在肺动脉高血压内皮素系统

文摘

1。介绍

一个强有力的收缩因素是隔离在肺循环和体循环血管内皮细胞在1980年代中期[1]特征,最终在1988年21-amino酸肽名叫内皮素(ET)[2]。等很快就被定义为最有效和持久的内生vasoconstrictive目前发现的物质(2 - 4)。此后等系统被发现参与多种生理功能相关的紧张,肾、心血管、呼吸道、胃肠道和内分泌系统[4 - 7]。此外,等系统似乎与许多疾病包括致癌作用、支气管狭窄、纤维化、心脏衰竭和肺高血压[5 - 7]。

本文概述了肺动脉高血压的病理生理的作用等系统(多环芳烃)的条件ET受体对抗了一个明确的作用,影响病人的治疗。

2。内皮素系统

内皮素系统(图1)是由基因,preproET肽,两个激活肽酶,三个21-amino酸肽配体亚型和两个G-protein-coupled受体。

图1

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血管内皮素系统的示意图表示。ET-1 = endothelin-1等_一个= endothelin-1受体等_B= endothelin-1受体B。

2.1。内皮素基因、肽酶和内皮素亚型

主要由内皮细胞等产生的但也是由白细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、系膜细胞[7]。内皮细胞释放至少75%的ET abluminally向肌肉媒体暗示自分泌/旁分泌作用[8]。人类等基因的分析显示两个ET-like肽基因的存在[9]。这些肽ET-2和ET-3除了endothelin-1 (ET-1),这是原等培养的内皮细胞中发现的。内皮细胞主要生产ET-1 ET-2和ET-3也表达了在多种细胞类型。等基因(preproET基因)代码对于大型的前体蛋白mRNA (preproET mRNA)。不同刺激调节preproET-1基因的转录(表1)。preproET-1 mRNA的翻译结果形成的203 -氨基酸preproET-1肽,由一个furin裂解转化酶[10]大ET-1 38-amino酸肽。大ET-1 ET-1转换_1日到21日通过解理Trp21-Val22债券ET-converting enzyme-1 (ECE-1),存在于四个亚型(a, b, c和d)[11]chymase和非ECE metalloproteases。此外,chymase劈开大ET-1 Tyr31-Gly32债券,导致ET-1的形成_日至31日[12]。的31-residue ET-1 vasoconstrictive效果,但其确切的生理和病理生理的角色目前不清楚。

ET-1不是存储在内皮细胞中分泌颗粒,和特定的刺激(表1)可以诱导的转录ET-1信使rna的合成和分泌ET-1几分钟。信使rna的半衰期大约是15 - 20分钟,ET-1的血浆半衰期大约是4 - 7分钟;因此,血管细胞可以快速调整ET-1生产即使长期活动在受体水平可能防止重大贡献的短期调整血管舒缩性语气。

导致的实验已经完成了这些观察内皮细胞和/或孤立的血管不同的生物包括人类,老鼠、猪和牛和这些机制的贡献在不同物种可能会有所不同。

2.2。内皮素受体

这三个资产绑定到两种类型的受体等_一个和等_B:在心血管系统等_一个受体存在于平滑肌细胞和心脏细胞,而等_B受体是本地化的内皮细胞和平滑肌细胞[13],(无花果。1和2)。绑定ET-1平滑肌细胞等_一个- - -等_B受体激活磷脂酶C,从而导致增加三磷酸肌醇,甘油二酯和胞内钙,因此,持久的血管收缩[14]。甘油二酯和钙的增加刺激蛋白激酶C,介导ET-1的促有丝分裂的作用[15]。另一方面,内皮细胞ET的激活_B受体刺激没有和环前列腺素的释放[16],防止细胞凋亡[17],抑制ECE-1表达内皮细胞和扮演一个次要角色endothelial-dependent血管舒张[18]。等_B受体调节肺循环ET-1结关[19]通过内皮细胞和ET-1的再摄取(图2)。之间有一个相声等_一个- - -等_B引起受体显然造成补偿当只有一个受体(20、21)。

图2

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在不同的细胞类型endothelin-1效应的示意图表示。ET-1 = endothelin-1等_一个= endothelin-1受体等_B= endothelin-1受体B。

2.3。内皮素的影响

ET-1等离子体水平较低(1 - 2 pg / ml)在健康成年人,远低于药理阈值。因此,在正常生理条件下,ET-1不是循环激素,而作为自分泌/旁分泌因子在多个网站。ET-1,等_一个受体可能发挥作用在维护基底在人类血管舒缩性语气和血压[22]。ET-1直接平滑肌细胞有丝分裂原激活的作用等_一个- - -等_B受体,它刺激细胞因子和生长因子的生产[7]。ET-1诱发细胞外基质蛋白、纤粘连蛋白的形成,它强化了转化生长因子和血小板衍生生长因子的影响[7]。对胶原蛋白生产的影响似乎是由两个外星人_一个- - -等_B受体在皮肤成纤维细胞[21]和等_B受体在心脏成纤维细胞[23]。ET-1具有强大的促炎的行动[24]诱导血小板聚集,刺激醛固酮的分泌等_B介导的机制[25]。摩尔浓度的ET-1正性肌力[26]和变时性的效果[27]的刺激,并能诱发心脏肥大等_一个- - -等_B受体。

2.4。内皮素系统和肺循环

肺部代表ET-1效果的一个主要目标,是一个特殊的网站ET-1代谢途径。最高的免疫反应性的内容ET-1已被确定在正常大鼠肺[28]ET-1 mRNA水平是高于其他器官研究五倍。ET-1-like免疫反应性和mRNA表达也被证实在人类健康的肺部组织[29],等_一个- - -等_B受体不定地分布在所有组件包括血管、支气管和肺泡。等_一个受体主要集中在大型人类肺动脉等_B受体在气管平滑肌,肺泡壁组织和毛细血管。人类的肺的间隙和生产的主要网站流传ET-1:他们把约50%的循环ET-1等_B受体[19],通过溢出等量释放到血液循环[30]。因此,在生理条件下,并没有动静脉ET-1梯度在肺循环(30、31)。当进行静脉注射,ET-1导致肺循环两相的反应初期轻度血管舒张紧随其后持续的血管收缩[32]。最初的血管舒张是由于没有释放和激活钾离子通道[32]。肺血管收缩是由两个外星人_一个- - -等_B受体,因为双封锁是必要最大化ET-1-induced收缩的抑制作用[33]。此外,双重封锁可以显著改善生存与monocrotalin-induced肺动脉高压大鼠比控制,而改善观察选择性等_一个受体封锁并没有统计学意义[34]。另一方面,在一个基因鼠模型等_B受体缺陷等_B受体似乎发挥保护作用的慢性缺氧肺动脉高血压反应[35]。

3所示。肺动脉高血压

多环芳烃的定义,根据世界卫生组织的分类(表2)作为一个整体的疾病特点是累进的肺血管阻力增加导致右心室衰竭和死亡(36、37)。的平均预期寿命从诊断原发性肺动脉高压患者(PPH)没有针对性的治疗是2.8年[38]。多环芳烃包括产后大出血[36]和肺动脉高压与各种条件如胶原血管疾病、先天性systemic-to-pulmonary分流术、门脉高压和艾滋病毒感染[37]。所有这些条件共享几乎相同的阻塞性肺微循环的病理变化[39]也表明pathobiological进程之间共享PAH的疾病谱系。

多环芳烃的发病机制涉及多个复杂的机制包括肺循环的内皮功能障碍,导致肺血管收缩和血管重建。内皮细胞调节平滑肌细胞活动产生血管舒张药/抗有丝分裂的,如环前列腺素不,和血管收缩剂/有丝分裂原,如凝血恶烷₂和ET-1(图3)。内皮功能障碍是一个条件的生理平衡血管舒张药/抗有丝分裂的刺激和血管收缩剂/促分裂原物质是转向后者,这种状态显然PAH所示[40],(图3)。事实上,增加凝血恶烷的24小时排泄₂代谢物和排泄减少环前列腺素的代谢物已经证明了PAH患者[41]。Prostacyclin-synthase表达减少PAH患者的肺动脉[42]和内皮NO-synthase表达式是减少产后大出血患者的肺[43]。

图3

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的示意图表示在肺动脉高血压内皮功能障碍:降低NOS活性和PGI₂- s和减少生产的和PGI₂是观察到的。增加酸的水平₂和ET-1也检测到。几乎所有组件的内皮素系统似乎激活不同类型的肺动脉高血压。Arach。一个。=花生四烯酸,ET-1 = endothelin-1等_一个= endothelin-1受体等_B= endothelin-1受体b号=一氧化氮合酶,PGI₂=环前列腺素,PGI₂s =环前列腺素合成酶,酸₂=凝血恶烷₂。

4所示。在肺动脉高血压内皮素系统

增加等离子体水平的ET-1某些形式的肺动脉高压患者中发现几年后发现的肽[44]。此外,增加等离子体水平的ET-1中也发现了多环芳烃的实验模型[45]。

4.1。原发性肺动脉高压

在产后大出血患者,ET-1血浆水平升高[44]并与右心房压力增加,肺动脉血氧饱和度和肺血管阻力(46-48)。在一项研究中,ET-1等离子体水平呈负相关的也有一群的生存产后大出血患者常规治疗[49]。有趣的是,连续epoprostenol疗法可以改善生存[50]、急性吸入iloprost有益的影响异常之间的平衡ET-1和大ET-1 PAH患者肺间隙和释放(51岁,52)。虽然目前还不清楚如果ET-1等离子体水平的提高是一个原因或肺动脉高压的结果[44],研究组织等系统表达支持PAH的发病机制的重要作用。事实上,增加染色ET-1相比,控制检测肺部分患者产后大出血患者以及其他形式的肺动脉高压[53]。ET-1疣主要被发现在肺动脉内皮细胞与内侧增厚,内膜的纤维化和丛状的损伤和强度ET-1-like免疫反应性与肺血管阻力。除了增加preproET-1 mRNA的表达被确认在内皮细胞的血管。弹性结构异常的严重程度上发现远端肺动脉血管内超声评估肺动脉高压患者的各种病因包括多环芳烃与ET-1等离子体水平直接相关[54]。在产后大出血患者,免疫反应性增强了ECE-1内皮病变的肺动脉[55]和等_B在远端血管受体是调节[56]。因此,几乎所有组件等系统调节的肺动脉和与疾病的严重程度相关。

4.2。肺动脉高血压结缔组织疾病有关

结缔组织疾病可以通过肺动脉高压复杂和/或肺纤维化包括系统性硬化症、系统性红斑狼疮、混合结缔组织病、皮肌炎和风湿性关节炎。的频谱从孤立的肺动脉高压肺参与可以跨隔离肺纤维化的变量组合两个实体,大幅降低生存[57]。临床表现和孤立的肺动脉高压的病理变化是难区别的从产后大出血和肺动脉高压的发生更大的系统性硬化症从10%到15%不等[37]。在系统性硬化症患者,ET-1等离子体水平更大比的控制[58]然而没有显著差异或无肺动脉高压患者和有或没有肺纤维化[59]。相比之下,ET-1等离子体水平较高的系统性红斑狼疮患者和肺动脉高压比那些没有这种并发症[60]。混合结缔组织疾病,患者ET-1等离子体水平升高和关联antiendothelial抗体的水平[61]即使在没有肺动脉高压。有趣的是,特发性肺纤维化患者也没有结缔组织疾病ET-1等离子体水平升高[62]和也ET-1表达的增加,大ET-1 ET-1 mRNA在气道上皮细胞和ⅱ型pneumocytes;ET-1-like免疫反应性和信使rna也出现在肺血管内皮细胞,特别是伴随的肺动脉高压患者的标本[29]。增加ET-1水平一直在检测巨噬细胞从系统性硬化症患者的野马肺泡灌洗和实验研究表明,ET-1刺激成纤维细胞增殖和胶原合成[63]。

从这些数据,可以推测,在结缔组织疾病等系统可能更复杂的病理生理的作用不仅限于在肺动脉高压的发展。事实上,ET-1会影响所有的血管,纤维化和免疫学变化典型的这组疾病。

4.3。肺动脉高血压相关systemic-to-pulmonary分流术

多环芳烃是公认的先天性心脏疾病的并发症。大多数来自systemic-to-pulmonary分流,如心房和心室中隔缺损或动脉导管未闭。与初始systemic-to-pulmonary分流,肺血管的血流量增加,以及压力的增加可能导致肺血管阻塞性疾病和最终的病理变化PPH完全相同。随之而来的肺血管阻力增加,最终会超过系统阻力和诱导分流逆转伴随着oxygen-unresponsive血氧不足,确定为Eisenmenger综合症[64]。在动物模型的systemic-to-pulmonary分流术在妊娠后期羊羔、系统性ET-1水平升高后4周交货[65]和增加ECE等_一个减少ET受体信使rna和蛋白质_B受体信使rna和蛋白质,没有信使rna和蛋白质水平的变化preproET肺组织中检测到。在这个模型中,额外的管理ET-1肺血管阻力增加而减少的控制[65]。因此,在这个模型中,ET-1的反应修改从肺血管舒张血管收缩暗示作用在肺动脉高压的发病机制等系统。在小猪overcirculation-induced PAH的另一个模型中,增加循环等离子ET-1,肺ET-1 mRNA,等_B受体和肺ET-1被检测到[66]。在儿童先天性心脏分流术,一些研究表明血浆ET-1水平之间的显著相关性肺动脉压力和肺血流量[67]。在其他系列,虽然等离子ET-1水平升高他们不高与肺动脉高压,不与血液动力学[68]。修正的缺陷已被证明降低肺动脉高压和ET-1水平[67]。在“低flow-high抵抗”等主题_一个受体肺动脉和实质密度更高的比“高flow-low抵抗”病人和ET-1免疫反应性在肺部动脉壁等往往是相关的_一个受体密度[69]。相比之下,等_B受体表达仍低,与上述因素无关。总之,upregulation等系统的患者存在先天性心脏分流术在一个变量的相关性检测血流动力学变化。另一方面,患者的肺动脉高压的发展systemic-to-pulmonary分流术与许多变量包括大小和缺陷的类型和“个体易感性”可以解释还血流动力学变化和之间的差异等系统激活。

4.4。新生儿持续肺动脉高压

新生儿持续肺动脉高压(PPHN)是一种严重的疾病(包括多环芳烃中形式)的近期妊娠每1000名活产新生儿,发生在1 - 2,可能是特发性或复杂的各种新生儿疾病包括先天性膈疝和实质肺透明膜病等疾病,和胎粪吸入性肺炎[70]。PPHN特点是严重肺动脉高压导致pulmonary-to-systemic分流血液,并标志着血氧不足由于缺乏正常的出生时肺血管阻力下降[70]。

在PPHN动物模型,肺ET-1蛋白质含量的增加[71]和等_一个受体密度和减少等_B受体活动已被证明。除了增加preproET-1 mRNA减少等_BECE-1 mRNA表达,没有变化或等_一个信使rna表达也被证明[72]。有趣的是,在late-gestation绵羊的胎儿,长时间的选择性等_B抑制与bq - 788引起严重的PH值和血管重建,ET-1高水平,支持的重要性等_B受体在维持低肺血管阻力在正常胎儿血液循环[73]。

患者PPHN,等离子体的ET-1升高与正常新生儿[74]和一个线性ET-1等离子体水平之间的相关性已被证明alveolar-arterial氧梯度和平均气道压力。等离子ET-1浓度的增加被发现在年龄< 12和24小时但没有参加5天的年龄比正常新生儿[75],而没有代谢物的情况则正好相反。因此,有限的内源性合成和升高内源性ET-1生产在生命的最初几天可能导致肺动脉高压与PPHN婴儿。在这种情况下,最初的血管收缩可能促进pulmonary-to-systemic分流导致血氧不足,本身释放额外的介质,导致血管收缩,从而延长周期[70]。

4.5。其他形式的肺动脉高压

等系统激活不仅在多环芳烃等其他形式的肺动脉高压肺静脉高血压、肺动脉高压与疾病相关的呼吸系统和(或)血氧不足和肺动脉高压由于慢性血栓性和(或)栓塞性疾病。这些条件的详细讨论超出了当前的审查范围。

5。内皮素受体拮抗

引起等系统可以通过ECE的抑制和ET受体的封锁。ECE的抑制减少ET-1的生产[76]但这些药物的有效性受到独立通路导致ET-1形成,如chymase和metalloproteases(图1)。因此,更有效的方式去对抗等系统是使用ET-1可以阻止ET受体拮抗剂_一个或等_一个- - -等_B受体。目前,一些肽和nonpeptide化合物块ET受体是可用的[7],和一些已经测试了两种动物模型和临床试验患者的多环芳烃。

5.1。对动物模型的影响

在老鼠,monocrotalin政府引起急性肺血管内皮损伤之后,肺动脉高压的逐步发展,2周后明显。即使这个模型没有人类等效等循环水平增加肺动脉高压的发展之前,居高不下[77]。在这些情况下,政府的选择性等_一个受体拮抗剂和双等_一个- - -等_B受体拮抗剂能够部分预防甚至逆转肺动脉高压和右心室肥大和降低死亡率(34个,77 - 79)。肺动脉高压也预防和逆转ET-1受体拮抗剂在overcirculation-induced模型(65、66)。机制的影响ET-1受体拮抗剂在动物模型包括肺血管张力的直接还原,减少内侧肥大和腔的直径的增加,和改善血管内皮依赖监管的基调[78]。从理论上讲,拮抗ET_B受体,除了等_一个受体封锁可以有利或有害的双重效应等_B刺激。目前,额外的净效应等_B对抗不清楚即使vasoconstrictive的更完整的封锁,增生性和profibrotic ET-1似乎是有利的影响。

可能存在一些差异的假设在双重的影响等_一个- - -等_B受体拮抗剂和选择性等_一个受体拮抗剂进行比较研究[34]。在这个monocrotalin鼠模型,双拮抗剂相比翻了一倍的生存与未经处理的动物和与动物相比,它增加了10%接受选择性拮抗剂[34]。也有减少右心室肥大只在动物收到双重的对手。这两个发现,然而,并没有伴随着更大的减少右心室收缩压测量体内存活的动物。此外,压力曲线也改善了在两个治疗组。作者因此没有得出一个代理是优于其他即使趋势的双重拮抗剂。

5.2。临床经验

有限的PAH患者口服治疗方案包括长期抗凝治疗和治疗与钙通道阻滞剂的患者数量减少,对急性vasoreactivity测试[80]。事实上,即使20%的对象可以被认为是反应急性vasoreactivity测试[80],不到一半的人长期钙通道阻滞剂治疗的积极响应。有益的影响生存已报告连续静脉输注epoprostenol(环前列腺素),但这种治疗非常侵入性,因为它需要挖过的导管和便携式泵[50]。环前列腺素类似物可以吸入(Iloprost)或管理皮下注射(Treprostinil)或口头(Beraprost)也证明了有利影响和目前在选定的国家仅供临床使用[81]。

激活的明确证据等系统的PAH患者和ET-1的有利影响受体拮抗剂在动物模型提供了一个良好的理由在人类检测这种形式的治疗。因此,在过去的几年里,一个一直在收集的丰富经验的影响ET-1受体拮抗剂在PAH患者(表3)。

5.2.1。双重受体拮抗

应用波生坦口服活跃双重等_一个- - -等_B受体拮抗剂,是第一个分子这类药物的合成[18]。

在第一个试点研究,32 NYHA III类患者随机2:1获得应用波生坦125毫克每日两次或安慰剂[82]。12周后,应用波生坦治疗效果,76支持的在6分钟步行距离和20周后维护的区别。右心房压力的提高,心脏指数、平均肺动脉压力和肺血管阻力也被评估。临床终点如Borg呼吸困难指数、NYHA功能类和临床恶化也有所改善。增加血浆转氨酶水平被认为在两个病人,但没有改变剂量水平恢复正常。应用波生坦二十九,原来的32名患者接受的在一个扩展的研究:在6月,评估患者在步行距离和维护改善长期应用波生坦治疗> 1年与改善血流动力学参数和NYHA功能类[83]。

在更大的BosentanRandomized试验Endothelin一个ntagonist的rapy肺动脉高压(BREATHE-1)研究213 NYHA III和IV类患者被随机分配比接受安慰剂或62.5毫克的应用波生坦连续4周之后,每天两次应用波生坦125或250毫克竞购至少12周[84]。在第16周,应用波生坦改善了患者6分钟步行距离和平均处理效应44米。尽管应用波生坦剂量诱导显著治疗效果,placebo-corrected改善结束后更明显的250毫克剂量超过125毫克的报价(+ 54 + 35米,分别)。然而,没有正式的剂量反应效果可以确定。虽然达到了相似的治疗效果在产后大出血患者和那些多环芳烃与硬皮病相关,应用波生坦改善产后大出血患者的步行距离基线(+ 46米应用波生坦组与安慰剂组−5米),而它在阻止恶化的步行距离硬皮病患者应用波生坦组(+ 3 m和−在安慰剂组40米)。应用波生坦也改善了Borg呼吸困难指数、功能类临床恶化,增加了时间。增加肝转氨酶发生在10%的受试者,发现存在剂量依赖的相关性和可逆减量或停药后。事实上,肝脏功能异常是更频繁和严重的250毫克剂量组的观察和降低转氨酶浓度在所有情况下,应用波生坦剂量减少。基于这些结果,推荐的目标应用波生坦治疗剂量的确认为125毫克每日两次。最可能的机制,应用波生坦后肝酶变化的竞争存在剂量依赖的相关性,应用波生坦及其代谢物的胆汁排泄胆汁盐,导致保留的胆汁盐是肝细胞的细胞毒性[85]。

执行一个超声心动图substudy在85名患者参加13个中心。几个超声心动图和多普勒参数与多环芳烃在应用波生坦治疗改善患者相比安慰剂组包括多普勒派生的心脏指数(+ 0.4 l / min / m²),Tei指数,左、右心室维度和心包积液的分数[86]。

应用波生坦在开放标签的扩展研究中,169名患者已经收到药物平均2.1±0.5年。初步报告[87]表明,生存在26个月92%比56%的生存率的预测基于历史控制[38]。观测值和预测值之间的差异在6、12、18、24和26个月显著(p< 0.001)。只有10%的病人需要epoprostenol政府救助治疗[87]。

联合治疗是有吸引力的,同时纠正潜在的不同的病理生理机制。的疗效和安全性的组合应用波生坦和epoprostenol调查33严重PAH患者在安慰剂对照前瞻性研究(BREATHE-2)。所有患者开始epoprostenol和随机应用波生坦16周后在2:1比例为4周(62.5毫克,每日两次,然后每天两次125毫克)或安慰剂。改善血流动力学,运动能力和功能类观察两组。初步报告显示,联合治疗组中,有一个趋势更大(虽然不怎么)改善血流动力学参数[88]。

在临床实践中,应用波生坦的组合与前列腺素类可能会感兴趣的,如果不满意后者治疗的临床疗效。在一个开放的一系列PAH患者应用波生坦在哪里添加到一个长期存在的前列腺素类治疗,改善的6分钟步行距离和峰值耗氧量被观察到[89]。

应用波生坦口服最近还提出过渡治疗的病人显示严重和/或难以忍受的前列腺素类治疗的副作用包括与静脉epoprostenol败血症[90]。

非盲,不受控制的单一和multiple-dose研究4-17岁儿童进行了多环芳烃(BREATHE-3)来评估药物动力学,应用波生坦口服耐受性和安全性。在这个初步研究的显著改善血流动力学观察12周的治疗后18入学儿童与应用波生坦单独或结合epoprostenol[91]。

应用波生坦已经被批准用于治疗NYHA III和IV类PAH患者在美国,加拿大和欧洲。

5.2.2。选择性等。_一个受体拮抗

的安全性和有效性sitaxsentan,选择性等_一个受体拮抗剂,在12周的初步评估,开放性试验患者20 NYHA类II, III和IV多环芳烃[92]。Sitaxsentan在出价100 - 500毫克口服,12周后显著改善运动能力评估的6分钟步行距离(+ 49米与基线相比)。平均肺动脉压力和肺血管阻力也有所改善。严重不良事件包括两例急性肝炎在一个病人(致命的)。

第二大sitaxsentan控制临床试验(STRIDE-1:年代itaxsentantoR相信你我mpaired Exercise)进行178例NYHA类II, III和IV多环芳烃(93、94)。病因包括产后大出血和多环芳烃与结缔组织疾病和先天性心脏疾病相关。病人被随机分配比安慰剂,sitaxsentan 100毫克或sitaxsentan 300毫克每日口服一次,12周。主要终点是改变从基线到第12周预测peak-VO %₂。次级终点包括6分钟步行距离和NYHA类。最近提出了初步数据(93、94)表明sitaxsentan 300毫克(但不是100毫克)peak-VO改善₂3.1%的预测与安慰剂相比。Sitaxsentan 100和300毫克的6分钟步行试验的距离也显著提高(100 mg: + 35米,300 mg: 33 + m),和NYHA类。peak-VO不同的统计结果₂6分钟步行试验的距离,可以当研究数据将完全解决出版。两个sitaxsentan剂量导致心脏和肺血管阻力指数显著改善。肝功能异常的发生率测试,在所有情况下,逆转为0%为100毫克和300毫克为9.5%。

的安全性和有效性ambisentan,选择性等_一个受体拮抗剂,在第二阶段进行评估,64年的随机、双盲、dose-ranging 12周的研究多环芳烃的病人。该药物是每天服用一次四个剂量组(1、2.5、5和10毫克)。这项研究的主要疗效端点是6分钟步行试验的距离基线的改变。初步报告显示,可比改善运动能力并在所有剂量组血流动力学观察。

5.2.3。比较

当前经验证明ET-1受体拮抗剂药物的功效在改善症状,运动能力、血流动力学和PAH患者的结果。最大的知识收集的双重受体拮抗剂应用波生坦目前在许多国家,供临床使用。等_一个受体选择性药物似乎也有效,即使经验仍然是初步的,额外的关键研究正在进行中。对比试验与不同的化合物(表3)是复杂的,不同的患者群体和研究设计的基线特征。例如,NYHA功能类二世与先天性心脏疾病患者和主题为只在sitaxentan研究。发现任何差异在疗效和安全性之间的双重选择性ET-1受体拮抗剂,需要直接的比较试验。另一方面,这些研究的设计特点(样本容量、端点和统计)似乎是复杂而难以实现。

6。结论

不合时宜的激活ET-1系统已经清楚地显示在几乎所有类型的PAH患者。试图对抗ET-1系统在这种情况下已经成功在动物模型和临床试验。事实上,应用波生坦口服双ET-1受体拮抗剂改善症状,运动能力、血液动力学、超声心动图参数和严重PAH患者的结果。选择性等。_一个受体拮抗剂sitaxentan改善运动能力和PAH患者的血液动力学两个初步研究。的主要副作用ET-1拮抗剂肝酶的增加可能是由于肝细胞胆汁盐细胞毒素的积累。与这些和其他附加试验ET-1-receptor拮抗剂目前正在进行。ET-1受体拮抗PAH患者是一种有效的治疗方法。

引用

作者指出