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使用吸入器组合包含布地奈德和formoterol既是维护和快速救援疗法(智能)推荐的改进方法使用吸入皮质类固醇/长效β受体激动剂(ic /腊八粥)治疗。出版的双盲试验表明,布地奈德/ formoterol疗法以智能的方式达到更好的哮喘成果交付比布地奈德单药治疗或低剂量布地奈德/ formoterol疗法在恒定的剂量。试图比较布地奈德/ formoterol智能ICS治疗与常规组合/腊八剂量使用其他化合物已经被缺乏致盲和困惑不明剂量调整策略。哮喘控制结果SMART-treated病人是穷人;据报道,只有17.1%的SMART-treated病人控制。七试验持续时间6 - 12个月,患者使用智能使用快速释放日常(加权平均0.92吸气/天),与哮喘的症状有唤醒每7 - 10天)(加权平均11.5%的夜晚,遭受哮喘症状超过一半的天(加权平均54.0%的天)和有严重恶化的速度每年五分之一的病人(加权平均0.22严重发作/耐心/年)。这些可怜的结果可能反映了招聘的患者人群倾斜。虽然从基线改善归因于这些患者接受额外的ICS治疗在关键时候,电子监控没有用于测试这个假说也同样合理的假设不符合维护患者药物使用布地奈德/ formoterol发作的自我需要。虽然智能疗法的长期后果尚未研究,使用1年多一直与嗜酸性粒细胞显著增加痰和活检。目前,没有证据表明可以获得更好的哮喘治疗结果即时患者使用ICS /比传统physician-monitored和调整ICS /腊八腊八疗法治疗。
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介绍
哮喘的患者依然不受控制,尽管经常吸入皮质类固醇,吸入皮质类固醇加上长效β2受体激动剂(ic /腊八粥)从一个每天两次吸入装置已经成为一个有价值的策略。1这种组合方法降低恶化风险,增加更多控制哮喘的可能性,更迅速,比看到的低剂量ICS ICS治疗。2 - 4通常,ICS /腊八治疗组合规定了一个单独的快速β受体激动剂吸入器用于缓解症状,偶尔突破但组合ICS /腊八配方采用formoterol腊八粥组件允许患者采用常规维护吸入器快速救援。这种策略的药物的使用已经被监管机构认可的国际指导方针。1它最近被认为使用单一的维护和释放疗法的策略(智能)提供超过方便患者;据说提供更好的改进在几个ICS剂量较低的结果比传统的联合治疗方法不断维护的剂量与一个单独的减压装置。5 - 7因为这些建议,聪明的策略研究了批判和独立Cochrane过程的一部分,聪明的疗法在气道炎症的影响报道和研究证据的局限性突出显示。89给这些新兴问题,以下文献批判性研究测试智能策略确定证据支持其潜在益处的强度,其适用性一般人口和哮喘的问题仍悬而未决。
临床研究
双盲研究
三个双盲研究探索ICS-treated但控制不佳患者的明智的策略。10 - 12这些研究相比,智能与传统集成电路与布地奈德单独或单一疗法,在一项研究中,与传统的联合治疗与布地奈德+福莫特罗一个单独的短效β受体激动剂和(沙巴)减压装置(图1)。
瑞芭和同事分配患者6个月布地奈德/ formoterol组合吸入器(Symbicort 100/6)一个粉扑每天两次,每天根据需要多达10个泡芙或布地奈德200μg每天两次(Pulmicort)一个泡芙特布他林500μg /泡芙(Bricanyl)。10与几乎所有后续智能研究,主要结果变量的测量肺功能而不是第一次严重恶化。晨峰呼气流量(PEF)患者明显改善更多的ICS /腊八比单独使用ICS治疗。其他结果变量同样支持ICS /腊八集团包括晚上PEF, reliever-free天,需减压装置使用,哮喘症状评分,天无症状和哮喘控制。还指出“严重的恶化率反而降低了患者ICS /腊八。严重恶化的定义在本研究扩大超出了通常的临床意义不仅包括住院或急诊服务还短疗程的强的松或减少清晨PEF≥30%基线连续两个或两个以上的天。实际上,定义为57 66名重症清晨PEF的下降没有检测到临床病人或调查员。定义一个恶化完全基于脉动电场变化已经在最近的一次审查和质疑ATS /人声明关于加重哮喘研究的定义。13减压装置使用的模式是智能组的检查;尽管6%的患者使用> 8泡芙的ICS /腊八释放至少一次在审判过程中,3%的人使用> 10泡芙至少有一天,没有不良事件归因于这样的使用虽然心动过速报道的三集智能组和布地奈德单药治疗组。其他安全参数组之间没有显著差异。
西奇塔诺和他的同事们进行了一项研究瑞芭的类似的设计研究等但12个月的研究持续时间和第一次严重恶化(使用扩展定义)是主要的结果变量。11一只胳膊与布地奈德治疗/ formoterol 200/6 (Symbicort 200/6)每天一次,根据需要额外的剂量,另收到布地奈德200μg每天两次(200年Pulmicort)两个泡芙特布他林500μg /膨胀释放。报告的结果是类似的瑞芭和同事。长时间第一次严重的恶化是ICS /腊八联合治疗组的其他症状效果也更好。大多数不良事件和安全事件类似的治疗组之间,虽然智能组开发的一个病人房颤归因于调查员药物的研究。
这两个早期智能试验的结果不能说明智能方法的独特价值;他们只确认添加长效β2吸入类固醇受体激动剂是一种有效的选择。
最大的早期试验被奥和他的同事们报告。12这一试验分配病人(1)布地奈德/ formoterol 100/6特布他林的一个粉扑每天两次释放;(2)布地奈德400μg每天两次和特布他林释放;或(3)布地奈德/ formoterol 100/6根与额外的剂量每天两次释放。时间第一次严重恶化被推迟的智能组与其它方案相比。二次结果变量也更好。研究者建议额外ICS治疗的时机在智能组作为一个可能的机制来解释更好的结果和聪明和布地奈德单方的意思是每日剂量的300μg分别与400μg。他们没有讨论智能和传统的改善结果联合治疗与萨巴释放,但他们的数据显示,患者在智能平均每日ICS剂量高于50%患者使用传统的联合治疗。因此,这个试验再次确认增加ICS的剂量可能有助于改善哮喘的结果。
后来瞎了审判拉贝和他的同事们将两个传统的联合治疗臂与智能处理手臂超过12个月(图1)。14控制不佳的哮喘患者随机布地奈德/ formoterol 200/6 (Symbicort 200)一个泡芙每天两次,一个特布他林500μg formoterol 6μg或布地奈德/ formoterol 200/6释放。第一次严重恶化的时间(定义为住院、急诊服务或强的松使用)是最长的聪明的手臂,释放formoterol胳膊短,最短的特布他林释放的手臂。尽管几个人症状结果在统计学上聪明的胳膊比比较器的武器,没有差别在治疗哮喘控制天或生活质量。的平均日剂量布地奈德是SMART-treated患者增加了50%相比比较器武器(604μg vs 400μg)。
总的来说,这些失明的研究没有显示出明显的安全信号智能疗法。他们证实,联合治疗ICS / ICS腊八产生哮喘疗效优于单一疗法和更高的剂量ICS /腊八比低剂量联合治疗会产生更好的结果。
比较研究
几项研究已经比较聪明和布地奈德/ formoterol与传统与氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone联合治疗。这样的研究已经被缺乏致盲和困惑的几个元素的试验设计,巧妙地弱势非智能机的手臂。Vogelmeier和他的同事报道,例如减少患者严重发作的患者相比,布地奈德/ formoterol聪明时尚卡松释放/氟替卡松加沙美特罗和单独的舒喘灵治疗。15然而,作者承认,“作为维护药物的滴定留给医生判断和没有协议驱动,病人可能是无意中未见”。大部分患者(62%)使用布地奈德(最有可能在Turbuhaler格式)在招聘的时候;研究中很难排除偏见与病人分配到他们熟悉的吸入器或小说在知道吸入器。使用吸入设备需要不同的技术(干粉Turbuhaler智能臂与计量剂量气溶胶比较器臂)解释进一步复杂化。此外,研究人员选择报告吸入药物的剂量之间不同的武器,使用低智能臂和更高的ex-valve ex-actuator值值比较器的手臂。虽然这和其他几个研究表明低ICS接触病人使用智能方案,这个结论是基于患者日记报告药物使用和没有被验证通过展示不同的尿皮质醇值或其他药效学端点。
西尔斯等也报道了一项研究,比较器的管理部门是未定义的。16控制不佳的哮喘患者招募了来自社会实践。一些被要求参与实践指导患者正确使用Turbuhaler和开关智能治疗这些患者同时却让其他实践管理病人使用当前的最佳实践,这一战略是未指定的。尽管未能显示治疗之间的显著差异主要结果变量(时间首先严重恶化),几乎所有的次要结果变量(包括住院率、急诊、PEF、哮喘控制问卷(ACQ) 5和痰液嗜酸性粒细胞计数),研究人员计算智能组的降低药物成本和报告的统计意义的发现。类似的负面结果(但是没有痰嗜酸性粒细胞评估)从两个未出版的欧洲研究网上。1718
在失明的一项研究中,Bousquet和他的同事们也未能找到一个显著区别布地奈德/ formoterol智能治疗剂量和持续fluticasone /氟替卡松加沙美特罗治疗的主要结果变量,第一次严重的恶化和多个次要结果包括减压装置使用,一部分reliever-free天,哮喘症状评分、无症状的比例天,夜间醒来,哮喘控制天,ACQ-5早晚脉动电场。19时间先+第二次发作布地奈德/ formoterol组显著低于fluticasone /氟替卡松加沙美特罗组。本研究不同于其他人试图双盲研究中使用双虚拟技术,尽管可能看来,病人已经能够区分bronchodilator-containing吸入器和安慰剂吸入器。特布他林释放药物的非智能机的手臂而不是formoterol,一个重要的区别不同的功效和副作用之间的配置文件这些支气管扩张剂。相比其他两个研究需要使用这两个在人口的哮喘患者支气管扩张剂Bousquet特点类似的研究等和报告明显延迟时间第一严重恶化formoterol-treated手臂。1420.都发现了一个严重的延误时间先恶化formoterol和特布他林相比,救援药物。此外,定期使用短效特布他林与增加支气管hyper-reactivity和气道炎症有关。2122因此,在这项研究的一些发现Bousquet等似乎可以归因于药理差异需支气管扩张剂组合策略的差异。库纳及其同事的研究比较氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone +特布他林,布地奈德/ formoterol +特布他林和智能是同样的困惑。23此外,患者在氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone臂的研究使用两个不同的交付系统(高压气雾吸入器和干粉吸入器),结果看到一个潜在的因素。
最近的科克伦的分析发现这些研究得出结论:“…(智能)可以减少哮喘发作的风险需要口服糖皮质激素与维护固定剂量吸入糖皮质激素相比…(智能)并没有被证实能显著减少急性加重相比,当前的最佳实践”。8
哮喘控制水平达到与聪明
哮喘管理的目标发展。预防哮喘死亡、急性住院或缩短急诊急性哮喘发作的持续时间不再被认为是足够的治疗目标。目前主要关注成就的日常控制和预防等日常控制不足的后果严重的医疗危机和日常残疾。14应控制哮喘的患者,白天很少或根本没有症状,没有夜间症状,很少需要缓解急性支气管扩张剂,没有物理限制,很少或根本没有发作,没有缺席从通常的活动引起的哮喘。智能试验报告意味着结果为每个这些结果分别实现控制,而不是报告病人的数量由实现定义一个适当的结果变量的综合得分。总分是一个更严格的比任何单一症状和识别评价控制参数,建议在最近的ATS /人声明有关的评估管理在临床实践和临床试验。1324 - 26日直到最近的哮喘控制报告SMART-treated病人。回顾性分析5个试验,10 - 121923贝特曼和他的同事报道,上周的研究期间(6 - 12个月),只有17.1%的病人被认为是控制根据全球倡议哮喘(吉娜)标准。27其余患者部分控制(38.7%)或不受控制的(44.2%)。在所有试验的病人,恶化的风险大约是两倍的部分控制与控制病人和近6倍的失控与控制病人。
个人哮喘控制结果的结果总结了智能的研究表1并在研究是一致的。患者平均每天使用智能使用快速释放一次,与哮喘的症状有唤醒每隔7 - 10天,享受自由从哮喘症状少于一半的天,经历了一次严重的恶化率每年约有五分之一的病人(最后一个数字,表示为年率的倒数每主题在加重表1将略有高估因为有些病人遭受影响的病人数目不止一个审判期间恶化)。最大的治疗效果恶化,已经减少了约50%,比较器武器。对日常控制参数的影响小得多。报告数据作为单个结果的平均值,因此直到最近还不知道如果非常不稳定的病人导致这些结果的一个子集或多少guideline-defined控制疾病的患者。符合这种缺乏日常的哮喘控制、智能的研究已经不是一般健康状况和生活质量的改善报告相对于基线或比较器方案。假定的好处,这是值得关注的严重恶化,对患者的结果相当大的重要性。2829日
合规
有人建议,明智的策略提供了更大的临床疗效较低剂量ICS比传统的组合方案,而皮质类固醇工作更有效地吸入时发作的发病后出现症状,而不是预防。30.这些建议都是基于日记卡智能试验药物使用记录但没有被验证使用客观的测量。吸入治疗依从性较差是有出现,至少在一些研究中,没有在临床试验中比常规临床护理环境。31日患者在试验报告从调查人员隐藏他们的违规行为;在第一个肺部健康研究中,“dose-dumping”的现象中发现30%的病人最后审判的不合规并没有被日记卡记录或罐称重。3233干粉的电子监控设备包括Turbuhaler可用和研究使用这种监测报告。例如,博斯和他的同事们使用这种技术来评估对合规的影响结合支气管扩张剂的吸入类固醇。34治疗被规定只有30 - 40%的日子里,没有证据表明提高了合规的特布他林布地奈德。作者得出结论,合规似乎是一个吸毒者病人自身,而不是一个问题。
在聪明的研究中,病人已经招募他们的哮喘控制不佳,尽管ICS治疗模式(有或没有腊八粥)。因此可能贫穷日常症状控制在智能治疗的持久性,连同一个明显减少需要就医严重恶化,是不兼容的结果患者剩余差符合日常维持治疗但诉诸救援联合治疗急性加重的自我。使用客观的合规监测需要进一步的研究。
悬而未决的问题
症状感知的重要性
聪明的依赖使用支气管扩张剂和底层之间的密切联系的哮喘控制水平。然而,这种关系是不完美的。患者通常选择不使用支气管扩张剂来缓解症状;哮喘控制指标列举作为独立参数的频率白天或夜间症状和释放的频率使用出于这个原因。一些患者哮喘可能特别不敏感的感知气道狭窄,需要使用支气管扩张剂。Rubinfield和疼痛记录“可怜的感知者”的现象,发现七分之一的病人无法感知用力呼气量减少1 s < 50%的预测在醋甲胆碱的挑战。35后来调查发现患者出现“高度敏感”呼吸道口径很小的变化,可以使用支气管扩张剂过于频繁。3637同意这些发现,一个贫穷的相关性测量气流和需在哮喘患者支气管扩张剂使用已报告;支气管扩张剂的过度使用和未充分利用模式为主,只有少数适当使用支气管扩张剂。38滥用与明尼苏达多相人格量表得分高焦虑。需要更多的研究来评估这些问题的重要性,对患者维持治疗的影响。
长期的结果
最近的一项研究报告增加气道炎症患者过渡从传统固定剂量维持治疗(当患者接受平均每天804μg ICS)智能治疗1年规定200/6μg布地奈德/ formoterol每天两次+需要剂量。9SMART-treated患者的剂量布地奈德平均每天604μg,嗜酸性粒细胞数量大幅提高支气管活检与基线相比图2)。控制患者随机常规维护方案不断剂量的800/12μg布地奈德/ formoterol与一个单独的萨巴释放,每天两次痰嗜酸性粒细胞计数下降,活检标本嗜酸性粒细胞和肥大细胞数量显著下降。
从基线变化(A)痰细胞结构和(B)支气管活检细胞结构之后1年单维护和释放治疗(智能)(布地奈德/ formoterol根据需要每天两次+ 200/6)或固定剂量治疗(布地奈德/ formoterol 800/12每天两次)。痰液和活组织检查嗜酸性粒细胞明显减少与固定剂量联合治疗而聪明的有一个趋势增加痰嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞显著增加活检。p值之间的比较。
评估结果和行动计划
明智的策略并不排除的处方药物需要监视和调整维护,也不排除需要行动计划,允许严重发作的早期自我要求强的松或等价的。然而,目前还不清楚从治疗效果最好的文学在智能识别当治疗应该修改。通过协议,患者采用智能疗法被允许使用额外的布地奈德/ formoterol吸入器每天多达八个泡芙来缓解症状。据推测,如果需要需要剂量持续,治疗被认为是调整和维护不足。然而,需使用的准确程度和持续时间的剂量调整应该是未知的。在研究中通过Vogelmeier等,两个不同的维护剂量布地奈德/ formoterol被允许但剂量调整的协议没有指定,似乎是在研究人员的自由裁量权。15
所有研究与智能控制哮喘患者中进行。部分控制哮喘的潜在好处没有被评估,并且似乎也不可能会有任何的好处这方案在控制病人将使用需支气管扩张剂很少或根本没有。的确,这突显出难题带来的智能策略;被定义为使用需药物但需频繁使用的药物是不符合我们当前的控制的定义。
结论
出版的双盲研究表明,布地奈德/ formoterol给出智能方案更有效比布地奈德单独或低剂量布地奈德/ formoterol以传统的方式。目前还不清楚如何聪明与大量的联合治疗方案采取预防减少症状,避免释放。哮喘控制方案很少实现智能试验,发表相反的报道减少严重恶化。未来的研究应该评估结果最有用的在决定治疗调整不当控制策略。增加的发现嗜酸性气道炎症治疗1年多的关心和要求进一步长期研究评估炎症和重塑。招聘控制不佳的患者最近发作的历史尽管通常有效的吸入疗法可能倾斜发表智能试验的结果,并限制他们的应用程序更典型的哮喘。
引用
脚注
相互竞争的利益在过去的3年,的方式呈现了补偿与阿斯利康咨询,勃林格殷格翰的发言,CSL贝林,葛兰素史克公司,默克Frosst,诺奈科明,辉瑞、罗氏、先灵葆雅和Telacris;进行了研究由阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,CSL贝林,森林实验室、葛兰素史克、诺华Parangenix,罗氏Talecris;并参加继续医学教育活动赞助全部或部分由阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克公司,默克Frosst,诺奈科明,辉瑞和Talecris。NCB演讲或收到葛兰素史克公司的咨询费,阿斯利康,Altana,默克泛型,基耶西和梯瓦和已经收到了格兰特葛兰素史克和阿斯利康的支持。在过去的一年里APG已经收到了来自阿斯利康、葛兰素史克的演讲费。PWJ收到葛兰素史克咨询费用,阿斯利康,Almirall,勃林格殷格翰集团和启示作用;已经收到葛兰素史克的演讲费;和他的机构将从他作为顾问诺华。在过去的3年,SP已收到赔偿咨询与奈科明,葛兰素史克,Neolab和阿斯利康和讲座由奈科明和葛兰素史克。这个手稿是构思,由作者没有帮助制药行业的员工或他们的代理人。 No professional writers participated in the preparation of the manuscript.
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