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结核病(TB)病例之间的耐药性患病率在英国增加[1]及全球[2],报告的多药和广泛耐药结核病(MDR-/XDR-TB)病例比例日益增加[1,2]。毒性和治疗的疗效差是主要问题,培养阳性疾病的长期持续增加了传播的风险。本报告描述了管理XDR-TB的困难以及在临床试验之外的Bedaquiline的预授权使用。
Bedaquiline是一种二酰基喹啉类抗结核药物,可抑制细菌三磷酸腺苷合酶,代表了至少40年来第一类新的抗结核药物。其独特的机制意味着与目前使用的其他药物不存在交叉耐药。在II期临床试验中,bedaquiline与背景耐多药结核病方案相结合,与单独背景方案相比,可缩短痰培养转换时间,减少对伴生药物的耐药性,几乎没有额外毒性[3.]。目前,它尚未在欧洲获得许可,世界卫生组织(世卫组织)最近发布了临时政策指南,根据现有证据,将其作为特定条件下成人耐多药结核病联合治疗的一部分[3.]。
一名28岁、hiv阴性、没有结核病治疗或接触史的印度女性在抵达英国时通过筛查被诊断患有结核病。在英国,出发前3个月的胸片检查结果正常。检查时可见卡米特-卡圭琳瘢痕。结核菌素皮肤试验和干扰素释放试验均为阳性,无症状。胸片显示纵隔淋巴结肿大,1个月后出现咳嗽和发热。痰标本送显微镜和培养,并要求进一步成像。
计算机断层(CT)影像证实胸部淋巴结病,并显示小的心包和胸腔积液和肺小结节。结核分枝杆菌从涂抹阴性痰样品上孤立的培养物。通过基因型DNA条(Hain LifeScience,Nehren,Nehrm,德国)证实了生物体的鉴定,但是通过参考中心要求抵抗的分子试验。2011年5月(第1周)开始(第1周)开始(三年五月)(第1周)(第1周)(图1),同时进行药物敏感性测试,并启动了适当的接触者追踪程序。
四联治疗3周后,一线DST对利福平、异烟肼和乙胺丁醇出现耐药。该患者被转至区域传染病科(英国曼彻斯特北部总医院传染病和热带医学系(蒙萨勒科),入院后开始使用吡嗪酰胺、莫西沙星、阿米卡星、丙硫酰胺、环丝氨酸和阿奇霉素治疗耐多药结核病(图1)。通过超声心动图和CT检查证实心包受累。因此,皮质类固醇是根据国家指南添加的[4,并在8周内减少。
第5周,DST对氟喹诺酮类药物和可注射药物链霉素、阿米卡星、capreomycin和卡那霉素耐药,证实为广泛耐药结核病[2,以及对所有注射剂和乙胺丁醇的额外耐药性,这与较差的疗效有关[5,6]。该菌株对吡嗪酰胺、丙硫酰胺、利奈唑胺和大环内酯阿奇霉素、克拉霉素敏感。因此莫西沙星和阿米卡星停用,利奈唑胺[7、对氨基水杨酸(PAS)、美罗培南[8和co-amoxiclav(用于克拉维酸)在第5周加入。继续使用吡嗪酰胺、丙硫酰胺、环丝氨酸和阿奇霉素治疗。在第10周,该分离株被报道对PAS敏感。在英国没有环丝氨酸药敏试验。
通过全DST结果和有限的治疗选项,通过制造商的富有同情心使用程序来访问BEDaquiline的应用程序。获得主要肺病的患者获得访问。Bedaquiline于2011年8月开始于第14周开始(图1),建议每日服用400毫克,持续2周,然后每周服用3次200毫克,持续22周,因为根据目前的证据,这是允许的最长服用时间[3.]。
从第9周(开始使用bedaquiline前5周)开始,在整个治疗过程中,定期进行痰液采样,分枝杆菌培养为阴性。
作为标准做法,并作为bedaquiline要求的一部分,进行了毒性监测。由于贝达奎林和阿奇霉素联合使用,心电图最初每天进行,后来由于未检测到QT间期延长,心电图检查频率降低。监测转氨酶水平,淀粉酶和肾功能,以及频繁的症状询问。在治疗过程中出现了毒性问题,尤其是恶心和疼痛的进行性周围神经病变,导致利奈唑胺在第22周停用,在第23周环丝氨酸、丙硫酰胺和阿奇霉素中断3天,随后环丝氨酸中断3周(图1),并且随后由于难以忍度的外周神经病变而随后撤出普罗滨酰胺,这在与普罗米酰胺的重新攻击恶化时,尽管在整个中高剂量吡哆醇。从第9周(PAS的第4周),用甲状腺素治疗缩小至pas的甲状腺功能亢进。她从第70周抱怨眩晕和耳鸣。转氨酶水平整个正常。没有特异性不良事件归因于Bedaquiline,并且不需要贝壳丝的中断。患者在床奎石(第19周)5周后从医院排出,具有正常的心电图和负痰培养物。在仔细审议多周后,仔细考虑不遵守风险后,不会直接观察到门诊治疗。与英国胸部社会MDR-TB临床咨询服务成员讨论了治疗。
随访的CT扫描显示,在第15周和第33周,纵膈淋巴结病变改善,积液消退,在第63周,纵膈外观恢复正常,肺结节完全消退。患者培养呈阴性,在耐多药结核病开始治疗后6周内(治疗第9周)进行了培养转换(图1),并完成了计划中的2年治疗方案。跟踪正在进行中。
在没有先前Tb治疗历史的个体中,这种情况的这种情况表明,在启动抗结核治疗之前,请证明需要对心动细菌培养的警惕和足够的采样。对于这个个体,出生于高结核病 - 发病率国家,通过遗漏延迟XDR-TB的诊断和有效治疗,以要求对第一阳性痰标本的耐药性进行分子试验。虽然分离物易受普罗鸟酰胺的影响,但其持续的使用最终被进步,痛苦的神经病变排除。耐药TB的治疗带有治疗失败和毒性的风险,因为所用的药物往往比一线治疗较低,所需的长时间意味着患者暴露于毒性的高风险。在这种情况下,我们已经简化了对参考实验室请求的程序,以便为MDR-TB同时请求所有DST。
在耐药结核病的背景治疗方案中增加了苯达喹,目前正在等待II期试验和III期试验的结果来确认安全性和有效性。试验中最常见的副作用是恶心和QT间期延长有报道[3.]。在这种情况下,它没有毒性,这意味着不需要中断治疗,与此方案中其他毒性更大的药物相比,它可能有助于成功的结果。
人们期待着欧洲对治疗和正在治疗耐药结核病的人颁发bedaquiline的许可。新药可能有助于开发更短、更低毒性的治疗方案。有待更大规模的试验和上市后监测来进一步证实bedaquiline的毒性和疗效。自2012年起,临床医生可受益于欧洲结核病治疗标准[9]及欧洲呼吸学会/世188bet官网地址卫组织Consilium [10],为管理这一挑战性感染提供指导。
脚注
利益冲突:无申报。
- 收到了2013年7月26日。
- 接受2013年8月8日。
- ©ers 2014.