摘要
本研究检查单剂量茚达特罗的支气管扩张剂和安全性在间歇性或持续性哮喘。
在目前的双盲交叉研究中,42名患者随机接受单剂量吲哚甲酸(50、100、200和400单剂量)或安慰剂通过氢氟烷加压计量吸入器。主要的疗效比较是一秒钟内用力呼气容积的百分比变化(FEV1个)在吲达卡泰罗和安慰剂给药后30 min和21 h之间。
所有剂量均导致支气管扩张时间延长,吲达卡泰罗200和400μg符合预先规定的疗效标准。FEV的平均百分比增加1个服用吲达卡terol 200和400μg的安慰剂,在给药后30 min和21 h分别为7.6%和14.9%,7.5%和10.4%。在这些剂量下,平均FEV的变化1个5分钟至25小时(包括25小时)与安慰剂相比具有统计学意义。5min时,FEV的几何最小二乘平均值1个were 3.08 and 3.22 L for the 200 and 400 µg doses, respectively, compared with 2.99 L for placebo. At 24 h after dosing, the baseline-adjusted geometric least square mean FEV1个was 3.13, 3.11, 3.24 and 3.30 L for indacaterol 50, 100, 200 and 400 µg, respectively, and 2.98 L for placebo. All treatments were well tolerated.
Once-daily indacaterol at doses of 200 and 400 µg provided sustained 24-h bronchodilation, with a rapid onset and a good tolerability and safety profile.
吸入β2个-肾上腺素受体激动剂是治疗哮喘最有效的支气管扩张剂1个. 全球哮喘倡议指南认识到长效β的作用2个-激动剂(LABAs)对中重度持续性哮喘的最佳治疗1个。目前可用的吸入LABAs在推荐剂量下的作用时间为约12小时,需要每天两次给药才能获得最佳的临床疗效2个–五. 每日一次β的可用性2个-激动剂有望通过给患者提供更大的便利性和持续的支气管扩张来改善哮喘的治疗。
吲哚甲酚是aβ2个-支气管扩张剂在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗中的应用。从药理学上讲,吲哚乙酸是一种几乎全β2个-具有高内在功效的激动剂,与部分激动剂不同,它在异丙肾上腺素存在下不表现出拮抗行为6个. 多剂量、剂量范围研究7个,八在哮喘患者中,吲达卡泰罗具有快速起效(5 min内)的有效支气管舒张作用,每天一次给药可维持≥24 h。indacaterol 400或800 μg每日一次,连续14 天的多剂量研究期间的药代动力学数据9个demonstrated rapid absorption and a mean elimination half-life of >30 h. Likewise, in a single-dose study10个,600–2000μg剂量被迅速吸收,最大血清浓度在15 min内达到。所有剂量均耐受良好,安全性良好,与对全身β-激动剂介导事件的一致或临床相关影响无关7个–10个。
本研究的目的是检测间歇性或持续性哮喘患者一系列吲哚甲酚剂量的支气管舒张功能。
方法
设计
本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、交叉、剂量范围研究。将患者随机分为五个交叉治疗序列(拉丁方设计)中的一个,从氢氟烷(HFA)加压计量吸入器(pMDI)中吸入单剂量吲哚50、100、200或400μg或安慰剂,两个治疗周期之间进行5-14天的冲洗。在所有的治疗访视中,从第一次给药前评估到给药后26 h,患者都受到持续的医疗监督。研究药物在17:00至19:00 h之间服用,患者允许睡眠7 h,大约在00:00至07:00 h之间。
研究得到了机构审查委员会的批准,所有患者在研究开始前都得到了知情的书面同意。该研究是根据良好临床实践指南和赫尔辛基宣言(1964年和后来的修订)进行的。
纳入和排除标准
纳入标准为:1)18-65岁的男性和女性;2)间歇性或持续性哮喘的诊断11个;3)每日使用吸入β2个-激动剂,有或没有吸入皮质类固醇(ICS;≤1600μg丙酸倍氯米松或等效物);4)筛选前1个月的稳定方案;5)1秒用力呼气量(FEV1个)在筛选60–85%的预测正常值时德意志北方银行在不存在短效β的2个-激动剂(SABA)和LABA分别用于≥6和≥48 h之前;和6)FEV1个在筛选访视的下午或晚上吸入400微克(四次吸入)沙丁胺醇后30 分钟内,可逆性大于基线值的15%。
排除标准为:1)有相关肺部疾病;2)在筛查前6个月内使用烟草制品,或吸烟史>10个月;3)筛查前3个月或筛查至治疗期开始之间的急性哮喘住院或急诊治疗;4) 筛查前1个月内呼吸道感染;5)血糖水平异常;6)男性和女性分别在筛查>430或450 ms时校正QT(QTc)间期,或有QTc间期延长史。
研究治疗
患者在五次单独就诊中各接受一次单剂量吲哚乙酸50、100、200或400μg或安慰剂。剂量范围是根据先前的研究结果选择的10个。The study drug was administered by one inhalation from each of two HFA pMDIs (delivering indacaterol 50 or 200 µg or placebo).
吸入沙丁胺醇只允许作为抢救药物,在治疗期开始前6 h内不得服用。如果在此期间需要援救沙丁胺醇,则重新安排探访时间。在整个研究过程中,服用ICS(≤1600μg丙酸倍氯米松或等效物)的患者继续服用ICS。如果在整个研究期间剂量保持不变,但在筛选或研究药物给药前48 h必须停止,则允许在治疗期间以推荐的每日剂量吸入LABA。
不允许的治疗包括β的固定组合2个-激动剂和药物、肠外或口服皮质类固醇、茶碱或其他黄嘌呤、白三烯拮抗剂、口服或吸入抗胆碱药。
评估
肺活量测定按照美国胸科学会标准进行13个所有访问:给药前和给药后5,10,20、30和60分钟;给药后2–6小时每小时;给药后13–19小时每2小时;给药后20–26小时每小时。主要疗效比较是FEV的百分比变化1个在剂量后30 min和21 h,吲达卡泰罗和安慰剂之间。
与安慰剂的二次疗效比较(均为百分比和绝对变化)包括FEV曲线下的标准化区域1个0–6 h, 13–24 h and 0–24 h post-dose. A summary table for FEV1个在所有时间点,还提供了与ancova一起评估FEV治疗率的数据1个在每个给药后的时间点。
通过监测和记录所有不良事件、严重不良事件、血液学、血液化学、尿液分析、生命体征、心电图、肺活量测定和体检来评估安全性。
统计分析
对所有疗效变量进行分析,以确定治疗人群的意向,包括所有随机化患者。对所有安全性变量进行安全性分析,其中包括所有接受至少一剂研究药物的随机患者。
使用ANCOVA对数模型(FEV)进行初步比较1个),患者为随机效应,周期和治疗为固定效应和log(基线FEV)1个)作为协变量。如果患者在给药后30分钟评估前服用了救援药物,则该值不在分析范围内。如果患者服用了抢救药物或在给药后13–21 h退出,则使用最后一次观察得出21-h值。但是,如果低于最后一次抢救前的测量值,则在分析中使用21小时测量值。如果患者在给药后13小时评估前退出研究,则未得出21小时值。对于任何一个时间点,由于任何其他原因丢失的数据都是通过线性插值来估算的。
ANCOVAs,类似于那些用于主比较,用于每个无调整为多重的AUC比较的。
样本量计算
FEV提高了12%1个与安慰剂相比被定义为有临床意义13个. 假设对数的患者内方差为0.011(FEV1个),则需要35个样本量才能检测出FEV增加12%1个. 这个样本量将提供2.1%的整体单侧错误率和95.5%的整体功率。预计应招募43名患者,以便35人完成研究。
确定最佳剂量
使用三个预先指定的标准确定最佳剂量。首先,在给药后30 min和21 h,有效剂量被定义为对FEV优于安慰剂的剂量1个在2.5%单侧显著性水平下,治疗/安慰剂比率的95%置信区间(CI)的上限大于1.12,这对应于临床相关改善比安慰剂增加12%。其次,疗效是通过估计每对有效剂量之间的治疗差异来确定的。第三,考虑每种剂量的安全性。
结果
患者
本研究在三个地点进行。共有50名患者被筛选,42名被随机分配,所有人都接受至少一剂研究药物。他们的人口统计数据见表1⇓。超过一半的患者至少有一个伴发疾病的研究中,最经常涉及到过敏性结膜炎的开始,和24(57%)使用ICS者。
总共有40名患者(95%)完成了研究中的所有五种治疗。一名患者因违反治疗方案而停药(超出FEV范围1个还有一位,他后来报告说,由于胆红素水平轻度升高,曾在肝功能测试中出现过轻微异常(怀疑是吉尔伯特综合症)。
功效
吲达帕特罗50,200和400fmg治疗FEV优于安慰剂1个在给药后30 min和21 h;吲达卡泰罗100 μg在给药后30 min优于安慰剂,但在给药后21 h不优于安慰剂(图1⇓). Indacaterol 400μg是最有效的剂量,尽管与其他Indacaterol剂量的差异并不总是具有统计学上的优势。在两个时间点,吲达卡泰罗200和400μg与安慰剂的比率的95%置信区间的上限均超过1.12(相当于比安慰剂增加12%)(图1⇓). 因此,200和400μg剂量均符合第一套预先规定的临床疗效标准。
一秒钟内用力呼气容积(FEV)估计增加百分之一1个)在给药后30 min和21 h,治疗组与安慰剂和相关95%可信区间进行比较。○:50 μg对安慰剂;▒:100 微克对安慰剂;▓: 200 µg对安慰剂;•:400微克对安慰剂。给药后30、100、200和400μg的p值分别为0.003、0.003、<0.001和<0.001;给药后21、100、200和400μg的p值分别为0.011、0.080、0.002和<0.001。
钒铁1个在每个给药后时间点,均显示为汇总表(表 2⇓)用ANCOVAs评估治疗率(表3⇓)。所有吲达帕特罗剂量均显示较高的平均FEV1个与安慰剂相比,26小时评估期内的数值(图2⇓,table 3⇓). 在(第一个)5分钟时间点,吲达卡泰罗200和400μg相对于安慰剂有显著改善(p<0.05)(表3⇓),并在25 h(200 μg)和26 h(400 μg)之前的每个后续时间点持续。在大多数时间点,吲达卡terol 400μg在统计学上优于其他吲达卡terol剂量(p<0.05)(图2⇓). FEV的最高平均差1个在给药后2-3小时达到安慰剂水平。
一秒钟平均用力呼气量(FEV)的26小时曲线1个). 8197;最小到6 h和给药后15-25 h(含)。░:睡眠;▪:indacaterol 400 μg(n = 41);□:indacaterol 200 μg(n = 41);•:indacaterol 100 μg(n = 41);○:indacaterol 50 μg(n = 41);▴:安慰剂(n = 40)。*:p<0.05对茚达特罗200 µg;#:P <0.05对indacaterol 100µg;¶:P <0.05对indacaterol 50µg。
FEV标准化AUC分析1个at 0–6, 13–24 and 0–24 h (table 4⇓)结果表明,除13-24小时FEV时的100μg剂量外,所有剂量的吲达特罗均优于安慰剂(p<0.05)1个indacaterol 400μg在0-6 h和0-24 h时的AUC显著优于所有其他剂量(p<0.05),在13-24 h时优于indacaterol 100 g(p<0.05)。
安全性和耐受性
所有剂量的吲达卡泰罗耐受性良好,在任何治疗序列中均未出现严重不良事件。不良事件的总数似乎与剂量有关(表5⇓). 最常见的不良反应是头痛和咳嗽,除用吲哚乙酸400微克治疗一次严重头痛外,所有发作均为轻至中度,无哮喘相关不良反应。
血液学和生化指标均在正常范围内,除一个例外,两种治疗方法之间无临床显著差异。一名在筛查就诊时肌酐激酶值异常高的患者在服用吲哚甲酚100μg后6小时肌酐激酶值也显著升高,但在服用吲哚甲酚后13-26小时肌酐激酶值恢复正常。新出现的生化异常的发生率很低,不同治疗方法之间没有临床意义的差异。给药后6 h的平均钾和葡萄糖水平变化很小,两种治疗方法之间没有统计学意义或临床意义的差异(表6⇓)。
两组的生命体征,包括心率和血压,以及心电图异常,均无临床显著性差异。所有处理的QTc间期均从给药前减少到给药后15 min,在给药后6和24 h变化较小。indacaterol与安慰剂的QTc间期平均值无临床意义或统计学意义。从给药前到给药后QTc间期均未增加>60 ms。
讨论
目前的研究表明,茚达特罗提供持续24小时的支气管扩张每日一次服用时。During the current study, indacaterol was administered in the late afternoon (17:00–19:00 h), at a time when the upswing of diurnal variation in FEV1个可能已经发生了。尽管如此,FEV的快速持续增长1个观察到,吲达卡泰罗(给药后5 min内)与沙巴沙丁胺醇(2-3 min)的起效速度相当14个. 在本研究中,第一时间点(给药后30 min)为主要疗效比较之一(FEV变化百分比1个根据沙美特罗的特点,从安慰剂中选择,沙美特罗起效相对较慢,在给药后30 min达到临床意义上的效果14个. 因此,30分钟的时间点被用来评估吲达卡泰罗是否至少和沙美特罗一样快速起效。选择第二个比较时间点(给药后21 h),因为这被认为是每天一次给药的单次给药的最低要求。
所有剂量组和安慰剂组的FEV在一夜之间都有相似的下降1个,as can be seen from the 6 and 13 h measurements in figure 2⇑符合肺功能的昼夜变化。在试验期间(00:00–07:00 h),患者允许睡眠∼7 h,从而保持肺功能的昼夜变化。肺功能昼夜变化的加重是哮喘的一个公认特征,也是支气管高反应性的表现。它受到肾上腺素、一磷酸腺苷、组胺和其他炎症介质、皮质醇、迷走神经张力、体温和气道分泌物减少的日间变化的影响15个,16个. 睡眠中的其他现象,如仰卧姿势、睡眠导致的肺体积减少、肺内血池和睡眠导致的上气道狭窄,也可能影响清晨的测量17岁。类似数据,在轻度哮喘患者被证实,在其中单次剂量福莫特罗和沙丁胺醇的早晨显著改善FEV管理1个在≥12 h时,肺功能的昼夜变化模式移到较高的FEV1个在不影响24小时观测期间变化的相位或幅度的情况下,在随后的夜晚保持水平18岁。
本研究中的肺功能数据表明,在整个26小时内,FEV的昼夜节律有剂量依赖性的向上移动1个被测量过。尽管保留了昼夜节律,吲哚甲酚的剂量是通过FEV提供的1个价值观(即(给药后21-24小时)优于安慰剂。这证实了吲达卡泰罗的持续24小时支气管扩张疗效,尽管从给药后5分钟到24小时,只有200和400微克的剂量在统计学上优于安慰剂。自FEV以来1个由于吲哚甲酸的所有剂量在所有时间点都大于安慰剂,这提供了证据表明,在测试范围内,吲哚甲酸的作用时间是剂量无关的,这可能是由于受体水平上的分子的内在特性。
除了吲达卡泰罗之外,另一种曾经每天一次的LABAs也在开发中19个. 每日一次给药的便利性,加上持续的支气管扩张,将有助于更好的依从性,从而增加药物依从性和哮喘控制的可能性。以前的研究表明,每天两次的LABA与常规的SABA治疗相比较,可以改善支气管扩张的临床效果20,21。在慢性阻塞性肺病,每日一次的噻托溴铵明显优于常规短效抗胆碱能治疗所有相关的临床结果22。
除了每天一次的LABA的潜在优势外,还需要考虑到,经常使用LABAs与对支气管保护和支气管扩张作用的耐受性的潜在发展有关。在这方面,药理特征可能有利于吲哚乙酸。在临床前研究(相对于异丙肾上腺素)中,吲哚甲酚(73%)比部分激动剂沙美特罗(38%)具有更多的完整激动剂特征23,24因此,对SABA抢救药物的交叉耐受性问题可能会减少。研究这些相互作用的临床研究,以及人类受体下调的可能性,仍有待开展。
经常使用拉巴沙美特罗而不同时进行抗炎治疗与哮喘死亡风险增加有关25。LABA和ICS的结合被认为是当前的金标准为中度至重度持续性哮喘1个. 因此,预计建议将每日一次的LABA与每日一次的ICS结合起来,例如环索奈德或糠,无论是在游离的或固定的组合。在这种组合中,支气管扩张剂成分(如图所示为茚达特罗)的作用的快速起效可能是有益的,因为它也将允许在紧急情况下使用,已布地奈德/福莫特罗的固定组合已经成功开发战略26,27. 在离体人支气管中使用吲达卡泰罗的实验表明,其起效与经典的解救性支气管扩张剂福莫特罗和沙丁胺醇非常相似,而沙美特罗起效慢两倍以上24。最后,另一种可能的未来的用途是治疗每日一次的LABA每日一次在COPD噻托溴铵(或其他每日一次抗胆碱能)结合起来。随着动作的不同但互补的药理模式28,这样的组合可能在这个适应症中提供额外的治疗益处29。
由于本研究局限于几次间隔≥5天的单剂量暴露,因此对吲达帕特罗的长期安全性很少能得出结论。然而,这些结果与一项长期研究的结果一致,在该研究中,患者每天接受吲哚丙醇≤600氧化石墨烯g,持续28天三十. indacaterol 1000 μg作为单一剂量(超过本研究中使用的高剂量的两倍)的全身效应的初步报告显示,支气管扩张的延长并没有伴随可预测β的类似延长2个-肾上腺素受体介导的全身效应。血糖、钾、QTc和心率均出现初步变化,但均在正常范围内。所有这些值都比以250μg剂量给药的有效对照药沙美特罗更快地与安慰剂水平相匹配31。
总之,单次服用200和400μg吲达卡泰罗可提供有效和持续的24小时支气管扩张剂控制,起效快(<5 min),耐受性和安全性良好。每日一次给药的便利性可导致更好的依从性,并有助于治疗白天和夜间哮喘症状。
致谢
作者要感谢以下调查人员的贡献:R.Pauwels(比利时根特)和L.Grónke(德国汉堡)。此外,作者感谢参与研究的所有其他人员的贡献。本文作者由专业医学作家D.Young、P.Birch和S.Filcek协助编写。
本研究由诺华制药公司(巴塞尔,瑞士)的资助。K.M。Beeh收到赔偿对诺华公司,德国的咨询委员会服务。他曾参与在各医药公司(勃林格,诺华,辉瑞,藤泽,默克,夏普&Dohme公司)在2003年,2004年和2005年他获得费用在主办的一次会议讲话座谈会组织和资助的科学会议或课程扬声器by Novartis in 2005. The institution where K.M. Beeh is currently employed has received compensations for participating in multicentre trials in 2004, 2005 and 2006 from several companies (AstraZeneca, Boehringer, Novartis, GlaxoSmithKline, Revotar, Biopharmaceuticals, EpiGenesis, Corus Pharma, Almirall Prodesfarma, Merck Sharpe & Dohme and Fujisawa). K.M. Beeh has been reimbursed for travel expenses by Novartis, Boehringer, Merck Sharp & Dohme and Pfizer for attending several conferences. E. Derom received grants in 2002, 2003 and 2004 for serving on an advisory board for GlaxoSmithKline. He also received compensation during 2003–2005 from Altana Pharma, GlaxoSmithKline, SGSBiopharma and Novartis as research grants for participating in clinical trials. E. Derom also received a grant from AstraZeneca to attend the American Thoracic Society 2004 Congress and from Altana Pharma to attend the European Respiratory Society 2005 Congress. F. Kanniess has received compensation for the conduct of clinical trials or educational grants from GSK, Epigenesis, Altana, AstraZeneca, Allmiral Prodesfarma, Boehringer Ingelheim, Schering-Plough, Astellas and ONO. R. Cameron has been employed by Novartis since April 1996. M. Higgins has been employed by Novartis since November 2001 and holds shares in the company. At the time of the study and development of the manuscript A. van As was a full-time employee of Novartis and owned stock in the company.
- 收到了2006年5月5日。
- 认可的2007年1月7日。
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