. He had remained free of systemic or respiratory infections, but was operated on twice for perineal Verneuil's disease. Granulocyte function tests showed very low production of reactive oxygen species (ROS) using phorbol myristate acetate (PMA)-induced chemiluminescence and flow cytometric dichlorofluorescein diacetate oxidation assay. The nitroblue tetrazolium (NBT) reduction assay was applied to whole blood and showed no NBT reduction under lipopolysacccharide stimulation; a residual activity of 28% was found in the presence of葡萄球菌epidermidis。Western blot分析显示,与健康供体相比,gp91phox和p22phox的水平非常低,尽管这两种蛋白仍然可以检测到(约为健康对照组的1-3%)。遗传分析显示CGD的x链形式与CYBB第三外显子最后一个核苷酸的剪接突变(c.252G> a;图1⇓)。家庭谱系显示,病人的哥哥,谁曾患有肺结核相同的突变,而母亲是杂合突变。
剩余的表达整个细胞色素b - 245β多肽基因(CYBB)的mRNA在慢性肉芽肿病(CGD)患者窝藏CYBB突变c.252G> A有外显子3的剪接供体位点CYBB。a) CGD患者中发现的mrna的示意图。b)和c)有代表性的凝胶图片显示患者的RT-PCR产物(P),以及100个碱基对(bp)阶梯(L),空白(b)和野生型对照(c),显示b)外显子3和c)残留的整个mRNA。d)患者整个mRNA在exon3-exon4交界处的电泳图。#:突变。
病人一天抽15支烟-1since 20 yrs of age. He was never exposed to appetite suppressants or amphetamines and had no known occupational or domestic exposure. His physical examination revealed bilateral, basal crackles. Laboratory examinations showed no abnormalities.
胸片示弥漫性轻度间质浸润。胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)显示下叶弥散的磨砂玻璃衰减,离散性叠加小叶间隔增厚(图2a)⇓)。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/6/1498/F2.medium.gif)
a) 2002年诊断时胸部高分辨率计算机断层扫描显示轻度散在的毛玻璃衰减。b)毛玻璃增强,2007年5月小叶间隔增厚清晰可见。c)开始使用西地那非24小时后的计算机断层扫描显示右侧胸腔积液和更广泛的磨砂玻璃衰减,d)停止使用西地那非后两者均迅速下降。
Lung function tests demonstrated a mild nonreversible airway obstruction and decreased carbon monoxide diffusing capacity (table 1⇓)。超声心动图显示左心功能正常,但收缩压升高(40 mmHg)。在肺通气/灌注扫描中没有肺血栓栓塞的证据。右心导管插入术(见表1)⇓)证实毛细血管前肺动脉高压,对吸入一氧化氮(10ppm)的急性血管舒张剂刺激呈阴性反应。没有结缔组织疾病或HIV感染的证据。
纤维支气管镜是正常的。支气管活检显示没有肉芽肿。Bronchoalveolar lavage (BAL) was performed in the right middle lobe and revealed an increased cellularity (350,000 cells·mL-1)中,用62米%的巨噬细胞,32个%嗜中性粒细胞和6个%淋巴细胞。最巨噬细胞含有棕色至黄色细颗粒状颜料和光学上空胞质内空泡。Perls' Prussian blue staining highlighted a large number of iron-laden macrophages (60%; fig. 3a⇓)用的金果得分的1206。在痰液和痰液中均未发现病原体。
一)支气管肺泡灌洗样本沾上表示胞浆内铁血黄素和脂质空泡Perls的普鲁士蓝,以及褐色颜料(箭头)。b)使用Perls的普鲁士蓝表示褐色色素和铁血黄素沉积染色肺的组织学切片胸膜和胸膜下间质性肺泡壁和含铁血黄素胞质内和脂质液泡肺泡巨噬细胞。c)中肌肉动脉表示由媒体(箭头的增生增厚),和d)厚纤维化和着色小叶间隔其中具有血管通道增殖静脉不能被看到,这表明静脉闭塞性疾病(箭头)。
2002年4月行小切口右肺活检。肺的组织学检查显示一个保存完好的结构。肺泡壁局灶性增厚,并向小叶间隔、胸膜下及支气管血管周围延伸。在纤维化组织中,可见致密的棕色到黄绿色的色素,部分被波尔斯的普鲁士蓝染色。当与血黄素混合时,这种色素表现出一种特殊的血管周围、胸膜下和支气管维管束分布(图3b)⇑)。巨噬细胞的积累主要出现在肺泡空间,用大量本siderophages的;lipid intracytoplasmic vacuoles (stained by Oil Red O) were also noted (fig. 3c⇑)。PAS染色法和免疫组织化学的CD1a为阴性。呼吸性细支气管炎的离散病变指出,在呼吸性细支气管的管腔着色巨噬细胞和周围肺泡腔。Muscular arteries showed concentric hyperplasia of the media (fig. 3d⇑)。没有证据表明丛状病变或血栓。血管周围浸润在50%的活检观察到的血管中。在加厚的小叶间隔,由于色素沉积和相关的血管通道增生,静脉难以显示,提示静脉闭塞性疾病。胸膜下偶见淋巴样结节样浸润。没有观察到肉芽肿、毛细血管炎、血管炎或典型的肺纤维化。广泛寻找感染源,包括PCRTropheryma whippelii特异性序列,结果为阴性。
Oral prednisone (0.5 mg·kg-1·天-1) was given for 3 months. With therapy, no clinical, haemodynamic, radiological or respiratory function improvement was observed (table 1⇑)。在接下来的5年里,病人失去了随访的机会。
2007年5月,该患者被收入增加呼吸困难。Pulmonary function tests showed a decline in lung function, with more severe airways obstruction (table 1⇑)。超声心动图评价左心脏功能正常。右心脏导管插入术显示出肺高血压的进展和适度升高的肺毛细血管楔压(PPCW) with a significant gradient of 2.66 kPa betweenPPCW及舒张性肺动脉压,提示该患者有明显的肺血管病变(表1)⇑)。HRCT of the chest revealed an increase of the ground-glass attenuation and septal reticulations (fig. 2b⇑)。
西地那非(20毫克t.i.d)开始作为一个具体的治疗肺动脉高压。Within 24 h, dyspnoea increased with hypoxaemia, pleural effusion and frank increase in ground-glass attenuation on computed tomography scan, suggestive of pulmonary oedema (fig. 2c⇑)。停用西地那非,给予速尿,病情迅速好转(图2d)⇑)。
讨论
本病例报告描述一位患有CGD的成人,无反复呼吸道感染病史,但有先前未报告的肺部浸润性疾病合并肺动脉高压。组织学上,这一间质性肺疾病的特征是血管周围间质、胸膜下组织和小叶间隔内广泛浸润有脂样空泡的色素巨噬细胞,炎症反应有限,组织学上未见肉芽肿或感染。
吞噬细胞,如中性粒细胞和巨噬细胞,对抗微生物病原体的宿主防御中发挥重要作用。它们包含生成用来杀灭病原体ROS吞噬细胞NADPH氧化酶。在NADPH的缺陷氧化酶活性导致CGD,并危及生命的细菌和真菌感染。目前的情况下报告的主题具有非常低的,但是仍然可检测的,表达的gp91phox的,以及残余mRNA表达在正常X染色体连锁CGD不存在。这c.252G> A突变的目标规范剪接供体位点,并导致外显子跳跃3。这种突变和所产生的外显子3跳跃在1996年首次记载7,并且也已经最近描述,尽管c.262G> A的假命名法8。有趣的是,该研究由布伦纳等。8报告还残留NADPH氧化酶的活性受仍在正确剪接的几个mRNA分子解释。通过RT-PCR证实本作者,他们的患者带有至少两种类型的mRNA:mRNA的CYBB外显子3跳跃(图1b)⇑)和一小部分带有带有G> a突变的外显子3的完整mRNA(图1c⇑和d)。
X-连锁CGD的情况下,<10%具有可检测量的ROS的减小的gp91phox蛋白水平9,10。这个残留活性可以解释本患者缺乏严重感染的,因为它似乎是具有吞噬细胞是,即使一小部分NADPH阳性可减少严重感染的风险2,11,12。
在CGD中很少有详细的肺组织学报告。CGD的典型组织病理学特征包括伴有中性粒细胞浸润、脓肿或肉芽肿形成的活动性慢性炎症3,4。在本病人,缺乏反复肺部感染和残余活性氧代谢物可能解释缺乏中性粒细胞浸润和肉芽肿形成的。在本情况下,这间质性肺病的主要特征包括在与胞质脂质空泡,其不落入呼吸性细支气管炎的间质性肺病古典图案的间隙空间着色的巨噬细胞的广泛的积累。在一系列的从CGD患者32个的外科肺活检,在试样的13%中观察到,无论是在以小组纤维化区域或在间质与黄棕色色素的巨噬细胞,但从来没有在肺泡空间3。色素巨噬细胞的广泛积累在文献中只有一例报道4。在CGD,着色组织细胞在其它组织,如胃肠道(57%)和网状内皮器官的阻塞性病变常常观察到4,13。它们也可以在皮损中发现14。着色材料被认为是一个ceroid组件,或lipofuschin-like化合物,似乎是由溶酶体结构代表了不足消化细胞内的碎片和可能与intra-alveolar巨噬细胞的能力产生足够量的氧代谢产物4,15。
本患者出现不是由低氧血症,或心脏或血栓栓塞性疾病解释的渐进性肺动脉高压,并没有用皮质类固醇改善。肺动脉高压尚未在CGD如前所述。肺组织弥漫性表现出血管,同时涉及小动脉和小静脉结构。由巨噬细胞色素血管壁的浸润突出,很可能促进慢性肺部血管损伤导致肺动脉高压。对BAL siderophages的证据,西地那非治疗和肺组织引起的肺水肿支持肺动脉高压小静脉受累的显著贡献,并提出肺静脉闭塞病16。肺静脉闭塞性疾病的诊断通过胸部的计算机断层成像的分析进一步支持表示毛玻璃衰减和室间隔网纹,以及血管扩张诱导的肺水肿17-19。
本文作者怀疑CYBB基因突变并不能完全解释他们的病人的临床观察,因为他不吸烟的弟弟虽然携带同样的突变,但在肺功能测试和胸部HRCT检查中没有表现出任何症状。人们可以假设,接触烟草烟雾可能促进了这种疾病的发生。目前作者认为,巨噬细胞功能失调与慢性肉芽肿病有关,暴露于烟草烟雾的刺激导致了本例患者的实质和血管疾病的进展发展。这与巨噬细胞代谢的其他先天缺陷非常相似,如Hermansky-Pudlak综合征(伴有肺纤维化发展)20或高雪氏病(可能有肺动脉高压的发展)21。
利益声明
没有宣布。
- 收到2007年10月19日。
- 公认2009年1月13日。
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