摘要
需要控制结核病传播的新方法,包括从潜伏性结核病感染(LTBI)预测活动性结核病发展的工具。最近的研究描述了潜在的风险相关因素,以便为结核病进展的预后检测的发展提供信息。这些努力包括采用“组学”技术的无偏倚方法,以及更直接、假设驱动的方法,评估一小组甚至单个选定的标记作为结核病风险的候选相关因素。无偏倚高通量血液RNAseq谱筛查在LTBI患者中确定了活动性结核病风险的特征,在诊断前≥1年。最近的一项婴儿疫苗接种研究发现,t细胞激活标记物的增强表达与患结核病之前的风险相关;相反,高水平的Ag85A抗体和高频率的干扰素(IFN) γ特异性t细胞与疾病风险降低相关。其他人描述了CD27−干扰素-γ+CD4+t细胞可能是结核病的预测标志物。t细胞对TB潜伏抗原的反应,包括肝素结合的血凝素和dosr调控因子编码的抗原也与保护有关。
需要进一步的研究来确定风险相关因素是否可以通过有针对性的预防性治疗来预防活动性结核病,或者允许有针对性地纳入新的结核病疫苗和治疗药物的有效性试验。
摘要
有希望的生物标记物可以准确预测从感染到活动性结核病的进展http://ow.ly/OzCL304ezfk
简介
结核病(TB)是世界范围内导致死亡和发病率的最重要的传染病。根据世界卫生组织(世卫组织)的报告,每年有1040万结核病新病例[1].结核病是一种传染病,几乎完全由携带病原体的咳嗽气雾剂传播结核分枝杆菌复杂。发病机制的特点是一段时间的无症状亚临床感染,广义上定义为潜伏性结核感染(LTBI),可能持续数周或数十年。从操作的角度来看,LTBI最好被定义为一种持续的免疫反应状态结核分枝杆菌结核菌素皮肤试验(TST)或干扰素(IFN) γ释放试验(IGRA)检测到的抗原,没有临床明显的结核证据。根据这一定义,患有LTBI的个体发展为结核病的风险增加。然而,未知但很大比例的LTBI患者不会发展为结核病,这要么是因为他们的免疫系统持续控制分枝杆菌复制,要么是因为他们不再受到活细菌感染。复发的风险以及随后的疾病和死亡率显著增加结核分枝杆菌-因合并感染艾滋病毒而出现免疫抑制的感染者[2]或肿瘤坏死因子(TNF -α)抑制剂[3.- - - - - -6],或其他用于炎症性疾病和移植的免疫调节剂[7]或因二型糖尿病等非传染性疾病而导致免疫力下降[8,9].降低结核病发病率和死亡率的方法,以及结核分枝杆菌传播,靠的是正确的诊断、有效的治疗和预防感染和疾病。直到最近,LTBI还被认为代表了一个统一的状态[10].然而,已经清楚的是,LTBI必须被认为是一种广泛的感染状态,因病原体复制、宿主耐药性和炎症的程度而不同[10- - - - - -13].同样,结核病的表现也同样具有多样性和异质性。这种异质性包括肺内(肺结核)或肺外(肺外结核)的病理类型,病变的扩散,免疫激活和炎症的特征,结核分枝杆菌复制和细菌负荷。越来越多的证据支持这一假设,即宿主的遗传背景影响结核病的表现和细菌能否成功感染大量易感人群[14- - - - - -17].结核病研究领域的一个重要障碍是这种细菌不能被直接检测到在活的有机体内潜伏期间,无症状结核分枝杆菌感染。一项可以量化LTBI期间细菌数量或复制水平的测试将提高我们定义感染阶段的能力,并允许在无症状期间对发病机制和免疫进行更详细的研究结核分枝杆菌感染。
的结果结核分枝杆菌因此,感染不是由LTBI或活动性结核病所代表的简单的两种状态分布,而是代表因病原体和宿主“活性”而不同的连续状态谱,这需要不同的诊断和治疗策略(图1而且2).
从临床和研究的角度来看,正确识别这些因素是很重要的结核分枝杆菌-最有可能发展为活动性疾病的受感染个人,以便精确地针对他们进行预防性治疗[18,19].预防潜伏感染引起的结核病是实现世卫组织消除结核病目标的关键[18,20.,21],但在结核病流行国家,基于IGRA/TST筛查的大规模预防性治疗需要治疗50-80%的人口,其中大多数是不必要的,因为85-95%的潜伏感染者一生中永远不会发病[22- - - - - -24].因此IGRA/TST检测的阳性预测价值太低,需要更好的预后检测。
TST和IGRA试验基于分枝杆菌抗原的免疫敏化。在TST的情况下,这是通过皮肤硬化的横径来量化的,这是由皮内注射纯化蛋白衍生物引起的,这是一种抗原的粗混合物,其中许多是由结核分枝杆菌,牛分枝杆菌, bacille Calmette-Guérin (BCG)和几种环境分枝杆菌。血液IGRA,包括QuantiFERON TB Gold in-tube (QFT-GIT;Qiagen, Hilden,德国)和T-SPOT。TB(Oxford Immunotec, Abingdon, UK), measure在体外ELISA法测定全血抗原刺激后IFN-γ的产生,ELISA法测定外周血单个核细胞(pmcs)产生IFN-γ的产生[25].在这些测定中,特异性为结核分枝杆菌来自于刺激肽跨越结核分枝杆菌抗原ESAT-6, CFP-10(和TB7.7的QFT-GIT)局限于一个区域结核分枝杆菌基因组被删除牛分枝杆菌大多数环境分枝杆菌中并不存在卡介苗[26- - - - - -29].
IGRA检测的一个实际好处是,它们只需要一次有阴性和阳性对照的实验室检测,而且只需要一次就诊。此外,在体外试验可区分真正的消极反应与无能[25].QFT-GIT的更新版本已推出[25,30.QuantiFERON TB Plus包括一个附加的QFT-GIT抗原管,其中包含旨在特异性诱导CD8的肽+t细胞的反应除了CD4+t细胞反应[31]用原始QFT-GIT法检测[32].包含这些新的cd8特异性肽的基本原理来自于越来越多的证据结核分枝杆菌特殊技能CD8+与LTBI相比,活动性结核病患者中更容易检测到t细胞[33- - - - - -36],则与近期接触结核病有关[37]当患者接受抗结核治疗时,它们会下降[38].QuantiFERON TB Plus在欧洲多中心研究中的首个性能数据最近被报道[39,40].
应该提到其他有前途的LTBI检测方法。C-Tb是一种皮肤试验[41],测量皮内给药后对重组ESAT-6和CFP-10蛋白的超敏性。作者声称,它结合了TST和IGRA技术的优点和优势:像TST一样低成本和易于使用,并且类似于IGRA的高特异性。另一项基于RD1区域外编码的Rv3615c的测试显示出作为一种新的基于t细胞的免疫诊断方法的潜力[42].
但是,应该注意到TST和igra有共同的局限性。它们在免疫功能低下的患者中准确率都很低,并且不能区分LTBI和活动性结核病[25].后者是结核病流行地区的一个主要问题,导致对LTBI患者结核病发展的预测价值较差[25,43,44].这些局限性提供了一个令人信服的理由,为什么简单的IFN-γ反应测量不能正确评估从潜伏到活动性疾病的进展风险。由此可见,在LTBI患者中发现了能够区分活跃和静止细菌复制的生物标记物,或者发现了能够识别有发展为活动性疾病风险的LTBI患者的宿主标记物[11,45,46是非常重要的。此外,新识别的标记和签名在不同的地理环境中得到验证是至关重要的,因为人类具有不同的遗传背景和环境影响,以及不同的循环结核分枝杆菌血统可能与结核病的不同进展率有关[47].
预测从潜伏性结核病发展到活动性结核病的新预后试验的特点最近受到了广泛关注。2015年,世卫组织召集了一个专家组,在FIND的领导下,根据现有知识讨论了这种检测的目标产品概况(TPP)。要使这种检测在结核病高负担环境下有用,理想情况下,它应该基于比痰液更容易获得的样本类型。而阳性预测值较高(PPV;>95%)用于从感染发展为活动性结核病(图3而且4)为理想,但如此高的数值在短期内未必能达到,因此必须考虑更切合实际的目标。性能特点在这里和图3而且4代表专家意见(TPP草案发布在FIND网站上:www.finddx.org/wp-content/uploads/2016/05/TPP-LTBIprogression.pdf),正在全球利益相关者的调查中进行验证。>的敏感性和特异性为90%(两者最低为75%)被认为是获得可接受的阳性和阴性预测值的合适靶标。
如果我们假设2年累计结核病发病率为2%,异烟肼预防治疗的有效性为50% (图3而且4)对于最佳目标,需要治疗的患者数量(NNT)为13例,PPV为16%。同样,在相同的情况下,对于最小目标,NNT将为40 (图3),其PPV为6% (图4).如果我们评估当前几代igra的相同参数(根据世卫组织LTBI指南中概述的igra用于预测结核病进展的性能特征)[48,49], PPV为2-3%,NNT为85)。在制订跨太平洋伙伴关系的同时,正在制订一个验证这些试验的框架[50].当然,重要的是要认识到这种新的预后试验的性能特征(即。PPV和NPV)将取决于潜在的流行结核分枝杆菌感染、结核病发病率和高危人群。
最近的研究活动旨在开发结核病风险的相关因素,这可能为预后测试的未来发展提供信息。这些努力包括采用“组学”技术的无偏倚方法,以及更有针对性的、假设驱动的方法,这些方法评估了一小组甚至单个选定的标记作为结核病风险(COR)的候选相关物(表1).在下面的部分中,我们将介绍一些最有前途的方法。
血液转录组与风险相关
结核病发展到最晚期阶段的COR是一种全血转录组mRNA表达签名,是通过挖掘南非一个大型LTBI青少年前瞻性队列的rna测序数据确定的[51].RNA签名是在一组46个进展者和107个对照中发现的,并基于一个分类器,该分类器根据全血中16个基因的63个mRNA转录物的相对表达水平计算TB风险评分[52].在测试队列中,16个基因转录组COR标记预测从感染到结核病的进展,在结核病诊断前12个月的敏感性为66%,特异性为81%。16基因转录组COR的测量是从RNA测序测量mRNA表达转移过来的(HiSeq2000;Illumina, San Diego, CA, USA)到高通量,微流体,实时PCR平台,允许更便宜和更简单的基因表达测量。基于pcr的16基因转录组COR签名在南非和冈比亚前瞻性家庭结核病接触研究进展者和对照的两个独立队列中通过盲预测得到验证,GC6-74(结核病生物标志物联盟)[52].在验证队列中,敏感性为54%,特异性为83%。正在进行的分析正在进行中,以探索青少年研究进展的生物学过程。然而,值得注意的是,组成COR签名的16个基因都受到I型和II型IFN的调控,这表明IFN反应的慢性外周激活,以前在诊断时已被证明与活动力结核病有关[53- - - - - -56],也先于活动性结核病的发病。
与临床试验和预防策略相关的应用
这种基于pcr的16基因转录组COR的进一步发展包括对来自结核病患者和健康对照的已发表的微阵列数据的诊断性能评估。在一组未感染艾滋病毒的南非成年人中,包括130例流行结核病病例和230例对照,这些研究结合了四项已发表的研究[53- - - - - -56], COR区分活动性结核病和健康对照的敏感性为87%,特异性为97%。因此,尽管预测预后的16基因转录组COR最初并不是为了诊断目的而开发的,但这些性能特征表明,该标记具有极好的潜力,可以作为一种基于非痰的分类测试来触发未诊断结核病的调查。因此,16基因转录组COR有可能在筛查时识别出未诊断结核病的高风险个体,此外,如果排除活动性疾病,则可以在筛查后12-18个月内识别出进展为突发结核病的高风险个体。这些表现特征将是理想的非基于痰的分类测试,以确定确定的人,基于痰的调查;并确定哪些人可最大限度地受益于有针对性的预防治疗,从而避免对可保持健康的LTBI患者进行不必要的治疗。COR的患病率+南非未感染艾滋病毒的年轻人的感染率约为12%,并且igra阴性和igra阳性之间没有差异(Penn-Nicholson A和Scriba TJ,南非开普敦;个人通信).考虑到这些标准,与igra靶向预防策略相比,用16基因转录组COR进行筛查将允许在高结核负担环境中需要COR靶向预防性治疗的人数减少数倍(图2而且3.).
理想的cor靶向预防性治疗方案应该是短暂、安全、消毒,并且能够在连续的大规模运动中迅速推广并具有高覆盖率。2016年10月开始了一项临床试验,测试为期3个月、每周一次、高剂量、直接观察方案的异烟肼和利福喷丁(3HP)对16基因转录组corc阳性无活动性结核病患者的疗效(clinicaltrials.gov / NCT02735590).与此同时,正在努力将COR测试转移到护理点设备,以便由当地医疗保健提供者进行大规模COR筛查。翻译到即时检测可能需要更精简的签名,目前正在努力将16基因转录组COR减少到更小的mRNA转录本集合(Scriba TJ等.,南非开普敦;个人沟通)。结核病诊断的全血转录组特征包括以下三种[57]或四个基因[58]最近得到了验证,证明了非常小的基因集有潜力用于有前途的诊断用途。如果成功,CORTIS试验将为社区范围内COR筛查运动的潜力提供概念证明,该运动针对结核病最高风险人群的治疗性和预防性治疗,并通过早期诊断和阻断传播影响全球流行。表1).
作为阿姆斯特丹队列研究的一部分,在一个独特的纵向队列中首次证明了利用宿主生物标志物谱在艾滋病毒感染者临床症状出现前几个月预测结核病[59- - - - - -61].艾滋病毒感染者、静脉注射吸毒者在市政卫生服务机构定期采血,这些样本的档案允许在结核病临床诊断前6个月至1年选择PBMCs。利用双色逆转录酶多重连接依赖探针扩增基因表达谱[62]揭示了一种预测特征,可以将在接下来的一段时间内确实患上结核病的人与在样本采集后至少2年没有患病的人区分开来[60,61].在缺乏AIRE (APECED,自身免疫调节因子)的情况下,白介素(IL)-13的表达是这种高危人群在未来一年内结核病发展的预测。有趣的是,当分析IL-13/AIRE组中在接下来的几个月发展为结核病的个体时,也有大量I型ifn相关基因的表达,表明在这些个体中检测到早期疾病标记物。尽管这需要在更大的、纵向的和独立的队列中重复,最好也包括未感染艾滋病毒的群体,但这是一个重要的原理证明,说明了预测结核病生物标志物的力量(表1).
基于免疫激活的COR测试
基于t细胞激活的结核病CORs也一直是研究的主题。最近的一项研究对参加MVA85A最近IIb期疗效试验的bcg疫苗接种婴儿进行了研究[63],比较了在试验基线和接种MVA85A增强疫苗后作为风险潜在相关因素的一些免疫结果与安慰剂。对53名出现活动性结核病的婴儿和205名保持健康的对照组进行了评估。一个有趣的结果是,在随访期间出现结核病的婴儿CD4活性水平明显较高+与保持健康的婴儿相比,在研究基线时表达d相关人类白细胞抗原的t细胞[64,65].重要的是,这一结果在的队列中得到了独立验证结核分枝杆菌-之前讨论过的感染青少年,其中CD4升高+t细胞活化也被发现与结核病风险相关[64].因此,t细胞活化升高可能反映了与青少年研究中观察到的结核病进展者IFN反应上调相同的免疫发病机制(表1).
总之,婴儿、青少年和GC6-74家庭接触研究都表明,有患活动性结核病风险的人有炎症和/或免疫激活的证据。这种免疫激活的来源尚不明确,需要进一步研究。在青少年和家庭接触中,结核分枝杆菌复制可能是炎症增加的主要驱动因素,但这不是婴儿的原因,他们在样本收集时均为igra阴性。婴儿研究中一个值得注意的结果是,在进展为结核病的婴儿中,t细胞对巨细胞病毒的反应明显更高[64].这提出了一种假设,即潜在的联合感染可能会驱动免疫激活[66,67],这可能与结核病的风险有关。免疫激活的遗传倾向和其他环境因素也可能涉及。
在IIb期MVA85A试验的4 - 6个月大的婴儿队列中发现了另外两个候选的TB COR [63].对照组的ag85a结合免疫球蛋白(Ig)G抗体水平高于进展组。因此,ag85a特异性IgG与结核病发病风险降低有关[64].此外,在试验基线时,elisa法测定的bcg特异性IFN-γ分泌t细胞的频率升高也与结核病发病风险降低有关。鉴于之前在接种了bcg的婴儿中进行的免疫相关性研究,后一项结果令人惊讶,该研究旨在确定bcg特异性CD4或CD8细胞的频率或细胞因子共表达模式是否与随后的结核病风险相关[68].这项研究测量了CD4+和CD8+10周龄时t细胞IFN-γ、TNF-α、IL-2和IL-17的表达在bcg特异性CD4的频率或细胞因子表达模式之间没有关联+和CD8+t细胞与随后的结核病风险[68].
其他几项也涉及t细胞激活状态的研究表明,t细胞激活和/或分化的表型标记可以区分结核病感染的不同临床表现。在抗原驱动的分化过程中,t淋巴细胞经历了几个阶段(早期、晚期和最终分化的效应细胞),每个阶段都可以由一组细胞表面标记物来表征。由于分化过程依赖于抗原刺激,t细胞分化的标志物可以作为指标结核分枝杆菌复制或抗原负荷。已观察到CD27的t细胞表达显示出作为COR的希望。CD27是TNF受体超家族的成员,由幼稚t细胞和早期效应淋巴细胞组成表达,但在效应细胞分化的晚期下调。因此,晚期效应淋巴细胞表现为低表达或无CD27表达[69- - - - - -70].几项研究表明,高比例的结核分枝杆菌-特异性IFN-γ产生CD4+t细胞不表达CD27 (CD27−干扰素-γ+CD4+)在活动性结核病患者中,与健康对照组相比。此外,已有研究表明CD27的频率−干扰素-γ+CD4+细胞与肺破坏程度密切相关[71]和结核病治疗成功[73,76].年代chuetzet al。[77没有结核病的hiv感染者有更高比例的CD27−干扰素-γ+CD4+细胞比未患结核病的hiv阴性患者的细胞数量多,提示积累结核分枝杆菌特殊技能CD27−CD4+细胞可反映程度结核分枝杆菌复制,因此可能识别亚临床结核分枝杆菌感染。CD27在特定CD4上的表达缺失+在一名最近发生hiv血清转化的hiv感染患者中,t细胞被证明促进了活动性结核病的发展,进一步支持了这一假设[77) (表1).结合基于CD27或细胞因子表达的几种检测方法,可以提高基于CD27调节的检测方法的准确性[78];然而,与IGRA相比,需要进一步的研究来证实更好的准确性。
IFN-γ诱导蛋白-10 (IP-10)是一种由多种细胞类型分泌的趋化因子,包括单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞,响应IFN-γ。它作为单核/巨噬细胞、t细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞的趋化剂,并促进t细胞粘附[79,80].之后测量IP-10浓度结核分枝杆菌抗原暴露或未受刺激的血液中,在结核病患者(无论有无艾滋病合并感染)血液中均升高[81- - - - - -84]或尿液[85,86].高水平的血浆IP-10与未感染艾滋病毒的结核病发病有关[87]和感染艾滋病毒的受试者[88) (表1).
HBHA和其他结核分枝杆菌延迟抗原
肝素结合血凝素(HBHA)抗原在多种分枝杆菌的表面表达,并促进与宿主上皮细胞的结合[89].这个特性增加了结核分枝杆菌致病性和促进肺外传播分枝杆菌。HBHA特异性t细胞反应的检测与LTBI相关,提示HBHA特异性反应具有保护作用[90- - - - - -93].这被hbha特异性CD8的存在所支持+t细胞在LTBI中的作用及其在维持潜伏状态中的作用[94,95].然而,如前所述,LTBI被认为是一种异质性实体,可能包括自发治愈、稳定和持续的无症状感染,以及如前所述,早期进展为活动性疾病[10].Corbiereet al。[96]的研究表明,测量IFN-γ对两种不同分枝杆菌抗原(ESAT-6和HBHA)的反应,可以将LTBI受试者分层为几组。在这个模型中,那些对两种抗原都呈阴性的人代表成功地消除了结核分枝杆菌感染,那些对两种抗原都呈阳性的人处于真正的潜伏期,可以控制结核分枝杆菌只对ESAT-6阳性的人有积极的复制结核分枝杆菌(如活动性结核病)。后者的依据是,在分枝杆菌生长过程中,ESAT-6的产量很高[97].在此模型的基础上,作者报告了森林生态系统的损失在体外IFN-γ对HBHA的反应先于一名透析患者发生结核病[96].
其他结核分枝杆菌潜伏期抗原也有报道[98].改编的结核分枝杆菌在LTBI期间达到非或缓慢复制持续状态,代谢活性下调和伴随的基因表达模式改变已被提出[99,One hundred.].在这种状态下,结核分枝杆菌已被证明可诱导48基因编码DosR规则的表达[101].t细胞对结核分枝杆菌dosr编码的潜伏抗原在TST中占主导地位+LTBI个体,与成功治疗或活动性结核病患者相比。由这些潜伏抗原驱动的t细胞增殖和IFN-γ生成在许多不同遗传和地理人群的LTBI中始终可见[102- - - - - -104].在一项横断面研究中,对其中一种抗原Rv2628的反应可区分近期与远期LTBI [104].此外,反应之间的比率结核分枝杆菌dosr编码的抗原和ESAT6,与HBHA和ESAT6的结果相似,与结核病的低风险相关[105].这些结果表明,对这种反应的评估可能有助于确定哪些LTBI受试者更有可能在2年内发展为活动性结核病,并可能受益于预防性治疗(qft - it阳性和rv2628阴性)(表1).此外,已有研究表明,在结核病的部位发现了对Rv2628的特异性反应[106],强调结核病的概念是不同阶段的感染[10].
外周单核细胞作为COR的比例升高,可用于识别具有最高活动性结核病风险的结核病患者的接触者
年代国家同事们[107- - - - - -109]在20世纪20年代发现,外周血中单核细胞和淋巴细胞数量之比,或单核细胞/淋巴细胞(M/L)之比,与兔子分枝杆菌感染的进展结局相关。重新发现这一实验研究,最近在撒哈拉以南非洲的成年人、孕妇和婴儿中进行了一系列前瞻性队列评估[110- - - - - -112].在每一项研究中,M/L比值升高与症状出现前的结核病风险相关。这一发现的生物学基础可能与IFN-γ表达升高诱导骨髓中骨髓生成的激活有关,IFN-γ参与抗真菌反应,从而导致血液中骨髓细胞的增加[113,114].由于淋巴细胞生成不是以类似的方式被激活,而外周淋巴样细胞,包括T细胞和b细胞,被招募到的部位结核分枝杆菌复制,这可能导致外周血淋巴细胞的减少。因此,较高的M/L比率很可能是这两种过程的产物。有趣的是,除了这一假设之外,研究还表明,在健康供体中,高M/L比与抗真菌活性有关,并与单核细胞中ifn相关转录本富集的转录组谱有关。这些数据表明,M/L比值可能作为单核细胞功能的标志,与亚临床疾病有关[115) (表1).
不同的宿主免疫反应对卡介苗接种可以模糊COR的鉴定
另一项TB COR研究最近在南非10周大的bcg疫苗接种婴儿中完成,这些婴儿在2年的随访中要么进展为结核病(进展者),要么保持健康(对照组)[116].全面比较进展者和对照组之间的整体基因表达和细胞对卡介苗的反应,没有导致在这些婴儿中确定COR。然而,基因表达谱显示了两组不同的婴儿,每一组都包含进展者和对照组。其中一组在包括IFN反应和t细胞激活在内的生物途径中富集了差异表达基因,而另一组则富集了髓细胞和葡萄糖代谢途径。重要的是,在群集1的婴儿中,那些进展为结核病的婴儿单核细胞与t细胞的比率和bcg特异性CD4的频率升高+表达IFN-γ的t细胞,以及其他t辅助1型细胞因子。令人吃惊的是,前者的发现与M/L比值与结核病风险的相关性是一致的[115,116],而后者与IIb期MVA85A试验中观察到的4 - 6个月婴儿队列中被鉴定为COR的IFN-γ-表达ag85b特异性t细胞的免疫激活和频率一致。
结论
虽然只有少数研究已经确定了结核病进展的生物标志物,但从常见的生物学过程中,包括免疫激活、IFN反应和已经过临床验证的与结核病风险相关的外周血髓样细胞和淋巴样细胞的变化,我们可以看到一幅图景。有希望的生物标记物和生物标记物特征正在被发现,它们可能能够准确预测从感染到活动性结核病的进展。其中一些生物标记物正在进一步进行测试开发、评估和可能在临床环境中使用。然而,尽管取得了这一巨大进展,但尚未确定任何生物标志物特征完全满足由世卫组织和其他利益攸关方领导的全球卫生界提出的从潜伏感染发展为结核病的预后检测的性能目标。生物标志物的发现、评价和测试开发需要进一步加强研究工作。此外,在不同的地理环境中验证不同的标记和签名(因此不同的宿主遗传背景和循环病原体谱系)是至关重要的,以确保在不同的高负担环境中的准确性足以接受,从而实现“筛查和治疗”策略。这些生物标志物的应用也高度依赖于将检测转化为近患者平台,以允许在进展风险最高的患者接受治疗的环境中进行检测(如。结核病流行人群的艾滋病毒诊所)。如果不能在开发更好地预测活动性结核病发展的检测方法方面取得进一步进展,我们将无法根除结核病的苗床,并实现世卫组织的终结结核病战略。
确认
我们非常感谢Samuel G. Schumacher (FIND,日内瓦,瑞士)为编制这些数字所作的贡献。
脚注
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- 收到了2016年5月20日。
- 接受2016年9月8日。
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