摘要
1999年,在一项前瞻性研究中,瑞典斯德哥尔摩县所有年龄≥65岁(n=258,754)的个人均接受了流感和肺炎球菌疫苗接种,研究这些疫苗在减少因流感、肺炎和侵袭性肺炎球菌病(IPD)导致的住院治疗和死亡方面的有效性。1年内住院和死亡的数据来自斯德哥尔摩郡议会的行政数据库。
接种疫苗124,702例(48%);72,107人接种了两种疫苗,29,346人只接种了流感疫苗,23,249人只接种了肺炎球菌疫苗。与未接种疫苗的人群相比,接种疫苗的人群中所有终点诊断的住院率都较低。
接种这两种疫苗后,疫苗接种的附加有效性得到了体现,流感(37%)、肺炎(29%)和IPD(44%)的住院率均有所降低。接种两种疫苗的患者肺炎住院死亡率明显低于未接种疫苗的患者。
综上所述,接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗可有效减少流感和肺炎住院的需要。有很强的迹象表明,单用肺炎球菌疫苗接种,不仅对预防侵袭性肺炎球菌病有效,而且对肺炎整体也有效,虽然程度较低。
这项研究是由斯德哥尔摩市议会,瑞典心肺基金会和卡罗林斯卡研究所资助。
流行性感冒及肺炎球菌病是导致长者住院及过度死亡的常见原因。年龄≥65岁的老年人因流感和肺炎发生并发症、住院和死亡的风险高于年轻人1- - - - - -3.。在许多欧洲国家,流感和肺炎球菌疫苗的使用受到限制4,尽管建议每年为长者注射疫苗,以预防住院和死亡5,6。这在一定程度上可归因于关于这些疫苗的益处的不确定性,特别是关于肺炎球菌疫苗接种的益处。
以前的23价肺炎球菌疫苗对老年人预防肺炎球菌肺炎住院和死亡的前瞻性随机研究一直没有定论7- - - - - -10。然而,这些研究都缺乏权力。此外,来自法国的一项试验也表明,肺炎球菌疫苗是对抗肺炎有效的养老院设置10。最近,一项回顾性队列研究表明,接种肺炎球菌疫苗可减少患有慢性肺部疾病的老年人因肺炎住院和死亡的人数11。
肺炎球菌疫苗在预防侵袭性肺炎球菌病(IPD)方面的保护作用的证据较少受到质疑。在病例对照和间接队列研究中,肺炎球菌疫苗在预防IPD方面的有效性已被证明为60-80%12- - - - - -15。
关于老年人接种流感疫苗,一些研究已经表明每年接种流感疫苗的好处,尤其是在流行年3.,16,但疫苗的减少更严重的疗效,与流感相关的疾病需要住院已经只有出的病例对照和回顾性队列研究17- - - - - -21。
在瑞典,流感和肺炎球菌疫苗的接种率一直很低,可能部分原因是疫苗接种没有得到报销。对于肺炎球菌疫苗接种,没有按年龄划分的一般建议,但根据瑞典国家卫生和福利委员会,自1994年以来,年龄≥65岁的个人可以考虑接种疫苗。自1997年以来,才建议每年对这一年龄组进行流感疫苗接种。
这项研究是在流感和肺炎疫苗接种在减少斯德哥尔摩县的老年人口住院和死亡的影响进行3年的前瞻性干预研究的一部分。All individuals in Stockholm County aged ≥65 yrs were invited to participate in a vaccination campaign against influenza and pneumococcal infections during three consecutive years, 1998–2000. Two reports from the first year of the vaccination campaign have been published22,23。在这些研究中,发现住院的发生率在接种疫苗比流感,肺炎和IPD的未接种疫苗的人群低。接种者也有较低的死亡率因肺炎,慢性阻塞性肺疾病和心脏衰竭。
本文是3年研究的第二个的分析。基于所述累积大的患者群体中,两个疫苗的有效性单独地寻址,以及它们的加性效应。
材料和方法
研究人群
所有年龄≥65岁的个人在1998-2000年每年9月底至11月中旬的8周时间内收到一封私人信件,邀请他们以较低的成本接种流感和肺炎球菌疫苗。疫苗接种运动也在日报、全科医生办公室和药店的海报上做了广告。
1998年,总研究人数为259,627人,其中77,177人同时接种了两种疫苗,23,224人只接种了流感疫苗,841人只接种了肺炎球菌疫苗22,23。In 1999 (the main cohort for the current analysis), the study population was largely the same as in 1998. However, the 1999 cohort also included persons who that year became 65 yrs of age, but excluded those who had died during 1998. The resulting number of persons of ≥65 yrs of age was therefore 258,747, of which 134,045 did not accept the offer of vaccination. Of those in the vaccinated group, 72,107 received both vaccines, 29,346 received only the influenza vaccine and 292 only the pneumococcal vaccine. In addition, 22,957 individuals who had received the pneumococcal vaccination in 1998, and who did not accept the offer of influenza vaccination in 1999, were included in the analysis.
所使用的疫苗为23价肺炎球菌多糖疫苗(来自美国宾夕法尼亚州巴氏杆菌的肺炎链球菌多糖疫苗;Pnu-Imune来自美国纽约惠氏莱德尔;或来自瑞典斯德哥尔摩SBL Vaccin的Pneumokockvaccin)和三价分裂病毒流感疫苗(Begrivac;凯龙星贝林GmbH & Co .,马尔堡,德国,1999/2000)包含15µg /北京/ 262/95 (H1N1),悉尼/ / 5/97 (H3N2)和B /哈尔滨/ 7/94 (B /北京/ 184/93-like应变)。
全科医生进行了大部分的疫苗接种。在接种疫苗时,医生记录了每个人的姓名和个人识别码(每个瑞典公民的唯一识别码),以及是否接种了一种或两种疫苗。这些数据随后被输入到传染病控制和预防部的数据库中。在分析中,疫苗接种数据与根据《国际疾病分类第十次修订版》(ICD‐10‐CM)进行的出院诊断相匹配,并与1999年12月至2000年11月在斯德哥尔摩县住院的所有年龄≥65岁个人的死亡率数据相匹配。
在2000年12月至2001年1月期间,一份关于潜在健康和人口统计数据的问卷被随机发送给斯德哥尔摩县年龄≥65岁的10,000名个人,目的是为了在接种疫苗和未接种疫苗的人群中找出可能的混杂因素。这项研究的结果已经发表在其他地方24。
终点
主要终点为接种疫苗后的入院率、住院天数和因流感(ICD‐10:J10.0、J10.1、J10.8、J11.0和J11.8)、肺炎(ICD‐10:J12-18、J69.0和A48.1)和IPD (ICD‐10:A40.3和G00.1)导致的住院死亡(ICD‐10:J10.0、J10.8、J11.0和J11.8)与未接种人群。终点诊断,而不论它是在第一,第二或第三放电诊断的接受。但是,只有一个终点诊断,最先出现的,每次住院治疗的情节被纳入分析。
接种人群包括接种流感或肺炎球菌疫苗或两种疫苗的个体。与未接种疫苗的队列进行比较,比较对象为总接种队列(接种一种或两种疫苗),以及仅接种流感或肺炎球菌疫苗的队列和接种两种疫苗的队列。在1999年12月至2000年11月的12个月研究期间,比较了入院率和住院死亡的终点诊断率。此外,还比较了1999年12月至2000年5月流感病毒在社区传播季节和2000年6月至2000年11月非流感季节的人群。在流感季节,斯德哥尔摩县发生了一场中型甲型流感(悉尼H3N2)疫情。
统计方法
使用比例的置信区间和分类变量的卡方检验来评估接种疫苗和未接种疫苗的个体之间的统计差异。免疫接种人群的死亡率降低是根据逻辑回归分析的结果计算出来的。调整后的优势比(OR)被用来估计相对风险。因此,死亡率的降低被计算为(1‐OR)×100%。
结果
总共有124,702人(占目标人群的48%)接种了一种或两种疫苗。其中,101,745人(39%)在1999年为期8周的疫苗接种运动期间接种了疫苗,22,957人在1998年的疫苗接种运动期间接种了肺炎球菌疫苗,但在1999年没有接种流感疫苗。这两种疫苗分别接种了72,107人,单独接种流感疫苗29,346人,单独接种肺炎球菌疫苗23,249人。在接种疫苗的个人中,59%为女性,这一分布与斯德哥尔摩县所有这些年龄组的人相似(60%为女性)。表1⇓显示了研究人群按年龄组,接种者的比例,并考虑到疫苗的分配。
所有接种疫苗的个体(124,702)和未接种疫苗的个体(134,045)在不同年龄组的住院率比较表明,在大多数但不是所有接种疫苗的年龄组中,所有诊断的住院率均较低(表2)⇓)。对于流感,在最年轻的年龄组(65-74岁)中没有观察到任何影响,而对预防IPD的显著效果仅在该年龄组中可见。
在不同年龄组中,接种疫苗(n=124,702)和未接种疫苗(n=134,045)的人群中,每10万人因流感(有无流感性肺炎)、肺炎和侵袭性肺炎球菌病(IPD)而入院
与未接种疫苗组相比,接种了两种疫苗的患者,无论是否患有肺炎,因流感住院的风险均显著降低,为0.63(95%置信区间(CI) 0.50-0.81;表3⇓). 在那些只接种流感疫苗或肺炎球菌疫苗的人身上也发现了同样的趋势,尽管不太明显。同样,与未接种疫苗的人群相比,单独接种的两种疫苗有减少肺炎入院率的趋势,而同时接种的两种疫苗明显是加性的,导致风险显著降低,即0.71(95%可信区间0.65–0.75)。与未接种疫苗相比,接种一种或两种疫苗的患者因IPD入院的发生率降低了44–73%,但病例数太低,无法获得统计学上的显著差异(表3⇓)。
两种疫苗对因肺炎而住院的死亡率也有附加效应,与未接种组相比降低了35% (95% CI 22-46)(表4)⇓)。两种疫苗在流感相关死亡率方面也存在叠加效应的趋势,但致命病例数量较低,导致广泛的CI(或0.29,95% CI 0.06-1.31)。在所有年龄组中,接种疫苗的队列(n=124,702)与未接种疫苗的队列(n=134,045)相比,总死亡率降低了40%(表5)⇓)。每1000名≥65岁的接种者中死亡人数为39人与未接种组61例(p<0.0001)。
接种疫苗组的流感和肺炎住院治疗时间明显短于未接种疫苗组(数据未显示)。在接种了两种疫苗的患者中,平均住院时间为接种疫苗后的时间与未接种疫苗者为5.2与7.5天(P <0.005),用于流感和9.9与肺炎11.3天(p<0.0004)。在接种疫苗的人群中,住院人数减少和住院治疗时间缩短导致住院总天数减少;流感患者56%,肺炎患者38%,IPD患者48%。
在1999年12月至2000年5月的流感季节,与未接种疫苗的人群相比,接种两种疫苗的人群中流感、肺炎和IPD住院人数显著减少(表6⇓)。在非流感季节,即2000年6月至11月,接种疫苗组的肺炎风险仍明显低于未接种疫苗组,而流感或IPD的住院率则无差异。
在这项研究中,对1万名老年人进行了邮寄调查,回复率为78%,结果在其他地方也有报道24。简言之,已表明与慢性病症的潜在受试者具有高于无慢性疾病潜在更高的接种率(P <0.001)。甲慢性肺疾病是在9.2%注意接种肺炎球菌感染,分别为4.6%和5.6%,对于未接种疫苗者相比人中接种流感和在9.7%的人中。在谁接种了流感和肺炎球菌感染的人,> 17%,与未接种疫苗者中<12%有心肌病。老年人居住在养老院或机构有较高的流感疫苗接种率比那些生活在自己的家庭(72%与67%。
讨论
本研究支持以前的发现,即流感和肺炎球菌疫苗接种在减少老年人住院和死亡方面是有效的22,23. 接种疫苗的人群即。那些接收的一种或两种疫苗,有对于住院的主要终点诊断,流感,肺炎或IPD,比未接种组群的总风险更低。This effect was consistent through all age groups for pneumonia, but not for influenza and IPD (table 2⇑)。通常认为,这两种疫苗的效力随年龄增长而下降5,12。IPD也是如此,只有在65-74岁的人群中才有显著的保护作用。然而,对于流感,仅在年龄为74岁的>组中发现了相反的保护作用。然而,有必要指出的是,我们只研究了流感住院治疗的发生率,在65-74岁年龄组中发病率很低,而且没有关于预防流感的数据本身在这个年龄组中。
由于大量的人只接种两种疫苗中的一种,因此作者可以分别对每种疫苗的有效性进行评估。与早期的回顾性研究一致17- - - - - -20.,25- - - - - -26,流感疫苗注射后因流感及肺炎而住院的人数虽然没有显著减少(见表3)⇑)。
单独接种肺炎球菌疫苗预防肺炎的有效性(9%)几乎达到统计学意义(p<0.06)。这一保护水平与非流感季节的水平相当;12%在第一个学年23而本研究中为21%(表6)⇑),当流感疫苗不会产生附加效应时。因此,这些数据有力地表明,肺炎球菌疫苗单独预防肺炎的有效率为10-20%。在分析中也包括流感季节时,单独接种肺炎球菌疫苗组的肺炎预防效果从9%(95%CI0-18)增加到两种疫苗组的29%(95%CI25-35)(表3⇑)。因此,这两种疫苗在预防肺炎,这证实最近的一项回顾性队列研究的调查结果清楚地添加剂11。令人惊讶的趋势是,仅接受肺炎球菌疫苗的患者因流感住院率较低(或0.70,95% CI 0.49-1.03),这可能是由于这一终点也包括流感合并肺炎。
尽管接种了两种疫苗,但因流感或肺炎需要住院治疗的患者的平均住院时间明显短于未接种疫苗的患者。这种较短的住院时间可能表明接种疫苗的患者获得了部分免疫,从而导致较轻的疾病。与未接种组相比,接种两种疫苗的患者肺炎住院死亡率也显著降低(表4)⇑)。
在流感季节,接种流感和肺炎双球菌疫苗的队列与未接种疫苗的队列相比,所有终点诊断的住院人数均显著减少,流感疫苗的住院人数减少了37%,肺炎疫苗的住院人数减少了36%,IPD的住院人数减少了72%(表6)⇑)。被调查诊断的发生率在noninfluenza季节普遍较低,并在接种组显著降低住院率只发现了肺炎。
与未接种疫苗的队列相比,接种疫苗的队列(接受一种或两种疫苗)中IPD住院人数减少53% (95% CI 18-73);表2⇑)至73% (95% CI−14-94)(表3)⇑)。在接种两种疫苗的人群中,流感季节的总死亡率降低了44% (95% CI - 5-70),总死亡率降低了72% (95% CI 45-86)。与第一学年相比23在非流感季节,接种过肺炎球菌疫苗的人群与未接种过疫苗的人群在IPD风险方面没有差异。后者可能是偶然的,因为IPD的发病率在一年中的那段时间非常低,在接种了疫苗的人群中只有7例,在未接种的人群中只有10例。在本研究中看到的对IPD的影响与澳大利亚昆士兰州北部偏远地区为高危土著成年人开展的肺炎球菌和流感疫苗接种规划的结果相一致27。尽管次优疫苗覆盖率,有一个75%的减少IPD的发病率,从111到28箱子每年每10万人,5年计划期间。
在这项研究中,一个重要的问题是接种疫苗组和未接种疫苗组是否具有可比性。为了排除接种疫苗的队列比未接种疫苗的队列风险更低的可能性,对参与接种疫苗研究的10,000名参与者进行了一项随机、多变量研究24。结果发现,流感或肺炎球菌疫苗的接受者是老年人,更经常住在养老院和机构,谁比那些没有接受疫苗接种。此外,在接种疫苗的人群民政事务显著以上的慢性肺和心脏疾病,谁比那些没有接种疫苗,观察也已在别处描述的人25,28。
这些数据表明,这些发现实际上可能低估而不是高估了流感和肺炎球菌疫苗的有益效果。在尼科尔最近的一项研究中et al。29,为长者注射流感疫苗可减低因心脏疾病而住院的风险。与这些发现相反,目前的作者发现,在接种疫苗和未接种疫苗的人群中,因心力衰竭住院的风险是相同的(数据未显示)。然而,由于慢性心脏病在未接种人群中可能比在接种人群中更常见24在这项研究中,不能排除接种疫苗对心脏病住院风险有一定影响的可能性。
使用由ICD接种功效研究编码病历放电数据的准确性可被质疑。最近的一项研究显示,虽然单个ICD代码具有低的敏感性,但可接受的特异性,使用前五个列码的(不仅是第一个)和代码组可以提高灵敏度而不特异性的显着变化,正或阴性预测值30.。
总之,这些发现证实了老年人流感和肺炎疫苗是有效预防住院和死亡率由流感,肺炎和侵袭性肺炎球菌疾病的疫苗接种。虽然流感和肺炎疫苗似乎是有效的单独使用时,本研究的结果也表明与免疫两种疫苗的老年人的额外益处。
- 收到了2003年6月5日。
- 接受2003年9月16日。
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