抽象的
血清骨膜蛋白是治疗哮喘2型炎症的潜在生物标志物。本研究的目的是描述:1)血清骨膜蛋白水平在症状性气流梗阻成人中的分布;2)与其他变量的关系,包括2型生物标志物;3)吸入皮质激素对骨膜蛋白水平的影响。
在横断面研究探索表型和生物标志物中测量血清骨膜水平,在386岁的患者中,在过去12个月内报告喘息和呼吸困难的386岁患者。在49名ICS-Naïve患者中,在预皂苷12周后再次测量肝胰岛素水平(800μg·日-1).
血清骨膜蛋白水平呈右偏态分布(平均值±)sd57.3±18.6 ng·毫升-1,中位(四分位数范围)54.0 (45.1-65.6)ng·mL-1,量程15.0-164.7 ng·mL-1).骨膜蛋白与呼出一氧化氮(Spearman’s rho=0.22, p<0.001)、血液嗜酸性粒细胞计数(Spearman’s rho=0.21, p<0.001)和总IgE (Spearman’s rho=0.14, p=0.007)呈正相关。ICS治疗后骨膜蛋白水平变化的Hodges-Lehmann估计值(95% CI)为−4.8(−6.7 -−3.2)ng·mL-1(P <0.001)。
这些发现提供了有关症状性气流阻塞成人血清骨膜蛋白分布的数据,骨膜蛋白与其他2型标志物的相关性较弱,以及吸入皮质类固醇治疗后骨膜蛋白的减少。
抽象的
血清骨膜蛋白水平可能是有症状的呼吸道疾病成人2型炎症的一个明显标志http://ow.ly/XAKyK
介绍
在哮喘中,生物标志物已被用来探索潜在的发病机制,定义特定的疾病表型,并鉴定优先对不同治疗的患者的亚组[1那2].痰嗜酸性粒细胞增多及呼出一氧化氮含量升高(F伊诺)鉴定高响应于吸入皮质类固醇(IC)治疗的哮喘表型,并且可以通过测量这些生物标志物的测量来滴定ICS治疗[3.那4.].生物标志物还可以鉴定严重哮喘的表型,对ICS治疗的难以达到的,这可能表现出对靶向嗜酸性粒细胞2型炎症的新型治疗的更大反应。针对白细胞介素(IL)-5的Mepolizumab和Reslazumab的临床试验提供了证据表明,通过测量乳蛋白粒细胞,血液粒细胞或血液粒细胞或F伊诺水平(5.-8.].外周血嗜酸性粒细胞计数,F伊诺血清骨膜素也显示出了识别对omalizumab(一种抗ige单克隆抗体治疗)应答组的效用[9.]和lebrikizumab,抗IL-13单克隆抗体治疗[10那11].
Periostin是血清中可检测到的原始蛋白质,在严重的哮喘中与Airway Eosinophilia有强烈关联[12那13].骨膜蛋白的基因编码是哮喘中上调频率最高的基因之一[14].气道上皮细胞中的骨膜表达可以由关键T-辅助(TH)2细胞因子IL-4和IL-13调节[15].periostin具有刺激涉及基质金属蛋白酶-2和-9的转化生长因子(TGF)-β信号传导途径的作用,具有过表达肝素的上皮细胞,导致通过气道成纤维细胞的1型胶原蛋白的TGF-β依赖性分泌[16].气道上皮细胞中的Periostin基因表达与哮喘表型相关,哮喘表型由IL-5和IL-13表达增加驱动,血清IgE水平高,全身和肺嗜酸性粒细胞增多,网状基底膜厚度增加,对皮质激素的反应[14那17].
血清骨膜素与气流阻塞,症状,健康状况和潜在混淆因素之间的关系,例如合并症,吸烟地位和种族。这些信息对于个人肝胰岛素水平的临床解释是有用的。
作为新西兰呼吸健康调查(NZRHS)的一部分测量血清骨膜,其中通过聚类分析研究了阻塞性气道疾病的表型[18].对NZRH的这种次要探索性分析的目的是确定:1)在具有阻塞性气道疾病的症状的成人受试者的随机样本中肝素水平的分布;2)其与其他临床和病理生理学特征的关系,包括2型生物标志物;3)IC治疗对ICS-Naïve患者骨膜素水平的影响。
方法
以前报道了NZRH的设计[18].总而言之,NZRHS是一项横断面研究,旨在探索18-75岁有阻塞性呼吸道疾病症状的成年人的表型和生物标志物。研究人员从新西兰惠灵顿地区的选民名册中随机抽取了过去一年中自称有喘息和气喘症状的参与者。医生诊断的哮喘或慢性阻塞性肺病不是入选的必要条件。参与者参加了详细的评估,389个个体有完整的肺功能和表型数据,其中386人有基线血清骨膜蛋白测量,纳入了这项分析。125名在基线时未接受ICS的参与者完成了为期12周的布地奈德(400 μg)开放标签试验通过每日两次涡轮钟线)然后重复评估。在研究期间的议定书修正后,还在IC的IC型血清骨蛋白的重复测量后绘制了49个受试者的血液样品,以实现ICS治疗对血清骨膜素水平的影响的探索性分析。
伦理批准由新西兰中央区域伦理委员会(CEN/09/12/095)批准,并在测试前获得所有参与者的书面知情同意。NZRHS已在澳大利亚新西兰临床试验注册中心(ACTRN12610000666022)注册。
肺功能及可逆性试验
肺功能测试是按照美国胸科协(ATS)的指南进行的[19],用身体体积描绘测量的肺量(师骑兵身体; Erich-Jaeger,Friedberg,德国)。支气管扩张剂在1 s中强制呼气量的测量(FEV1通过间隔物(体积; Glaxosmithkline,Brentford,UK),在计量剂量吸入400μgsalbutamol后30分钟进行30分钟。F伊诺根据ATS指南确定[20.]使用在线一氧化氮监测器(NiOx;索泌虫AB,SOLNA,SWEDEN)。
血液测试
从肺功能测试当天获得的血液样品确定血清骨膜水平。全血或差分(Sysmex平台,Mundelein,IL,USA)立即进行;血液样品在分析之前凝结在-80℃下储存的30分钟,离心和血清:总IgE(Roche模块化,印第安纳波利斯,美国);高灵敏度C反应蛋白(罗氏模块化);和血清斑磷脂(斑普,乌普萨拉,瑞典),一种特定IgE面板的复合试验,具有阳性试验特性。使用Elecsys Periostin测定(Roche Diagnostics,Penzberg,Germany)的临床试验版测定血清骨膜水平。这是一种基于夹层原理的自动电化学发光免疫测定,利用与先前报道的相同的抗体ia等.[12].
问卷调查和病史
用七点哮喘控制问卷(ACQ-7)评估疾病控制和健康状况[21]和经过验证的新西兰版圣乔治呼吸系统问卷(SGRQ) [22].症状和病史通过一系列经过验证的问卷的问题获得,共病通过ATS肺部疾病部门问卷(ATS- dld -78)的问题记录[23].
统计方法
通过散射图探讨了血清骨蛋白和其他连续变量的关系,并且由于一些连续变量的歪斜分布,基于秩的Spearman系数评估了关联的强度。一种事后分析血清骨膜素与IgE的关系的关系,F伊诺和嗜酸性粒细胞计数,与参与者是否患有医生诊断的哮喘有关,由ANCOVA进行。这种方法假设血清骨膜蛋白和每个连续变量之间存在一种关系,这种关系通过一个斜率项(对应于简单分析中的相关系数)来测量。有或没有医生诊断的哮喘的分类变量和每个IgE之间的相互作用,F伊诺和嗜酸性粒细胞计数试验如果斜坡关系在有和没有医生诊断的哮喘的那些中是相同的。如果相互作用项在统计学上显着,这意味着在这两组中关联的强度不同。满足常态假设,IgE,F伊诺对骨膜蛋白进行对数变换进行分析。Mann-Whitney或Kruskal-Wallis试验检验了分类变量和血清骨膜蛋白之间的关联强度。对于二分类变量,在适当的情况下,使用Hodges-Lehmann方法和相关的置信区间估计位置偏移。虽然名义值0.05用于统计学意义,但在这个探索性研究中,我们没有对多重统计检验进行调整。SAS version 9.3 (SAS Institute, Carey, NC, USA)和R version 3.02 (www.r-project.org/about.html.html.)进行统计分析。
结果
D.血清Periostin,f的分解伊诺,血嗜酸性粒细胞和血清IgE水平
血清骨膜素值的分布是正确的倾斜。自然对数转换导致更对称的分布(图1).平均值sd血清骨膜素为57.3±18.6 ng·ml-1(中位数(中位数(IQR))54.0(45.1-65.6)NG·ML-1,量程15.0-164.7 ng·mL-1) (表格1).386名参与者中有285人(73.8%)被医生诊断为哮喘。表2.显示数据摘要的分布变量的参与者与没有哮喘。血清骨膜蛋白的中位数(IQR)为53.7 (45.2-65.7)ng·mL-1和54.6(44.5-63.9)ng·ml-1, 分别 (表2.,图S1)。
的分布F伊诺也是对倾斜的。中位数(IQR)F伊诺在有哮喘和没有哮喘的参与者中,分别为22.6 (13.5-41.4)ppb和20.5 (12.9-25.5)ppb。血清骨膜蛋白在高与低的F伊诺水平如图S2所示。血清IgE中位数(IQR)为117.8 (28-272.7)IU·L-1和39(12.0-139)IU·L-1在与哮喘的参与者中分别。对于血液嗜酸性粒细胞,中位数(IQR)为0.2(0.1-0.3)细胞×109.·L-1对于这两组。
一种与临床变量的关联
2型疾病模式的标记
对数血清骨膜蛋白与对数之间有显著的相关性F伊诺(Spearman’s rho=0.22, p<0.001)、血嗜酸性粒细胞计数(Spearman’s rho=0.21, p<0.001)和总IgE对数(Spearman’s rho=0.14, p=0.007) (图2A-C).由斑稗而定义的特性与较高的血清骨蛋白:中值(IQR)55.9(47.3-67.1)Ng·mL-1和51.0(42.2-59.9)ng·ml-1241名有特应性的成年人和145名没有特应性的成年人。Hodges-Lehmann位置偏移估计值(95% CI)为4.8 (1.8-7.9)ng·mL-1(p = 0.002)。血清骨膜蛋白水平与鼻炎、湿疹或基线ICS使用史之间没有显著相关性。
在事后相互作用分析没有证据表明对数肝蛋蛋白和对数之间的关系的斜率差异F伊诺,嗜酸性粒细胞计数或对数Ige基于参与者是否具有或没有医生诊断的哮喘。对数的相互作用术语的p值为对数为0.99,0.15和0.40F伊诺,嗜酸性粒细胞计数和IgE对数。
对于那些医生诊断哮喘的人的对数F伊诺(95% CI)比平均值高0.19 (0.01-0.38)(p=0.042),相当于平均值的比值F伊诺1.21,对数的斜率F伊诺骨膜蛋白对数增加0.60 (0.33-0.87;p < 0.001)。这与均值比是一致的F伊诺每增加一倍骨膜蛋白含量为1.5。在医生诊断的哮喘患者中,中位(95%)嗜酸性粒细胞计数为0.03(−0.0006-0.08)cells×109.·L-1较高(p = 0.092)和嗜酸性粒细胞计数的斜率为对数肝素增加为0.20(0.14-0.26; p <0.001),这与0.14个细胞×10的嗜酸性粒细胞计数增加一致9.·L-1每加倍骨膜素水平。对数IgE之间的差异(95%CI)在有和没有医生诊断的哮喘之间为1.07(0.50-1.65),其与IgE的平均比为2.1。对数IgE对对数肝素的斜率增加0.76(0.37-1.15; p = 0.02),其一致与平均IgE的比例为1.7 /每倍加倍泛蛋白水平。
气流阻塞的严重程度
血清骨膜蛋白与FEV呈弱负相关1%预测(Spearman's rho - 0.13, p=0.014) (图2D.),与预测的功能剩余容量%呈弱正相关(Spearman's 0.15, p=0.004)。血清骨膜蛋白与以下任何一项之间没有统计学意义的关联:FEV1/ FVC比率,转移因子,可逆性对沙丁胺醇或峰值流动变异性(Spearman的Rho介于-0.08和0.08之间,P≥0.10)。
病史和风险因素
血清骨膜蛋白与体重指数呈弱负相关(Spearman's rho - 0.15, p=0.003)。胃食管反流病(GORD)的诊断与低血清骨膜蛋白有关:中位数(IQR)为50.9 (42.3-62.4)ng·mL-1和55.2 ng·ml-1(47.2-68.5)分别在117名参与者中,分别在没有GORD的情况下。Lodges-Lehmann估计位置换档(95%CI)为-4.9(-8.1- -1.7)ng·ml-1(p = 0.003)。
血清骨膜蛋白与其他变量之间没有统计学上显著的关联。对于连续变量年龄、烟草暴露(以包年计)、呼吸道症状发作时的年龄和高敏c反应蛋白Spearman’s rho在- 0.05至0.03之间(p>0.20)。性别、吸烟状况、心血管疾病史、糖尿病史和高血压史的分类变量,采用Mann-Whitney检验或Kruskal-Wallis检验的p值为p≥0.10。
ICS、血清骨膜蛋白和F伊诺
IC的开放标签队列研究有125个ICS-Naïve参与者。基线是指±sdF伊诺为37.6±39.4 ppb(中位数(IQR)为23.6 (14.6-43.1)ppb,范围5.5-240.2 ppb)。基线是指±sd血清骨膜蛋白56.6±14.1 ng·mL-1(中位数(IQR) 53.9 (46.6-65.7) ng·mL-1,范围30.6-90.3 ng·ml-1).哮喘相关变量对ICS治疗反应的变化显示在表4..基线血清骨膜素之间没有显着关联,以及ACQ的变化,F伊诺,FEV.1,峰值呼气流量变异性或SGRQ(Spearman的RHO -0.14和0.05,P≥0.1)。基线之间也没有关联F伊诺并改变ACQ,FEV1,峰值呼气流量变异性或SGRQ(Spearman的Rho介于0.13和0.07之间,p> 0.1)。
在125名ICS参与者中,在开放标签队列研究的起点和结束时获得血清骨膜值。表5.显示基线骨膜蛋白,ics后骨膜蛋白和基线骨膜蛋白的变化。血清骨膜蛋白变化的Hodges-Lehmann估计值(95% CI)为−4.8(−6.7 -−3.2)ng·mL-1(P <0.001)。血清骨膜素变化与哮喘相关变量的变化没有统计学意义的关联,(Spearman的rhO在0.05和0.21,p> 0.15之间)。在一个事后分析结果显示,对ICS的反应无差异,基于高与低的F伊诺,血清骨膜蛋白或血液嗜酸性粒细胞计数(表S1和S2)。
讨论
本研究描述了随机成年人群中血清骨膜素值的分布,其具有阻塞性气道疾病的症状。Periostin表现出与2型炎症的标志物的弱联系,以及与气流梗阻的严重程度的弱逆关联。ICS治疗与血清骨蛋白水平的降低有关。
该样品中血清骨膜水平分布的显着特征是宽,11倍的范围为15-165 ng·mL-1和标记正确的歪曲分布。54 ng·ml的中位血清骨膜素-1与50.2 ng·mL-1以前在成年人中报道,尽管有IC治疗,但仍有中度和严重的哮喘的哮喘不充分控制[10].同样,平均血清骨膜素为57 ng·ml-1类似于53 ng·ml-1高剂量ICS加长效β-激动剂治疗后的严重持续性过敏失控哮喘[9.].这表明骨膜蛋白并不能有效地区分严重哮喘患者和有症状但非特异性气流阻塞的人群。
为了使血清骨蛋白可用于指导个性化哮喘治疗,医生需要能够在个人患者的特征,危险因素和病史的背景下解释肝素价值。本研究的结果表明,脑胰素值不需要调整以考虑患者的年龄,性别或吸烟历史。同样,尽管心脏损伤后心脏组织中的肝素表达是上调的[24那25],血清骨膜蛋白和个人心血管疾病,高血压或糖尿病史之间没有关联。当医生在解释气道疾病中解释骨蛋白水平的主要潜在混淆变量是戈兰,这与血清骨蛋白的血清血清患者较低有关。目前尚不清楚GORD的存在是否下调肝素表达,或者如果具有重要巨晕的参与者对非型2相关炎症途径的呼吸症状。体重指数和血清骨膜素之间存在弱逆相关,这可能是由于哮喘的一些肥胖人群中嗜酸性炎症的发生率降低[26那27].
血清骨膜蛋白与F伊诺,IgE,血液粒细胞计数和特应性状态在统计上显着,尽管弱。在那些有和没有医生诊断的哮喘的人中相似。与观察结果一起F伊诺与血液嗜酸性粒细胞计数没有明显的相关性[28那29),F伊诺,单独和组合的IgE和血液粒细胞计数在预测痰嗜酸性粒细胞百分比中具有可变精度[30.-32[这表明这些生物标志物(包括肝素)可能识别2型炎症的不同方面。2型炎症的这种复杂性不会降低肝蛋白和其他生物标志物的观察到效用,作为对单克隆抗体治疗的预测因子,其针对单克隆抗体治疗,其针对IL-5,IL-13或IgE的组分[5.-11].
血清骨膜蛋白与FEV测量的气流梗阻程度只有微弱的相关性1%预测,并没有与fev相关联1/ FVC比率。结合我们的观察,该队列中以轻至中度气流阻塞为主的骨膜蛋白水平与之前报道的严重控制不良的成人哮喘患者相似[9.那10[这表明肝素水平可能不是哮喘严重程度的临床相关标志物。然而,与我们在ICS-Naïve的ICS响应性研究中观察到的这种解释相关的,与ICS治疗12周与4.8 ng·ml的血清骨膜素的减少有关-1(基线值的约10%)。这表明血清骨膜素水平在该成年人群体中具有温和至中等气流阻塞的人群的原因之一,对具有严重哮喘的人的抑制[9.那10可能是因为高剂量ICS治疗严重哮喘的治疗可能会降低骨膜水平。
除了与ACQ-7评分相关性较弱外,我们没有发现基线骨膜蛋白与ICS反应之间的关系。这与之前的研究结果形成了对比:与“Th2-low”表型相比,“Th2-high”表型(以气道中高骨膜蛋白基因表达为特征)的哮喘患者优先响应ICS治疗,肺功能改善[17].我们研究中的参与者可能没有足够强烈的2型疾病或哮喘严重程度,以显示这些生物标志物和ICS响应性之间的关系。我们无法在无法展示IC对肺功能的影响,或基线之间的关联的效果F伊诺并响应IC,这已经证明了[1那2].
NZRH使用随机种群采样方法,因此,我们的研究结果可能适用于具有阻塞性气道疾病症状的个体的一般人群。我们没有采用不同族裔的有目的的抽样,并在参与者中发现更高的平均血清肝蛋蛋白,以自我识别为亚洲人需要验证。不同群体中血清骨膜素的参考范围,包括无疾病群体,尚不清楚,应该是未来研究的重点。我们发现的关联应考虑并谨慎地解释,因为我们没有调整执行多种统计测试,因此我们的一些关联可能是由于I类型的错误率通货膨胀,并且需要在其他样本中验证。
总之,我们提供有关患有阻塞性气道疾病症状的成年人血清骨膜水平的分布数据。调查结果支持解释,即血清肝素可能是呼吸道疾病2种模式的明显标记,因此可能是对靶向该途径的生物药剂的反应的预测因素[9.那12].
致谢
我们感谢研究参与者参与研究。J. Fingleton希望为研究安排批准承认呼吸医学专业培训计划(普利茅斯,普利茅斯,普利茅斯)。
NZRHS研究组成员如下。指导委员会:他(临床协调研究员),j . j .特拉弗斯。布雷斯韦特,m·韦瑟罗尔(研究生物),r·比斯利(首席研究员),m·威廉姆斯,p . Shirtcliffe(指定安全评论家),t·查尔斯·d·鲍尔斯r·斯特里克n . Dooney t·贝克·m·帕特尔·m·霍利迪m ., a·普里查德·d·费边,c . Munro a·霍斯金表示:A. Brinded(新西兰所有医学研究所,惠灵顿,新西兰)和G. Purdie(奥塔哥大学,惠灵顿,新西兰)。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com.
临床试验:NZRH在澳大利亚新西兰临床试验登记登记处注册(www.anzctr.org.au.ACTRN12610000666022)。
支持声明:本研究由新西兰卫生部(新西兰卫生研究委员会)资助美国和美国Genentech Inc.,美国。本文的资助信息已存入乐趣.
利益冲突:披露可以在本文的在线版本旁边找到www.qdcxjkg.com.
- 收到了2015年8月19日。
- 公认2016年1月15日。
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