文摘
慢性阻塞性呼吸道疾病,如哮喘和慢性阻塞性肺疾病往往产生在生命早期。除了遗传倾向、产前和早期的环境因素有一个持久的对呼吸健康的影响。代理在肺癌发展的一个关键阶段,这些因素可能会改变肺结构和新陈代谢,和可能引起不良反应有害药物,这将影响整个寿命。
一些环境因素,如暴露于香烟烟雾中,类型的分娩和饮食,可能被修改,但它更难以影响其他因素,如早产和早期暴露于病毒或过敏原。
这里,我们汇集最新的文献分析肺癌的早期阶段所涉及的关键方面发展,回到产前和围产期的事件,和我们讨论的机制有害因素在早期可能遇到终身对呼吸健康的影响。
我们简要评论需要早期疾病生物标志物和“使”技术的可能角色识别资料预测慢性呼吸道疾病的风险。这样的配置文件可以指导有效的预防策略的构想和/或有针对性的早期生活方式或治疗干预措施。
文摘
早期的因素在哮喘和慢性阻塞性肺病的发生;产后早期干预可以促进肺部的健康http://ow.ly/BvUrx
介绍
复杂的慢性呼吸道疾病,尤其是哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是主要的非传染性疾病,应该研究在人类寿命,因此预防战略可以实现之前,这些疾病成为了。慢性阻塞性呼吸道疾病,事实上,似乎他们的根在生命的早期阶段,尽管他们只能成为临床上明显。国际研讨会最近分析了哮喘和过敏症的数据从130年出生的人群,减少更多的光的自然历史条件和证实基因-环境交互作用的重要性以及早期的风险因素(1]。也有越来越多的证据表明,早期的不良环境因素之间的联系和慢性非传染性疾病(肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和神经认知障碍),但这个话题是覆盖在本系列。
我们使用最新的文献分析肺癌的早期发展的重要方面,回到产前和围产期事件,我们将讨论如何有害因素在早期可能遇到终身对呼吸健康的影响(图1)。我们不打算执行的系统回顾文献证据分级。文章确定了从搜索PubMed使用医疗主标题。我们没有使用任何选择或拒绝标准。评论文章引用。
肺形态发生和再生/维修
肺形态发生始于5周的妊娠,由五个不同的阶段,最后,alveolarisation,产后持续至少2 - 4年的生活(2]。最近的研究对肺增长使用hyperpolarised氦- 3核磁共振成像(MRI)表明,alveolarisation可能继续在童年和青春期,甚至到成年(3]。
围产期侮辱可以改变基因表达和表观遗传因素与潜在的长期后果,可能会影响肺的修复能力,从而在肺部疾病的发病机制中发挥作用在成人(4]。尽管其他独特的机制,比如那些与炎症有关,也涉及,对肺损伤的研究也表明,肺修复过程重申许多机制和途径与肺的原始发展(5]。
第一个方面至关重要的肺部发育和肺再生/修复内胚层、中胚层细胞类型之间的交互。广泛上皮损伤与基板的接触产生炎症和细胞凋亡6]。如果随后的再生过程是无效的,那么改造发生的异常组织特性(如。纤维化和慢性呼吸道疾病肺气肿)典型的几个(6,7]。
第二个方面涉及的路径由两肺生长因子和细胞因子的共同发展和肺修复过程。一个重要例子问题转化生长因子β(TGF) -β信号:适当水平的TGF-β肺发展至关重要(8),但超标在成人肺促进进步的纤维化(9,10),改造的标志。同样,血管内皮生长因子(VEGF)在正常的发展有至关重要的作用在胎儿和新生儿肺循环11]。然而,VEGF配体可能参与一些肺部疾病的发病机理,因为最终影响微血管内皮再生和修复肺泡低氧的反应取决于VEGF配位平衡和相对浓度(12]。
综上所述,这些数据表明肺部疾病可以被认为是在巴克的光的假设“成人疾病的发育起源”[13]。适用于肺,这个假说指出肺发育障碍和慢性肺疾病之间的联系。这个连接关系,一方面,长期肺结构和代谢的变化由于noxae遇到在生命的早期,有潜力产生适应性反应有害代理在成年期(8]。然而,它涉及到重复的发展机制和途径在肺部疾病的发病机制2]。
早期免疫成熟和呼吸道健康
新生儿有一个独特的免疫系统,使它们容易受到严重的感染。这部分是因为新生儿免疫系统装备是宽容的小说,无害的环境抗原。一种自适应免疫反应本质上是缺乏,因为新生儿的免疫系统没有记忆,留下新生儿依赖于先天免疫防御机制。长期以来建立的婴儿天生辅助细胞(Th) 2型偏差由于有限的生产能力Th1细胞因子(14]。尽管大多数细胞存在于正常新生儿的血液中浓度,他们缺乏能力山成人Th1有益的信号,并产生白介素(IL) -12p70特别是[15]。不成熟的新生儿的免疫反应的关键障碍与多糖疫苗接种(如肺炎球菌疫苗)在早期。抗原递呈细胞”在新生儿先天弱反应刺激比那些成年人,除了toll样受体(TLR)介导反应TLR8受体激动剂(16]。toll样受体激动剂通常促进Th1发展,已开发的治疗预防和治疗过敏疾病,虽然相互矛盾的结果(17]。先天免疫反应的影响在过敏的发生取决于时机、剂量和站点的刺激(18]。实验和人类观测研究表明,粘膜的大小决定是否与生俱来的先天免疫刺激反应预防或提高出现过敏反应(19,20.]。临床前研究表明,高剂量toll样受体激动剂的重复管理航空公司防止过敏性气道炎症。自然接触toll样受体激动剂在生命的初期,在农场出生的孩子见,似乎防止过敏性气道疾病(21,22],恰逢先天免疫基因的表达在出生时增加等TLR2,TLR5,TLR7和TLR8(23]。高暴露于先天immunity-stimulating分子,如toll样受体激动剂,可能是需要提示这个有益的影响(24]。电影的诞生和成长在农业环境似乎产生有益的影响,至少持续到后来的童年(25,26),可能因此提供一个健康的生活方式对于那些患过敏性哮喘的风险。制药TLR4受体激动剂,TLR7 TLR8和TLR9识别开发治疗或预防过敏性疾病,并已进行临床研究。概念验证研究,TLR9识别受体激动剂QbG10使用,以预防或治疗过敏性哮喘:条件是控制在33三分之二的成人患者治疗轻度到中度过敏性哮喘,而不是那些服用安慰剂的三分之一(27]。这些药物的进一步发展将给我们一个更好的理解的影响时间、剂量,激活和宿主的遗传背景的关系先天免疫刺激和过敏哮喘的发作。
新数据也出现呼吸道微生物和免疫系统之间的关系。新生儿(无症状细菌殖民化莫拉克斯氏菌属复活和流感嗜血杆菌)的呼吸道最近被发现与气道粘膜的炎症/免疫反应(与炎性细胞因子水平的升高和哮喘的发病在童年28,29日]。
早期的环境因素影响哮喘和慢性阻塞性肺病的发展
因素作用在生命早期可能会对一生的呼吸健康产生深远的影响。这些因素可能会影响在不同的时间:在子宫内的生活(如。羊水组成,暴露在尼古丁和孕产妇摄入维生素),在围产期(如。的发病因素与早产和支气管肺的发育不良(桶))和后天(如。暴露在尼古丁和环境化学物质、饮食、病毒感染和过敏敏化作用)。
“exposome”的概念最近被提议作为一种新的范式包含人类环境(nongenetic)暴露的全部从概念开始,补充基因组(30.]。在下面几节中,我们将讨论最近的数据在羊水组成的影响,暴露在尼古丁和环境化学物质,饮食,维生素摄入量,过敏敏化作用,和病毒感染终生呼吸道健康。
第一个肺曝光:羊水
胎儿的航空公司不断暴露于羊水。流体(羊水过少)短缺由于尿路异常早期发展或胎膜破裂(怀孕26周之前)产生肺发育不全(31日]。肺成熟度的重要标志之一的早产婴儿羊水的浓度表面活性剂蛋白质,尤其是SP-B和SP-C,而SP-A和SP-D被认为是先天免疫系统的一部分,保护胎儿和婴儿肺对微生物和促进凋亡细胞的吞噬作用。动物研究表明,SP-A和SP-D缺陷可能会导致过敏性气道疾病(32]。到目前为止,几乎没有研究在妊娠羊水组成在不同时期与慢性气道疾病的发展。羊水富含蛋白质和达到高浓度的促炎细胞因子,包括肿瘤坏死因子,交货时间(33]。这些细胞因子的浓度在正常出生时羊水的毫微克每毫升,因此高于脓毒性关节炎患者滑液或细菌性脑膜炎患者的脑脊液(34]。在极低出生体重婴儿(尤其是那些有脓毒症),围产期炎症与慢性肺疾病的发病有关(35]。明显的对比,发现绒毛膜羊膜炎预防慢性肺疾病早产出生的孩子798份样品中,特别是在那些没有脓毒症的迹象(36]。这样的研究表明怀孕期间正常的子宫内炎症之间的复杂的相互作用,不完整的肺成熟和细菌感染的有害影响,例如。
最近的一项荟萃分析147年000年欧洲婴儿显示孕龄,甚至超过37周,相关负得哮喘的风险在学校年龄(37]。这可能解释为羊水中浓度更高的信号,如促炎介质引起胎儿肺成熟(37]。羊水组成的变化也可能有助于解释为什么早产和剖腹产是哮喘的危险因素。在最近的一项研究中,低浓度的基质金属蛋白酶在母亲的羊水交付安排剖腹产与呼吸道疾病有关在孩子的童年38]。安排剖腹产的婴儿出生时羊水有特定成分(34炎症介质的浓度较低。这也许可以解释长期呼吸道疾病的风险更高(39]。此外,阴道分娩可能预防过敏性哮喘的发病通过新生儿的细菌等的收购艰难梭状芽胞杆菌出生时(40]。我们确信,胎儿呼吸道发育之间的交互和接触富含蛋白质的羊水需要进一步研究阐明产前气道的正常发展必不可少的一步。
二手烟暴露
母亲在怀孕期间吸烟是一种已知的危险因素损害儿童的肺功能和呼吸系统疾病。汇集分析八出生队列研究表明,母亲在怀孕期间吸烟独立导致39 - 65%喘息和哮喘的风险增加4 - 6岁(41]。79群组研究的另一个荟萃分析表明,产前母亲吸烟引起的风险增加(28 - 52%)气喘的孩子,根据孩子们的年龄在5日至18日期间召开岁儿童(或1.52)(42]。同样,一个回顾性研究肺功能数据有关20 000名6 - 12岁儿童年表明,母亲在怀孕期间吸烟是独立降低在1 s (FEV用力呼气量1)(1 -−−6%)43]。类似的影响在学校的肺功能和呼吸系统症状的存在年龄已报告产后接触烟草烟雾(44,45]。队列研究,在生命的第一年被动吸烟会增加呼吸道症状的风险在适度早产出生的孩子5岁,一个调整后的优势比为1.8 (45]。前面提到的荟萃分析79年的前瞻性研究发现18 - 70%的儿童哮喘的发病率高暴露于产后母亲吸烟(或1.70≤2岁)儿童(42]。前瞻性出生队列研究儿童到成人年龄后显示一个持久化的有害影响的产前及产后接触烟草烟雾(46- - - - - -49]。出生队列的来自德国的1314个孩子,母亲在怀孕期间吸烟几乎翻了一倍得哮喘的风险在20岁年49]。回顾性研究了肺功能在16 832名年轻人从一般人群,发现母亲吸烟与一个小但显著影响肺功能(50]。
母亲吸烟的有害影响的可能机制可能影响胎儿肺发育特异表达细胞因子的生产(51]。母亲吸烟与低浓度的风险更大的il - 4和interferon-γ脐带血,在6岁和喘息。早期研究的年代ekhon和同事(52,53)发现,在穿过胎盘,尼古丁就可以直接与烟碱乙酰胆碱受体交互在肺部的猴子,从而改变肺发展和导致出生时肺功能受损。最近的研究表明一个交互在子宫内和烟暴晒哮喘易感基因(54]。这个发现强调了这样一个事实,仍有未解决的问题的机制接触烟草烟雾会损害肺发展和提高呼吸道疾病。
努力减少二手烟(合成)怀孕期间和之后接触是非常重要的。各种出版物报道的有利影响这些努力在住院率和急诊,和儿童哮喘的患病率(55,56]。阻止妇女孕前或孕期吸烟仍然是一个挑战,然而,干预研究的相互矛盾的结果(55,57,58]。随机对照试验(RCT)与安慰剂比较尼古丁贴片怀孕则无显著影响母亲的抽烟率或报道呼吸道症状在2岁[他们的后代57]。另一方面,无烟立法可能促进孕妇二手烟暴露的减少。最近的一项荟萃分析的11个研究无烟立法在美国和欧洲的影响显示急诊哮喘(减少10%59]。
在烟草领域的控制,进一步的调查是必要的,以确定所谓的“三手烟”,对健康的影响即。剩余有毒残留物的烟草烟雾在表面和灰尘,还有循环空气中香烟熄灭后(60]。
暴露在环境中的化学物质
一些环境因素,如空气污染和工业化学品相关塑料产品制造认可慢性阻塞性气道疾病的危险因素。
研究了两个主要的空气污染来源与哮喘和慢性阻塞性肺病,即。交通排放和生物质燃料(61年,62年]。哮喘的风险更高受试者暴露于交通污染物中被发现在子宫内和在生命的第一年63年]。暴露在高水平的汽车废气污染物在童年与肺有关成长障碍,这就退化当孩子搬到更清洁的空气的地区(64年]。室内生物质燃烧用于做饭和/或加热代表发展中国家的室内空气污染的主要来源。清楚地证实了一个协会之间的儿童暴露在生物质燃料和他们从呼吸道感染发病率和死亡率,而矛盾的结果已报告在室内生物质燃料暴露之间的关系和哮喘的风险62年]。
关于工业化学物质,一些研究涉及接触塑料在儿童呼吸道疾病的发病,尽管目前尚不清楚具体的塑料组件作为特定风险因素(65年,66年]。最近表明,产前和幼年时期暴露在双酚A (BPA), xeno-oestrogen用来制造塑料(如。玩具和饮酒器皿)与喘息和哮喘的风险增加(67年,68年]。许多塑料消费产品中的邻苯二甲酸酯也吸引了众人的目光,有融合的证据表明,暴露在di (2-ethylhexyl)邻苯二甲酸酯和benzylbutylphthalate儿童期与变应性疾病的发展(69年]。
饮食
饮食习惯的影响,饮食内容和微量营养素摄入量对呼吸道和过敏性疾病是一个有趣的,而是广泛的话题来审查。因此,我们关注干预研究的结果。到目前为止,129营养临床试验根据试验进行注册www.clinicaltrials.gov(图2)。
产前,孕妇的饮食一直作为儿童哮喘的危险因素研究。大多数出生队列研究评估对儿童哮喘的影响产妇在怀孕期间进食(如。乳制品,小麦,坚果,鱼,水果和蔬菜)和饮食模式(如。地中海饮食)没有发现这样的关系70年- - - - - -73年]。出生队列研究肺功能检查和支气管反应在8 - 9岁儿童还没有发现与产妇在怀孕期间的饮食(如。是否健康,素食或“加工”的饮食)74年]。另一方面,可怜的母亲在怀孕期间营养已经增加阻塞性气道疾病患病率在成年期(75年]。
特定微量营养素摄入量在怀孕期间也进行了广泛的研究。一个队列研究测量新生儿脐带血叶酸,同型半胱氨酸和维生素B12水平的样本2001新生儿没有发现与哮喘在6岁(76年]。Kalliomakiet al。(77年)发现在怀孕期间补充益生菌是有效地降低儿童过敏性疾病(特应性湿疹),但两个荟萃分析的相关评估益生菌的影响在怀孕期间对儿童气喘、呼吸道感染和哮喘无法确认任何保护作用的益生菌患过敏性疾病(78年,79年]。一个随机对照试验在尼泊尔怀孕女性表明,维生素A,但不是β-carotene,补充改善孩子的FEV调整1与用力肺活量(FVC) (80年]。至于维生素E,一个随机对照试验中643名孕妇没有发现影响孩子的呼吸道的结果在2岁(81年]。研究叶酸摄入量一般在怀孕期间和儿童哮喘也发现两者之间没有联系82年- - - - - -85年]。根据几家大型出生队列研究,维生素D摄入量或等离子体水平在怀孕期间一般不与儿童哮喘或肺功能86年- - - - - -89年),和一个随机对照试验研究孕期维生素D补充剂的影响(n = 180)没有发现显著差异在3岁儿童气喘(90年]。
后天,母乳喂养是预防各种儿童呼吸道疾病,但一个广泛讨论的这个问题超出了本文的范围。除了母乳之外,最近的两个队列研究表明,食物多样性在生命的第一年减少儿童哮喘和食物过敏的风险91年,92年]。维生素D补充剂可能会促进健康的肺发展但是证据是相互矛盾的。436孩子出生队列研究发现他们的血浆水平维生素D和维生素D补充并没有与他们的肺功能在6 - 7岁86年]。然而,744年蒙古学龄儿童中一个随机对照试验表明,维生素D补充显著增加血清水平的人体内25 -羟维生素D和减半急性呼吸道感染的风险(93年]。之间的关系,降低血清和呼吸道感染的风险更高的25 -羟基维生素D浓度也证实了加拿大的一项研究[94年]。需要高质量、大规模的食品干预研究强调在最近的一次回顾87年的维生素D试验分析,未能显示维生素D补充剂的任何明显的好处对于任何医疗结果(95年]。
一个单独的机制婴儿饮食可能导致哮喘是快速婴儿期体重增加。最近的一项荟萃分析的31个出生队列研究(147 252名儿童)显示,快速婴儿期体重增加是一个独立的危险因素适龄学前喘息和哮喘(37]。这是符合众多肥胖与哮喘的报告。假设在这些关联背后的机制包括遗传倾向,在子宫内曝光、免疫调节和内分泌途径、机械变化,和生活方式的因素96年]。
综上所述,孕产妇和儿童饮食影响正常的肺发育但仍缺乏详细了解连接。未来的研究将提供洞察饮食之间的相互作用、身体成分和肺部发育。
过敏敏化作用
过敏敏化作用在婴儿期一直被视为一个关键的第一步哮喘和肺功能下降的发展随着时间的推移,(97年,98年]。协同敏化作用和病毒性呼吸道感染过敏之间的相互作用在生命早期加剧了风险(似乎是重要的99年]。人类鼻病毒引起的过敏敏化作用之前气喘病(HRV)随后开发的儿童哮喘One hundred.];这种情况通常发生在儿童遗传倾向(101年]。试验旨在防止哮喘发作,避免接触过敏原有冲突的结果。120年一群non-sensitised,高危婴儿,避免用床罩的屋尘螨证明是成功的在预防过敏性哮喘(102年];18岁这一组仍有哮喘患病率低于对照组(103年]。与此形成鲜明对比的是,其他试验发现,避免过敏原产生没有甚至有害的影响104年- - - - - -106年]。综上所述,这些研究未能支持作用避免过敏原或过敏原暴露预防过敏性气道疾病的《盗梦空间》。尽管如此,多方面的方法(减少螨虫,母乳喂养和戒烟)可能有更大的机会成功103年,107年]。对食物过敏原,然而,有证据表明,早期接触防止过敏敏化作用[108年]。同样,推迟第一次引入鸡蛋对孩子的饮食,直到10个月的年龄与三倍的风险更高的过敏敏化作用[109年]。
避免过敏原和暴露也被认为是already-sensitised二级预防哮喘的个体,相互冲突的结果(110年]。过敏性鼻炎患者,观察和小随机研究表明,免疫疗法可以防止发展为哮喘。草——或者birch-specific免疫疗法预防哮喘发展中50%的一群年轻的成人过敏性鼻炎治疗后10年(111年]。然而,需要大型随机研究来证实这种形式的二次哮喘预防是安全有效的。
病毒性呼吸道感染
婴儿期呼吸道感染与儿童哮喘的发病有关。来自瑞典的出生队列由42 334名儿童因呼吸道感染住院在生命的第一年(112年594年与211年相比对照组。发现经历病毒或细菌呼吸道感染在< 12个月大导致哮喘的风险高50%在5岁;这增加哮喘的风险持续16岁。其他(主要是回顾)研究发现在儿童呼吸道感染是慢性阻塞性肺病的危险因素(50,113年]。研究进行了主要病毒性呼吸道感染与哮喘有关,如呼吸道合胞体病毒(RSV)与HRV,所以在本节的其余部分,我们关注RSV的机制和风险——HRV-related慢性呼吸道发病率。
致病机制背后长期呼吸道病毒性呼吸道感染和发病率之间的关系一直是许多研究的主题。认为呼吸道病原体提高个体对肺损伤的易感性和哮喘通过不同免疫途径。然而,它可能是一个潜在的免疫弱点会增加呼吸道感染和哮喘的风险(114年]。nonrandomised试验在晚期早产儿婴儿显示,通过特异性抗体预防预防RSV童年反复喘息的风险减少了68 - 80% (115年]。这种效应被认为只有在孩子没有家族史的特异反应性,然而,表明特异反应性和RSV气喘病的病理生理学中有不同的角色115年]。早产儿429个随机对照试验中发现确凿证据的减少61%的总天喘息在生命的第一年在婴儿RSV预防而不是安慰剂;这种效应被认为过敏性和nonatopic儿童(116年]。婴儿期RSV引起严重疾病。大约1%的孩子需要住院治疗RSV感染在第一年的生活(117年]。队列研究表明,多达50%的婴儿期的孩子经历了严重的RSV感染被诊断为哮喘在学校时代(118年- - - - - -121年]。荟萃分析估计的总体优势比3.84哮喘(122年在儿童RSV感染的历史。该研究还表明,哮喘和之间的关系的历史RSV感染下降随着年龄的增长,证实了先前的报道(123年]。最近发表的出生队列研究中1246名儿童随访29岁显示RSV感染在儿童时期就不与任何增加成人哮喘,但成人吸烟者童年RSV的历史要高1.7倍的风险比不吸烟者哮喘史的RSV感染(124年]。RSV引起反复喘息的机制还不清楚。中性粒细胞的涌入引发了对航空公司似乎RSV感染可能与气道结构损伤有关,导致气喘和呼吸短促任何后续病毒感染发生时(125年,126年]。
的性质HRV与哮喘的发病之间的关系可能会有很大不同。HRV感染通常只造成轻微的疾病(127年]。的作者童年起源哮喘(海岸)出生队列研究的259名儿童的过敏性背景表明过敏敏化作用之前HRV气喘疾病,反对HRV的诱发作用在哮喘的《盗梦空间》(One hundred.]。然而,HRV-associated气喘病有更强的关系,肺功能受损和哮喘在学校时代(6 - 8年)比RSV感染(128年,129年]。在海岸,HRV-induced气喘病在生命的第一年是2.9倍的哮喘风险6岁(129年]。其他以社区为基础的研究证实了一个强大的协会之间HRV-associated气喘疾病和哮喘的风险在学校时代(130年]。
简而言之,RSV感染有因果联系后续幼儿园喘息,但这种效果是否延伸到哮喘或慢性阻塞性肺病的发生在以后的生活中还有待观察。婴儿期HRV-associated气喘疾病哮喘在学校年龄密切相关但流行病学研究已经证明因果关系。
最后,基因差异被认为是一个virus-mediated哮喘发病机制中的地位:17个温度系数的变异位点与哮喘的发病有关。在两个队列研究,这些变异对早年生活的感染和HRV-induced喘息也有关(101年,131年]。最近的一项研究还显示,慢性阻塞性肺病基因与早期短暂的喘息,指着一个可能的慢性阻塞性肺病和婴儿期病毒性呼吸道感染之间的联系(132年]。
早产和桶的长期后果
在本节中,我们讨论对呼吸健康的影响早期的事件与早产和肺不成熟有关,有或没有相关的桶。
肺发展的五个阶段:胚胎期(周6),pseudoglandular期(周-),微管的时期(16 - 24周),囊状的时期(周24-40)和alveolarisation时期(主要发生在出生后)(133年]。早产妊娠32周之前出生的婴儿在出生时肺囊状的发展阶段。这意味着肺泡不完全发展,air-blood障碍仍然是太厚,使有效的气体交换和表面活性剂体系不成熟133年]。早产中断肺癌发生发展及其随后的成熟阶段,导致航空公司更兼容,较小的和更少的肺泡附件(134年]。大多数早产新生儿也暴露于子宫内的炎症(135年),这可能会进一步干扰肺发展和有一个角色在桶,虽然这个问题仍然有争议。除了产前因素,早期产后noxae,如氧过多和volutrauma,可能加重新生儿的肺损伤,影响气道的增长,alveolarisation microvascularisation,导致桶(136年]。
桶是一种慢性阻塞性肺疾病,发生在早产儿,尤其是在那些有呼吸窘迫需要通气支持和补充氧气。桶被定义为至少需要补充氧气出生后28天(137年]。新生儿护理方面的进展修改桶的特点,促使区分“旧桶”(主要是涉及学科出生于pre-surfactant时代)和“新桶”(通常是影响受试者在post-surfactant时代出生的)。从病理学的角度来看,旧桶特征主要是由肺泡隔纤维化和炎症,和新桶的特点是肺泡生长受损(138年,139年]。
从功能的角度来看,中期和长期随访研究早产儿童显示大量的“跟踪”他们的肺功能。这个长期追踪是肺功能的一般特征,强劲的增长表明肺功能之间的相关性发现2个月和11日16和22岁没有选择出生队列(140年]。这表明气道功能差出生后不久是一个不可避免的风险因素气流阻塞在年轻的成年人140年]。
虽然有些作者报道一定程度改善气道阻塞的桶受试者年龄的增长(141年,142年),大多数纵向研究已经证明持续减少肺功能在童年,青少年和成年早期138年,143年- - - - - -145年]。重要功能障碍也已在preterm-born non-BPD科目(虽然明显低于桶学科),确认早产的重要功能的影响本身甚至超越了生命的第一年(143年]。
他们持续的功能性赤字防止桶对象实现完整的呼吸系统的潜力,但似乎过早出生的肺也更加脆弱。FEV幅度大于正常下降1/ FVC被描述在青少年早产儿出生,这表明他们的呼吸健康恶化比它早在term-born同行146年]。进步的功能恶化也报告了桶受试者经历了一个更严重的气流阻塞在婴儿期,确认围产期肺损伤的重要的长期影响147年]。
有趣的是,气道功能的重要障碍已报告不仅在“旧桶”病人,而且在桶post-surfactant时代出生的孩子(148年- - - - - -151年]。这一发现强调了肺不成熟对呼吸道健康的不利影响多年来,就算使用表面活性剂和产前类固醇和通气支持是不那么咄咄逼人。最近的一些3He-MRI研究却表明,alveolarisation可能“迎头赶上”早产对象在其生命的头十年,尽管持续气道阻塞(152年]。
从临床的角度来看,preterm-born科目(特别是那些桶)有呼吸道症状负担高于健康对照组(138年,153年,154年]。尽管这种差异趋于平淡,随着年龄的增长,在年轻人中收集的数据仍然显示更大的呼吸道症状的复发preterm-born比term-born个人(142年]。与早产相关的呼吸道发病率高可能是部分原因是减少呼吸道口径,但它也可能是由于新生儿暴露于氧过多,可加重炎症反应,导致关键免疫调节通路的变化(150年]。值得注意的是即使是晚期早产儿的孩子(出生34和36周妊娠)之间有一个明显高于正常呼吸道发病率(45,155年- - - - - -158年),已与肺漏洞由于不成熟,围产期因素和更大的RSV感染的易感性(158年]。
值得补充的是,尽管孩子早产后慢性肺部疾病和哮喘儿童分享一些临床和生理特征(反复喘息和流量限制肺量测定法),有不同的潜在机制。在我们看来,这个词应该避免哮喘指ex-preterm和桶的孩子为了避免他们被无效的甚至不安全的风险慢性治疗(159年]。
最后,值得记住的是,桶是经常与其他有关,早产相关的非呼吸道条件,如生长迟缓、肺动脉高压、神经发育延迟,听力缺陷和早产儿视网膜病(154年]。
早期的慢性阻塞性肺病的起源
慢性阻塞性肺病是一个总括的术语的频谱特征的疾病不完全可逆的气流限制。它将成为全球第三个最重要的死因,2020160年]。越来越多的研究表明,不仅吸烟,而且其他几个因素参与了COPD的发病机制。与那些在成年后生效,围产期和婴儿期因素的作用,包括早产和桶,最近强调(161年,162年),和一个协会一直建议低出生体重与气流限制在成年期(163年,164年由于慢性阻塞性肺病()和死亡165年]。同样,它已经证明了一些童年的缺点(父母的哮喘、儿童哮喘儿童呼吸道感染和母亲吸烟)对成人肺功能和产生同样的影响COPD吸烟一样沉重的风险(50),这表明慢性阻塞性肺病童年可以被视为一种疾病,成为体现在成人(124年,166年]。
慢性呼吸道疾病的早期起源假说的支持理论,noxae表演期间肺的关键开发可能会导致永久性的结构或功能的改变肺,与潜在的终身后果(136年,167年]。此外,修改的基因通路参与肺发展和免疫调节通路变化以应对不利的条件可能会导致长期改变肺内稳态。这可能促使异常反应有害的药物(如吸烟或污染物),导致更快的呼吸功能的退化168年,169年]。
与这样一个加速肺功能的下降,一个公认的危险因素慢性阻塞性肺病是未能达成预期的峰值在成年早期肺功能(138年,160年后,经常发生早产。事实上,过早出生的受试者(有或没有桶)可能达不到他们的最大潜力在成年早期肺功能,因为他们的肺发展受损是由于早产和有毒的代理代理在生命早期(如。氧过多)或之后(如。吸烟)。这意味着生理年龄相关性肺功能下降可能使这些主题COPD-like表型,而没有显著的呼吸障碍在健康个体由于可用的储备136年]。值得注意的是,FEV低1在成年后不仅与贫穷有关呼吸健康还有更高的心血管疾病和总体死亡率(170年]。
早期的起源的假说COPD-like表型与早产和桶是有趣的但还需要进一步的研究来探讨biochemical-metabolic过程和病理变化导致从桶到慢性阻塞性肺病。病理数据只是供桶的早期阶段;很少有人了解病理过程和结构性变化发生在肺部的桶和早产科目婴儿期(171年]。
幼年时期的可能影响事件发展的慢性呼吸道疾病在成年后强烈表明,小儿和成人呼吸医学不应被视为独立的学科,和成人的医生应该意识到早期的事件可能造成的影响一个人的一生的呼吸系统健康。干预措施包含消极时艰难的因素可能有重大影响成人呼吸健康和慢性阻塞性肺病的风险。不幸的是,英国胸协会的一项调查表明,呼吸内科医生很少问他们的成人患者中早期的事件(172年]。
寻找慢性呼吸道疾病的早期生物标志物
慢性呼吸道疾病,如哮喘或慢性阻塞性肺病极其复杂症状由于大量的细胞和分子途径导致其发病机理和互动在复杂网络173年- - - - - -175年]。复杂性增加另外两个方面:1)有部分重叠的特点,不同的慢性呼吸道疾病;和2)在成年期发病可能有害的结果时艰难的事件,使肺的更脆弱的生命。虽然分析单一生物标志物和分子途径提供了有用的信息,这些条件的复杂性要求使用更多的全球战略研究,或所谓的系统生物学方法(173年,176年]。系统生物学的定义是动态的定量分析不同组件之间的相互作用的生物系统基于数学模型和实验生物学(177年]。系统生物学是一个关键因素的个性化医学的发展和“使”技术(基因组学、蛋白质组学和代谢组学)有潜在的重心从传统symptom-oriented医学诊断和治疗的疾病(活性药物)向“P4”药,专注于保持健康通过疾病的预防和早期诊断178年]。
“使”技术是系统生物学平台不受任何先天的假设。他们是用来调查哪些组件与一个给定的病理状况,揭示单一表型和新,迄今为止未知的致病途径,导致存活率存在方法(179年]。“组学”中,代谢组学被认为是最接近的一个表型表达,使整体的研究代谢产生的遗传信息的共同贡献和环境因素与基因无关(180年]。代谢组学的方法已被成功地用于描述已经有哮喘的患者(181年,182年)或慢性阻塞性肺病(183年]。下一个挑战是早期应用这种新方法在生活中,甚至在出生之前,以确定个人可能发展为一个给定的慢性呼吸道疾病。事实上,其中一个最有前途的应用代谢物的代谢组学方法是早期识别模式与随后出现病理条件有关。这种方法的潜力已经证明;,例如,在1型糖尿病遗传学科有代谢组学概要文件可以预测疾病的发病之前其他免疫或临床迹象变得明显184年]。同样,代谢组学分析羊水已被用于识别对象早产的风险(185年,186年]。呼吸医学领域的可行性确定代谢组学资料预测慢性肺部疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病会特别吸引人,鉴于他们早期的起源的假设。描述这样的早期预测代谢组学模式将产生深远影响的管理这些条件下,可能使实施有效的预防策略和/或有针对性的早期治疗方法(187年,188年]。
结论
在这个叙事评论,我们讨论了证据从最近的文献强调需要寿命方法研究慢性呼吸道疾病。越来越多的数据支持这样的信念:幼年时期因素扮演了一个基本组成部分后发作的疾病,如哮喘和慢性阻塞性肺病,和产后早期似乎为干预提供一个特定的机会之窗。更好的认识早期肺事件之间的密切联系和成人呼吸道疾病应该及时更大努力改善早期预防策略,以确保有益对短期和长期呼吸道健康的影响。
我们试图讨论最重要的因素,对长期呼吸系统健康的影响。有些是可以修改,如无接触,和一切努力防止母亲吸烟怀孕期间和之后应该大力支持。其他因素可能会被修改,比如那些与母亲和孩子的饮食,但还需要进一步的试验之前,建议可以与特定的饮食措施。最后,还有早期后呼吸道健康因素具有明显的负面影响,如早产、病毒性呼吸道感染和过敏敏化作用,还需要进一步的研究来确定有效的预防策略。
参与的途径和机制在成年早期的事件和慢性呼吸系统疾病之间的关系值得进一步调查,包括新方法,如高通量技术“使”。更好的理解这些疾病怎样演变,寿命将会改善我们的治疗和预防能力。更多的投资在早期生活是高质量的儿科呼吸系统研究中的一个重要部分努力确保健康的呼吸老化。
脚注
本系列之前的文章:1号:凡尔服饰R,克鲁兹T, Lopez-Giraldo,et al。网络医学、multimorbidity和老年人的肺。欧元和J2014;44:775 - 788。2号:Divo MJ,马丁内斯CH Mannino DM,老龄化和multimorbidity的流行病学。欧元和J2014;44:1055 - 1068。3号:马克尼W,拉比诺维奇RA, Choudhury g .老龄化和健康和疾病之间的边界。欧元和J2014;44:1332 - 1352。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年5月7日。
- 接受2014年9月2日。
- ©2014人队
引用
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