致编辑:
耐多药结核病和广泛耐药结核病被认为是全球新出现的公共卫生优先事项[1,22011年向世界卫生组织(世卫组织)通报了31万例耐多药结核病病例,其中9%是XDR。耐多药/广泛耐药结核病证明了国家结核病规划未能正确使用现有的一线和二线药物[3.],并为临床医生管理这些难以治疗的病例带来临床困境。
在这些情况下,获得治疗成功的机会,甚至痰涂片和培养转换的机会在很大程度上都不是最佳的[1,2].在迄今所分析的最大的耐多药结核病队列中[1,2],成功治疗的个案比例为54%,其中8%失败或复发,15%死亡,23%违约。在广泛耐药结核亚组中,40%获得治疗成功,22%治疗失败或复发,15%死亡,16%违约。
原因很简单:耐多药/广泛耐药结核病的治疗费用昂贵[4],毒性更强[5,6],根据目前的世卫组织指南,到今天为止,需要长达2年的治疗[3.].治疗设备在广泛耐药结核病例中是有限的,根据定义,其中的菌株结核分枝杆菌对两种最有效的抗结核药物(界定耐多药结核病的利福平和异烟肼)以及任何氟喹诺酮类药物具有耐药性,并对至少一种二线注射剂(阿米卡星、曲霉素和卡那霉素)具有耐药性。其余可用的治疗方案是“旧的”抑菌药物和不知名的世卫组织第5类药物[3.,5- - - - - -7].
临床医生在管理这些病例时面临的真正的临床困境是如何确保按照世卫组织的建议,在强化治疗阶段使用第四种活性药物和/或在继续治疗阶段使用第三种活性药物[3.].从这个黑暗的角度来看,目前正在开发的新药代表了一种可能的解决方案。delamanid仍在完成必要的注册手续[5,8],贝达奎林[5,9(一种新的二芳基喹啉,以前被称为TMC207)最近获得了美国食品和药物管理局的批准,并在几个欧洲国家“同情”使用。虽然它仍在进行III期试验,但I、II和IIb期试验已表明该药物是安全有效的,尽管在治疗组中已发现了过高的死亡率,并需要进一步的证据[9].
在多药治疗方案中,贝达喹啉将痰培养转化率从9%提高到48%,并将痰培养转化为阴性的时间缩短58%,这表明它具有显著缩短治疗周期的潜在能力,以及与一些现有二线抗结核药物相关的使人衰弱和危险的不良反应。
出于同情的使用允许为患有没有令人满意的授权治疗方法和/或无法进入临床试验的疾病的患者提供可能挽救生命的研究性药物或实验性治疗(在试验中具有良好的疗效和安全性,但尚未注册上市使用)。
据我们所知,没有发表过关于“同情地”使用贝达喹啉治疗耐多药/广泛耐药结核病病例的证据;在此,我们报告了在意大利Sondalo的意大利结核病参考中心“Morelli医院”使用贝达喹啉治疗两例患者(表1).
这两例均为艾滋病毒阴性,均对所有一线药物产生耐药性,乌克兰出生的患者符合广泛耐药结核病的标准,而意大利病例为前广泛耐药结核病(对氟喹诺酮类药物产生耐药性)。两例患者治疗选择有限,不良事件也不同。
这名乌克兰患者在另外两个中心管理不善,在失败的治疗方案中多次添加单一活性药物,持续12个月。患者表现为左上肺叶广泛溃疡性左侧融合腔,左下及右下肺叶结节,情绪低落,食欲不振。莫西沙星和对氨基水杨酸(PAS)不耐受,停用。由于双侧肺浸润,不需要手术。
这名最近退休的意大利患者于2012年3月接受了标准的结核病治疗方案。当药敏试验显示对异烟肼和吡嗪酰胺耐药时,给予利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星和链霉素治疗。后来,他被发现患有耐多药结核病,对喹诺酮类药物有耐药性,被转到Sondalo,在那里,由于治疗耐受性差,他出现了广泛性焦虑(需要安定),并在服用抗抑郁药后得到改善。全身性腹泻停用PAS。他还因服用阿米卡星(停用)而出现严重的听觉低下,成为一名“功能性”广泛耐药结核病患者。由于病变是双侧的,所以不需要手术。
两名患者都接受了精神病学评估,认为继续服用特立齐酮是安全的。在伦理委员会批准后,Janssen Pharmaceuticals (Beerse, Belgium)向我们提出了怜悯性使用贝达喹啉的请求,该公司迅速作出了回应,并用意大利语向我们提供了同意书和药物信息。从最初的第一轮申请到第二次申请,我们在2个月内就获得了新药,而第二次申请仅在1个月后。向患者提供正式的书面知情同意书。
患者在高度监测的条件下接受贝达喹啉治疗前2周,作为住院患者,经常进行心电图检查(最初每天,然后每周)和血液检查作为标准,并额外监测淀粉酶和肌酸激酶。
两例患者在美罗培南、阿莫西林/克拉维酸盐和利奈唑胺治疗约2个月(58天和63天)后痰涂片和培养转化,并在转化为贝达喹啉治疗后,以每天一次400 mg的剂量暴露共180天,持续2周,然后每周3次200 mg随食物服用[9],无重大不良事件。先前贝达喹啉所注意到的恶心、关节痛或头痛的主要副作用在此未被注意到[9].180天停止的原因是杨森制药公司只提供6个月的药物,因为没有试验数据支持在这段时间后继续使用;然而,今年开始的III期试验将评估该药物9个月的使用情况[9].值得注意的是,贝达喹啉的表观分布体积非常大,终末半衰期明显延长(约5.5个月),这反映了化合物从外周组织间室释放缓慢[9].
两例患者均达到一致的细菌学转化(表1)和放射学改善,目前正处于治疗的继续阶段(耐受良好的治疗的第15和第13个月),计划持续24个月。
同情地使用贝达喹啉提供了遵守世卫组织建议所需的额外药物[3.].
虽然我们担心我们的患者,都服用氯法齐明,会成为副作用的受害者(主要是潜在的QT延长),但没有注意到额外的不良事件或QT延长。
我们的研究有一个明显的局限性,即观察结果仅涉及两个个体,因此研究结果还不能一概而论。
这一初步经验表明,鉴于推荐标准和世卫组织最近的贝达喹啉建议得到满足,贝达喹啉可用于医疗用途[9,10]: 1)遵循国家指导方针;2)针对广泛耐药结核和前广泛耐药结核病例;3)病例在参考中心进行管理,该中心能够提供最好的背景治疗方案;4)该中心由质量控制实验室提供支持;5)记录治疗史,包括结果和不良事件,供国际使用,从而有助于提供关于药物安全性和有效性的额外证据。
谨慎地引入新药,在提供拯救生命的支持的同时,有望保护它们免受耐药性的发展(或随着时间的推移减少耐药性的发展),并为进一步评估提供高质量的数据。
脚注
利益冲突:没有声明。
- 收到了2013年7月18日。
- 接受2013年8月8日。
- ©2014人队