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TBX4突变(小髌骨综合征)与儿童肺动脉高血压有关
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  1. 对应到威廉敏娜博士Kerstjens-Frederikse,格罗宁根大学遗传学系格罗宁根大学医学中心,UMCG,邮政信箱30.001,9700 rb格罗宁根,荷兰;w.s.kerstjens在{}umcg.nl

文摘

背景儿童肺动脉高压(PAH)是罕见的临床表现不同于成人病,常常无法解释的精神发育迟滞和变形特性(先生/ DF)。主要的PAH基因的突变,BMPR2,据报道引起PAH只有10 - 16%的儿童患者。我们旨在识别更多的与儿童相关的基因多环芳烃。

方法我们研究了连续20例特发性或遗传的多环芳烃。患者伴随先生/ DF (n = 6) array-comparative基因组杂交分析,寻求共同的目标删除区域含有多环芳烃的候选基因。三个病人17 q23.2重叠的删除。TBX2和TBX4选择从这个区域作为候选基因和测序在所有20个孩子。后确定TBX4突变在这些孩子,我们随后测序TBX4在一群49岁成年人的多环芳烃。因为TBX4突变是导致小髌骨综合征(SPS),所有患者的最新发现TBX4SPS的突变筛选为特征。我们还检查第三批23 SPS的PAH患者。

结果TBX4突变(n = 3)或TBX4包含删除(n = 3)被发现在6与PAH 20名儿童(30%)。所有活着的病人和两个父母TBX4突变似乎先前未被发现的SPS。在成年人的PAH-cohort,TBX4变异(2%)被发现。筛查的群(主要是成年人)SPS病人并没有发现多环芳烃。

结论这些数据表明,TBX4突变与儿童相关的多环芳烃,但多环芳烃在成人的发病率TBX4突变携带者较低。

  • 肺动脉高压
  • 分子遗传学
  • 人类基因组
  • 临床遗传学
  • 发展

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http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet - 2012 - 101152

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    介绍

    肺动脉高压(PAH)是一种内在的肺血管疾病,导致肺血管阻力和肺动脉压力增加。这些导致右心室肥大,并最终死于右心室衰竭。PAH的组织学研究结果包括内侧肥大,内层的纤维化和丛状的病变。血栓形成、炎症和破坏增殖和凋亡之间的平衡已经提出这个典型的血管重塑过程中扮演一个角色。1

    PAH是分为五组的组1更新的肺动脉高压(PH)的临床分类(Dana点,2008)。2多环芳烃可能是特发性(IPAH,子群1.1)或遗传(HPAH突变BMPR2,ALK1,或英格子群1.2),与药物或毒素(1.3子群),结缔组织疾病或其他疾病(1.4子群),或一个特定的疾病的新生儿(持续的PH值,子群1.5)。2

    本研究着重于孩子子组1.1和1.2。我们的目的是识别与多环芳烃在儿童相关的基因。

    多环芳烃是一种遗传异质性的疾病,但多环芳烃的主要基因识别BMPR2的基因TGF-ß家庭参与BMP-SMAD信号。3突变的另外两个成员TGF-ß超级家族(ALK1和英格)也可能导致PAH,大多数病人与遗传性出血性毛细血管扩张(HHT)相关联。4,5几个罕见的基因突变SMAD-family报告与多环芳烃,6,7最近一个CAV1检测到突变的外显子组测序一个三代同堂的家庭与多环芳烃。8表观遗传因素也可能导致疾病。9

    突变BMPR2据报道引起多环芳烃在10 - 16%的儿童PAH患者,10 - 12相比之下,21 - 26%的成人零星PAH患者和69%的家族PAH患者,13,14所以的遗传病因学儿童发病的疾病可能会有所不同。14,15

    儿童多环芳烃是罕见,发病率估计为0.7情况下每百万。16

    因此,没有大军团。它提供了更多的肺血管内侧肥大,有更高比例的反应比成人多环芳烃急性肺血管扩张试验。17,18PAH经常与精神发育迟滞儿童和/或变形特性(先生/ DF),没有一个综合征的诊断。12这个观察导致我们选择寻找PAH候选基因策略。我们执行array-comparative基因组杂交(aCGH)筛查的儿童多环芳烃和先生/ DF,目的是检测删除区域窝藏PAH的候选基因。

    患者和方法

    病人

    最初的研究人群

    儿童PAH患者

    在国家儿童转诊中心的PH值在荷兰,连续20个病人收集的DNA(10男,女),诊断为儿童多环芳烃(IPAH / HPAH,子组1.1和1.2在2008 Dana点分类)2并转诊中心在2003年和2010年之间。病人特点所示表1。

    把这个表:
    表1

    临床特点及20个儿童PAH患者的分子分析的结果

    没有患者亲属的影响,和六个患者不明原因先生/ DF(患者1、2、3,15日,19日,20)。三个病人之前确定BMPR2突变(患者7、8和9;表1),但包括因为BMPR2PAH突变的外显率低和修饰符可能是遗传。

    没有血液动力学的数据可供三个病人,因为他们死在心导管可以执行。超声心动图和解剖表现在所有三个,和先进的肺血管病变,包括内膜纤维化和丛状的病灶。在一个病人,肺组织病理学特征静脉阻塞疾病(PVOD),导致被修订的诊断从PAH PVOD后期。

    额外的患者群

    后确定TBX4删除和突变,另外两组筛选:

    成人PAH患者

    额外的49个成人PAH患者进行测试TBX4突变。队列包括40 IPAH 9 HPAH患者BMPR2突变;所有诊断被证实与右心catheterisation (RHC)。

    小髌骨综合症患者

    因为TBX4突变是导致小髌骨综合征(SPS),一个高度可变下肢畸形综合症,一群23 SPS患者筛查的临床和echocardiographical PAH的迹象;RHC如果表示执行的标准提出了PH值在欧洲指南。19这个群体包括两个载波的父母和来自11个家庭。他们年龄在11 - 67年(一个病人11岁的时候,所有的人20岁以上)。他们都携带致病突变TBX4但不知道PAH的症状。三个家庭的原始论文中描述TBX4突变导致SPS。20.

    基因分析

    技术细节的分析提供了在线补充数据附录S1。

    aCGH分析:筛查删除

    儿童患者的20多环芳烃,6 / DF先生也无法解释。我们执行aCGH分析这六个病人(患者1、2、3,15日,19日,20),这是一个标准的诊断程序患者/ DF先生在我们医院。如果删除或重复检测,他们的父母也测试了。

    突变和删除筛选TBX2和TBX4直接测序和多路复用ligation-dependent探测器放大

    从六个已知基因检测到aCGH和位于重叠17 q23.2删除区域,我们选择TBX2和TBX4作为多环芳烃的候选基因,根据它们的功能和数据在文献中。T-box基因是已知的转录因子参与一些发育和心血管疾病和与BMP / SMAD通路。研讨会所有20个儿童PAH患者,无论我们先前确定的缺失或突变,然后突变筛查TBX2和TBX4。对病人在我们发现其中一个的突变基因,我们也筛选了父母同样的突变。基因内删除的检测TBX2和TBX4基因是由多路复用ligation-dependent探测器放大(MLPA)。

    临床评估TBX4突变携带者

    一个患者TBX4突变或缺失,包括TBX4身体检查的临床遗传学家和骨盆的射线照片,膝盖和脚是研究骨盆和下肢畸形与SPS有关。

    结果

    在六个儿童aCGH PAH患者不明原因/ DF先生

    aCGH六个儿童PAH患者因为相关的但无法解释/ DF先生(表1)。病人在三种(1 - 3),我们发现一个17个q23.2 microdeletion不是存在于他们的父母,因此,被认为是诱发。删除数据库中没有报道的基因变体或在我们部门参考数据库800年健康的人,但据报道在文学与精神发育迟滞和先天性畸形。24,25最小的区域重叠在这三个患者1 Mb,包含六个基因:TBX2,TBX4,NACA2,BRIP1,INTS2和MED13(图1一个)。

    Position of deletions in 17q23.2 and mutations in TBX4. (A) Position of breakpoints in 17q23.2 deletions in three childhood-onset PAH patients compared with eight patients with 17q23.2 deletions reported in the literature. Childhood-onset PAH patient 1: 55.4–57.6 Mb; childhood-onset PAH patient 2: 56.7–58.7 Mb; childhood-onset PAH patient 3:55.6–57.6 Mb; Ballif24: patients 1, 3–7: 55.4–57.6 Mb; Ballif24: patient 2: 54.8–57.6 Mb; Nimmakayalu25: one patient:53.7–57.5 Mb; SRO, smallest region of overlap. (B) The TBX4 protein, represented by a blue bar, with the dark part representing the T-box. The positions of TBX4 mutations in three childhood-onset PAH patients (mutations in boxes) and one adult-onset patient (p.W77R) are depicted on the lower side of the protein bar. The positions of TBX4 mutations in SPS patients from our SPS cohort (mutations in boxes, grey background if reported before in the literature), and from patients reported in the literature (no boxes) are depicted on the upper side of the protein bar.20 The mutation R250W was detected de novo in two unrelated SPS patients.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    删除的位置在TBX4 17 q23.2和突变。(A) 17个q23.2删除断点的位置在三个儿童PAH患者与患者八17 q23.2删除在文献中报道。儿童PAH患者1:55.4 -57.6 Mb;儿童PAH患者2:56.7 -58.7 Mb;儿童PAH患者3:55.6 - 57.6 Mb;Ballif24:患者1,3 - 7:55.4 - -57.6 Mb;Ballif24病人:2:54.8 -57.6 Mb;Nimmakayalu25:一个病人:53.7 -57.5 Mb;地面读数,最小区域的重叠。(B) TBX4蛋白,由一个蓝色的酒吧,与代表T-box黑暗部分。的位置TBX4突变在三个儿童PAH患者(突变框)和一个成人患者(p.W77R)较低的一侧进行描述蛋白质的酒吧。的位置TBX4SPS的突变患者从SPS队列(突变盒子,灰色背景如果报道的文献),和病人报告的文献(无盒)上进行描述蛋白质的酒吧。20.发现突变R250W新创在两个无关的SPS的病人。

    直接测序和MLPATBX2和TBX4在儿童PAH患者

    没有检测到突变TBX2。三个TBX4突变(图1B)被确定在三个不相关的情报和不正常的患者先前发现SPS特性(病人4 - 6;表1)。两个插入造成移码突变,导致过早终止密码子,预计将导致截短蛋白,和一个非同义突变(Tyr382Ser),这是影响蛋白质功能预测(见在线补充数据附录S2)。这些突变不在1000年控制染色体在我们部门的数据库。

    的父母的两个三个病人TBX4突变是用于测试:病人4中的突变母亲般地派生,而病人5是父亲一般地派生。所有的患者TBX4删除/突变也有BMPR2突变。

    aCGH和测序的结果总结表1。

    临床评估TBX4删除和突变携带者

    自TBX4临床遗传学家突变是导致SPS (WSK-F)身体检查了儿童PAH患者TBX4突变或缺失及其载体的父母SPS的临床和放射学特征。在所有五个病人还活着,和两个载波的父母,骨骼畸形SPS的特征被发现,包括历史的膝盖骨脱臼,发育不全的或缺失以及髌,第一和第二脚趾之间有很大的差距,和相对较长的第二和第三射线的脚。也有缺失或不规则骨化ischiopubic结的骨盆,髋臼axe-cut级距,大脖子的岩屑(图2A、B)。SPS特性没有早些时候承认因为这综合症是罕见的,不是与精神发育迟滞,骨骼的研究结果只承认彻底检查后,骨盆的x射线和下肢。

    Pelvic and lower limb malformations characteristic for small patella syndrome. Radiographs and photographs showing variable expression of pelvic and lower limb malformations associated with TBX4 deletions (A) and mutations (B) in five childhood-onset PAH patients (patients 1–5) and in two mutation carrier parents (M, mother, F, father). Radiographs of the pelvis showing long femoral necks, especially in patient 1 (black arrows), axe-cut notches (black arrows in patient 4) and lack of or abnormal ossification of the ischio-pubic junction (unblackened arrows in patient 4) in all patients. x-rays of left knees showing small patellae, and x-rays and photographs of left feet, showing long toes in patient 3, and a large gap between digits I and II and relatively long second and third rays in all patients.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    骨盆和下肢畸形特点为小髌骨综合症。射线照片和照片显示变量表达式的骨盆和下肢畸形TBX4删除(A)和(B)在五个儿童PAH突变患者(患者1 - 5)和两个突变载体的父母(F M,母亲,父亲)。骨盆的射线照片显示股骨颈长,尤其是在病人1(黑色箭头),axe-cut级距(黑箭头病人4)和缺乏或异常骨化ischio-pubic结(unblackened箭头在病人4)在所有的病人。左膝盖的x射线显示小以及髌,x射线和左脚的照片,显示长脚趾在病人3中,和一个大数字I和II差距和相对较长的第二和第三射线在所有患者。

    至于所有20个病人,这六个SPS-PAH病人满足Dana点多环芳烃组标准1.1(特发性)或1.2(遗传)。在我们的PAH患者之一TBX4突变,PVOD尸检肺组织显示的功能。这个观察患者是可比较的BMPR2与PVOD突变也被报道,这证实了PAH的遗传背景和相似性PVOD建议之前。26,27

    TBX4突变筛选49成人PAH患者

    在我们的群成人PAH患者中,我们发现一个可能致病突变(c。229 t > C, p.W77R),和不确定的意义(C的变体之一。104 c > T, p.A35V)TBX4(见在线补充数据)。两个病人都死了,没有症状的SPS被认可。尽管患者多环芳烃在成年后诊断,一个未被发现的,温和的渐进儿童疾病的发作不能排除在这些患者回顾性。

    超声心动图筛查23 SPS的病人

    23 SPS患者的超声心动图筛查(包括两个载波的父母患者4和5)从11个家庭,没有临床症状的多环芳烃,发现三尖瓣返流速度为3.3米/秒(PH值可能)在一个57岁的病人(不是父母的儿童PAH患者),不能解释为相关条件。RHC透露,她没有履行PAH的标准。在两个病人,年龄超过60岁,三尖瓣返流速度为2.8米/秒,分别为3.1 m / s (PH值可能)是由于慢性阻塞性肺疾病(COPD)在一个病人和左心室功能障碍。最后,在20例,三尖瓣返流速度< 2.8 m / s (PH值是不可能的)测量。

    讨论

    在我们的群儿童PAH患者中,我们发现17 q23.2窝藏的删除TBX4基因或TBX4点突变在30%的患者(6/20)。突变TBX4SPS的已报告的原因。20.我们在所有的生活SPS的检测特性TBX4突变携带者。与一个子女SPS是一种常染色体显性遗传疾病复发风险为50%,我们认为SPS家庭应该了解这个明显与儿童多环芳烃。

    尽管我们的研究是描述性的,和我们没有功能数据,删除和突变的发现在30%的儿童多环芳烃组表示一个协会和不太可能是一个巧合,因为这些缺失和突变检测在健康对照组。体积小的儿童患者的多环芳烃是一个主要的限制我们的研究中,但是是一个直接后果的罕见疾病。

    三个PAH患者17 q23.2删除有轻度精神发育迟滞,除了多环芳烃和SPS,可能造成haploinsufficiency其他基因的删除。三个点突变患者TBX4正常的智力。在这个小病人的系列中,我们无法确定PAH患者或无显著差异TBX4突变,关于多环芳烃诊断年龄(2.2 vs -15.4年0.3 - -15.8年),或肺血管疾病特征。死亡率(1/6和6/14)出现低TBX4组,但是数量太小,不足以得出任何结论。

    17号染色体上的微小缺失q23.2,包括TBX4基因,已报告之前,患者盆腔和下肢畸形和PH值。24,25然而,没有明显的损失之间的联系TBX4在这些病人和PH值。我们的突变的识别TBX4基因表明TBX4是一个PAH-associated基因。

    PAH没有被报道在人类SPS病人之前,但报告数量的SPS患者低。我们表明,没有一个23个主要成人SPS杂合的患者TBX4突变多环芳烃。这些结果表明,变量SPS不通常包括多环芳烃的表达能力TBX4突变携带者,类似于低频率的多环芳烃在家庭与遗传性出血性毛细血管扩张症所致ALK1和英格突变。多环芳烃的低外显率BMPR2突变携带者(20%)也表明PAH不是一个纯粹的单基因疾病。28,29日

    在我们的儿科人群相对较小,TBX4突变更频繁(6/20;30%)比BMPR2突变(3/20;15%)。在成人患者中,这个频率似乎低:TBX4变异(2%)和1/49BMPR2突变在9/49 (18%)。从这些数据,很明显,多环芳烃是一种异构的疾病。然而,目前尚不清楚为什么TBX4突变在成人PAH显然不那么频繁。一个明显的原因可能是最多的TBX4突变携带者不生存到成年。然而,SPS的家族史患者没有说明原因不明的死亡儿童(数据未显示)。不同的致病机制可能确实是多环芳烃在成人和儿童,正如前面提出的。15另一个可能的解释为早发性的多环芳烃TBX4突变携带者可能TBX4只是表达在胚胎和,也许,童年肺血管,但不是在老年肺血管,但不幸的是,数据不足TBX4表达式可用于证实或拒绝这一假设。第三个可能的解释可能是,TBX4突变携带者,如BMPR2,ALK1和英格突变携带者,未知修改因素发挥作用,最终触发(或沉默)疾病,而这些因素是年龄。

    TBX4属于T-box基因家族。T-box基因突变被发现与一些发展障碍有关。- 34T-box基因转录因子参与细胞类型特异的基因表达模式的建立,与histone-modifying酶可能通过表观遗传机制交互。35表观遗传机制也认为在多环芳烃中发挥作用。9,36

    Tbx4报道的表达在斑马鱼,鸡,老鼠,狗和其他动物。37-42在小鼠早期发育Tbx4表达身体的墙,生殖器乳头,心脏的心房,四肢(主要是后肢骨骼),mesenchym的肺癌、下颌骨和气管和尾巴中胚层。37

    大多数动物研究关注Tbx4肢体发展的作用。Tbx4据报道,在下肢发展起到至关重要的作用在鸡和小鼠,据报道,影响活动的FGF的成员,BMP和Wnt通路,已知与脊椎动物肢体产物。37异位Tbx4激活似乎开始分化成的腿,因此,建议扮演一个角色在决定下肢的身份。38,43,44此外,协会与clubfeet据报道在人类身上TBX4包含microduplications。45然而,clubfeet SPS的不是一个特性。确切的机制导致SPS患者骨骼畸形TBX4突变尚未阐明。20.,46

    除了表现在四肢,Tbx4也被表达在鸡肺芽形成的位置,和表达高水平的肺间质在器官发生鼠标。37,47,48小鼠模型研究呼吸系统的发展表明一个重要的角色Tbx4和Tbx5肺分支与Fgf10通过交互。49,50Tbx4活动减少导致减少焦点表达Fgf10,已知Bmp4的诱导物。在肺的正常发展,Fgf10和Bmp4表达导致BMP通路的激活。51

    虽然Tbx4管理多个进程在呼吸道的发展过程中,它的作用在肺血管的发展还不够清楚。Tbx4-null小鼠胚胎致死是由于尿囊失败,由于多环芳烃是产后诊断,这些研究结论不允许对多环芳烃在这些动物有关。然而,据报道,Tbx4-mutant胚胎内皮细胞形成血管的显示失败尿囊。43

    因为现在看来,突变BMPR2,ALK1,英格和TBX4与多环芳烃,可能有一个共同的机制导致PAH发展。BMPR2,ALK1和英格参与BMP / TGF-βSMAD信号通路。之间的平衡BMP / TGF-β/ SMAD信号通路可能影响细胞类型是否贵区分或增殖状态。特别是,BMP通路可能促进分化,而TGF-β通路可能推动系统更高的增殖状态。破坏平衡这两个途径,即对增殖状态,可能会导致多环芳烃。1BMP的降低激活通路通过FGF10 BMP4,报道在动物模型专注于肺和肢体发展,可能链接TBX4突变在人类BMP / TGF-β/ SMAD信号通路参与了多环芳烃。

    还需要更多的研究来阐明修改因素和下游TBX4的目标,这可能最终导致小说发展的治疗干预措施。

    结论和建议

    我们得出这样的结论:SPS与儿童PAH有关,因为我们发现whole-gene删除和点突变TBX46/20例(30%)。与儿童相比PAH,成人患者表现出低的频率TBX4变异(2%)。SPS的迹象应仔细寻找,询问患者的多环芳烃,尤其是在年轻,TBX4分析和aCGH可以考虑患者的肺外特性。

    TBX4突变似乎一个变量表现性,它似乎年龄相关性,因为23 SPS病人(22个成人,一个孩子)TBX4突变没有显示多环芳烃在筛选。然而,在年轻患者SPS,我们觉得筛查应考虑多环芳烃。

    TBX4突变可能导致通过减少多环芳烃BMP通路的激活。未来研究的表达TBX4和肺血管的组织病理学在动物模型或在诱导多能干细胞的研究也许能解释这个协会的机制TBX4突变和儿童多环芳烃。

    确认

    我们感谢杰基,高级的遗传学,格罗宁根大学编辑稿件,Rianne种,伦纳特•约翰逊和艾迪de Boer系的遗传学,格罗宁根大学进行测序,aCGH和MLPA Pieter Neerincx系的遗传学,格罗宁根大学评估控制样本。

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    补充材料

    • 补充数据

      仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。

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    脚注

    • RMWH和RMFB同样起到了推波助澜的作用。

    • 贡献者WSK-F, RMWH RFMB构思研究WSK-F写道。WSK-F、EMHFB MTRR, EML托拉斯,AVD, AV-N和数量表型的患者,KKD-B, LHH, JJPG BS-R执行和解释全息阵列和测序BMPR2,TBX2和TBX4。所有作者阅读、修改和批准了最终版本的手稿。

    • 相互竞争的利益一个也没有。

    • 病人的同意获得的。

    • 伦理批准23 SPS患者的临床筛查PAH的迹象是由区域委员会批准的研究涉及人类受试者Nijmegen-Arnhem (0006 - 0119/2011/054)。所有进一步的临床数据和DNA样本获得常规临床护理过程中,不需要新患者样本。

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