摘要
鼻部一氧化氮(nNO)浓度在原发性纤毛运动障碍(PCD)患者中较低,可作为一种无创筛查试验。
我们对文献进行了系统回顾,以检查nNO在PCD筛查中的效用,特别是1)采样期间的不同呼吸操作(胸膜闭合、潮汐呼吸、等.), 2)筛查幼童/不合作儿童的准确性,3)静止与4)“非典型”PCD中的nNO。
根据修改后的PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and meta - analysis)标准对96篇论文进行了评估,其中22篇纳入本次综述。
11项比较velum闭锁憋气期间nNO的研究的meta分析得出平均±sdnNO为19.4±18.6 nL·min-1PCD (n = 478)和265.0±118.9 nL·min-1健康对照组(n = 338)。PCD的加权平均差与健康对照组为231.1 nL·min-1(95% ci 193.3-268.9;n = 338)和114.1 nL·min-1(95% ci 101.5-126.8;n = 415)用于PCD与囊性纤维化。五项关于潮汐呼吸时nNO测量的研究表明,在不可能关闭膜的幼儿中,这是一种可接受的操作,但歧视性值降低了。四项关于便携式NO分析仪的小型研究表明,这些仪器是筛查PCD的可靠工具。然而,nNO必须与临床怀疑一起解释。未来的研究应侧重于标准化抽样技术和报告。
摘要
鼻一氧化氮在所有年龄的原发性纤毛运动障碍中是一种有用的和越来越多用途的筛查工具http://ow.ly/AR5mq
简介
原发性纤毛运动障碍(PCD)是一种罕见的常染色体隐性疾病,其特征是纤毛功能异常。由此导致的肺部、上呼吸道和中耳粘液清除障碍通常会在出生后不久导致呼吸道症状,伴随持续的慢性全肺感染和肺功能的渐进式丧失。大约一半的PCD患者都有内脏逆位男性不育很常见[1].欧洲188bet官网地址呼吸学会(ERS)关于诊断技术的共识声明包括高速视频显微镜评估功能和通过透射电子显微镜评估纤毛超微结构。这两项调查都是耗时和技术要求高的,只有在专业中心才能进行[2].难以获得专家诊断服务往往造成诊断延误[3.];因此,ERS PCD工作组建议测量鼻腔一氧化氮(nNO)作为筛查试验[2],以改善对前往集中诊断中心的病人的预选。在ERS共识声明之前的一项调查显示,只有46%的欧洲PCD中心在测量nNO [4].
lundberget al。[51994年首次报道PCD患者中nNO水平极低,但nNO作为筛查试验的发展缓慢,在接下来的十年中只有少数研究[6- - - - - -10].美国胸科学会(ATS)/ERS的nNO测量指南于1999年发表,并于2005年更新[11].这些建议从一个鼻孔吸入气体,并夹带气体通过另一个鼻孔在膜闭合操作中,以避免下气道气体的污染。随后,许多研究表明,nNO不仅在区分PCD患者和健康对照方面具有敏感性和特异性,而且不适合幼儿的膜封闭以外的操作可能具有歧视性。
PCD中nNO减少的机制尚未阐明,已经提出了几个假设,并在其他地方进行了更全面的审查[12].培养的呼吸上皮细胞已被研究其合成NO的能力,以及三种NO产生酶(一氧化氮合成酶)的表达水平。研究结果相互矛盾。13- - - - - -15],但从PCD患者培养的上皮细胞似乎产生等量的NO,在基线,从非PCD患者的细胞。需要进一步的工作来评估副鼻窦在NO生成减少中的作用[5,16].
ATS/ERS指南建议使用固定化学发光分析仪进行测量[11];然而,最近可用的带有电化学传感器的手持分析仪提供了一种更便宜和更便携的选择,使筛查更容易实现[17].这些便携式设备的可靠性只在少数小型研究中进行了评估,来自呼出NO研究的数据表明,手持设备和固定设备之间的读数不同[18].我们进行了系统的文献综述,以评估nNO测量的诊断准确性,重点强调了目前使用的不同分析仪和呼吸操作。我们还考虑了nNO作为不合作儿童PCD筛查的证据。
我们的目的是通过回顾来考虑nNO测量作为PCD筛查工具的有效性:1)PCD患者与健康对照组和疾病对照组在进行膜闭合技术(ATS/ERS指南中推荐)时使用固定分析仪测量nNO。11]),包括一项元分析;2)非典型PCD患者nNO(正常电镜);3)测量nNO的不同呼吸策略,包括屏气、抗阻力强行呼气闭合膜、潮汐呼吸和嗡嗡声;4)不能配合呼吸操作的5岁以下幼儿nNO测定;5)与固定式化学发光分析仪相比,手持式NO分析仪用于筛选的可靠性。
方法
前瞻性地制定了系统审查的方案(联机补充材料),并在以下各节简要说明。
搜索策略
检索数据库从创建到2014年4月16日:MEDLINE, EMBASE, PreMEDLINE In-Process & Other Non-Indexed Citation, Web of Knowledge Science Citation Index (SCI), Web of Knowledge ISI Proceedings和Cochrane systems Reviews Database。通过已确定的研究所列的引文寻找其他参考文献。
研究选择
如果在PCD患者中测量了nNO,则包括手稿以及nNO采样技术、分析仪、采样率、患者年龄和PCD诊断方法的细节。
结果
研究选择和偏倚风险
我们确定了96篇报道nNO为PCD患者预后的文献(图S1),不包括重复文献。35项为nNO的原始研究,并对其适格性进行了评估(表S1),其中22项纳入叙述综合,11项纳入荟萃分析(表1).
使用QUADAS原则[27],除了缺乏盲法外,所有纳入研究的偏倚风险都被评估为较低。QUADAS标准的进一步细节在在线补充材料中给出。
nNO区分PCD和健康或疾病控制的能力
我们确定了19篇报告用固定分析仪进行膜闭合测量nNO的稿件(PCD组n = 634);在这19篇论文中,18篇比较了PCD与健康对照(n = 582), 11篇比较了PCD与CF患者(n = 510)。除了这18篇论文外,一篇论文使用便携式分析仪比较PCD和支气管扩张[28].所有研究均纳入叙述综合,报告PCD患者nNO水平显著低于健康对照组和CF患者(表1而且2).
meta分析包括478名PCD患者、338名健康对照组和415名CF患者(表1).组合平均值±sdnNO为:PCD 19.4±18.6 nL·min−1健康对照组为265.0±118.9 nL·min−1CF为123.2±62.7 nL·min−1.这些测量数据似乎与非参数数据报告的研究数据一致;中位数低于平均值与负偏数据一致(表2).
PCD的所有11项研究与健康对照meta分析报告PCD中nNO水平明显较低,这反映在加权平均差为231.1 nL·min−1(95% ci 193.3-268.9) (图1).PCD和CF之间的差异在各研究中也显著,但加权平均差异较小,为114.1 nL·min−1(95% ci 101.5-126.8) (图2).有高度的异质性,有一个I2(可归因于异质性的变化)PCD为93.9%与健康对照组和中度PCD与CF(我2的40.8%)。这反映了研究人群的差异,如年龄和方法问题,如一氧化碳屏气2监控与呼气时抗阻力取样。
九项研究计算了其人群中诊断准确性的敏感性和特异性临界值(表3).leighet al。[19]产生了77 nL·min的截止值−1使用来自他们中心的数据,随后正确识别了来自其他六个地点的71名PCD患者中的70名(>98%)。这表明,当使用标准化协议时,截止值在不同的设置、分析器和总体中是有效的。
四项研究报告了连续转诊到PCD诊断服务的nNO水平;排除2例(缺乏抽样细节和PCD诊断不明确)[19,33].Corbelliet al。[10报告了34例转诊,其中一半证实PCD呈阳性;PCD阳性患者的平均nNO为16.4 nL·min−1与159.2问·敏−1PCD阴性转诊(p<0.05)。米arthin和Nielsen[25]发现诊断检测阳性的12名转诊患者和诊断检测阴性的46名转诊患者的nNO水平有高度显著差异(p<0.0001);中位数(95% CI)为15.9 (3 ~ 162)nL·min−1积极与204.3 (34.5-386.1) nL·min−1对于阴性结果。他们的截止52.5 nL·min−1从连续转诊的59例PCD病例中识别出55例(敏感性为92%,特异性为96%)[25].
7项研究比较了PCD患者和非cf支气管扩张患者的nNO水平(表4).5人报告支气管扩张中nNO水平与健康对照相似[7- - - - - -9,23,26]和一个只对少数患者使用便携式分析仪[28].米orenoG奥尔多et al。[24]报告支气管扩张组nNO低于健康组(平均90.3 nL·min−1与224.5问·敏−1),但其水平明显高于PCD患者。目前尚不清楚为什么该研究发现支气管扩张患者的肺水平低于其他研究报告的患者,但参与者数量低[24]和支气管扩张组可能包含一些未诊断的PCD患者。PCD患者的nNO也明显低于哮喘患者[19,24,30.,31],慢性阻塞性肺疾病[19,28]和体液免疫缺陷[31].
非典型PCD患者的nNO
leighet al。[19]描述10例PCD患者DNAH11突变和正常纤毛超微结构的nNO水平均低于77nl·min−1.Pifferiet al。[34]发现4例患者超微结构正常,但纤毛搏动频率异常,nNO水平始终低于22 nL·min−1与继发性纤毛运动障碍或健康受试者无重叠。Knowleset al。[35最近确诊的患者患有RSPH1导致PCD的突变具有较温和的表型和较高的nNO水平(平均98.3 nL·min)−1).18例被鉴定为这种突变的患者中,有12例nNO高于77 nL·min的诊断截断值−1[35,36].该基因型中nNO水平较高的原因尚不清楚,但可能为PCD中低nNO的机制提供一些见解。
nNO测量中使用的操作的比较
四项研究比较了潮汐呼吸法与膜封闭技术(表5).潮汐呼吸在PCD和对照组患者中持续产生较低的nNO水平,但保留了PCD与其他组之间的显著差异[17,22,25,26].
三项研究的荟萃分析[17,25,26]的平均nNO差异有统计学意义(182.2 nL·min)−1与278.8问·敏−1;p<0.0001)和CF患者(91.5 nL·min−1与132.7问·敏−1;p<0.0001), PCD < 21.6 nL·min−1与19.8问·敏−1).潮汐呼吸的PCD和对照的标准差也较大(48.6和127.4 nL·min)−1)高于膜封闭(18.2和99.4 nL·min)−1),减少歧视价值。
三项研究调查了哼哼呼气时的nNO水平[26,29,38].如果骨形复合体未发育,哼唱可迅速排空鼻窦,并在健康对照组中引起nNO峰值,但在PCD患者中没有[39].抽样率和方法各不相同;因此,不可能可靠地将ppb读数转换为nL·min−1研究之间的差异应该谨慎解释。米ontellaet al。[38]发现PCD (n = 14)、健康对照(n = 13)和CF (n = 11)的平均水平在5.1 ppb、165.5 ppb和45.6 ppb有显著差异。米ateos- corralet al。[26]显示PCD与健康对照组或5岁以上CF儿童哼唱时的平均nNO有显著(p<0.0001)差异(PCD 34.4 ppb,健康对照组3034.9 ppb, CF 402.3 ppb;N分别为20、19和32),其中123 PPB截止值为100%敏感。年代antamariaet al。[29]还发现PCD和健康对照组之间使用哼唱呼气的显著差异,PCD为2.8 ppb (n = 14),健康对照组为212.4 ppb (n = 14)。他们报告了使用48.7 ppb的鼻音NO截断值时的敏感性和特异性为100%。
使用nNO作为儿童PCD的筛查
非常小的孩子无法配合特定的呼吸动作。因此,在这个年龄组中使用潮汐呼吸测量。
Baraldiet al。[40]报道了两名婴儿(4个月和6个月)的PCD评估,并将他们与5名平均年龄接近4个月(1.3-7个月)的健康婴儿进行了比较。两例PCD患者nNO水平分别为9.4和12.7 nL·min−1健康对照组的平均值为32.5 nL·min−1(范围24.8-41.7 nL·min−1).健康对照中较低的水平更有可能导致假阳性结果[40].年代tehlinget al。[41]报告了一名PCD新生儿在出生第4天nNO低于5ppb(采样方法未说明),而6名健康新生儿(2-24天)的平均nNO为171.2 ppb。米arthin和Nielsen[25]报告了一个16日龄婴儿的nNO为2.7 nL·min−116周龄,nNO为3.3 nL·min−1两者都患有PCD。6岁以下儿童在潮汐呼吸期间进行nNO的总体假阳性率为39%,然而阴性预测值为99% [25].
Piacentiniet al。[22]测定了2例不合作PCD患者和50例1岁以下健康儿童潮汐呼吸时的nNO。两例PCD患儿nNO水平分别为2.2和12.5 nL·min−1.他们报告的平均值为±sdnNO水平为38.4±4.9 nL·min−16月龄以下健康儿童(n = 26)为92.7±13.8 nL·min−16-12个月(n = 24)。他们的分析表明,截止16.2 nL·min−16月龄以下儿童诊断PCD的敏感性为90%,特异性为81% [22].
便携式一氧化氮计在PCD筛查中的作用
四项研究使用了便携式nNO分析仪;三位将这种便携式分析仪与固定式化学发光分析仪(表6).
米ontellaet al。[38]评估PCD、CF和健康对照患者使用鼻呼的固定式和便携式分析仪。H棱et al。[32]报告称,许多健康对照者无法屏住呼吸足够的时间来使用便携式设备测量nNO(采样需要45秒,而固定设备需要20秒),因此仅使用潮汐呼吸测量。米arthin和Nielsen[17的研究中,70%的参与者成功地坚持了45秒(与86%为固定装置,100%为潮汐呼吸)。
2毫升·秒便携式采样−1与5 mL·s相比无明显优势−1而屏气则不能用前者进行[17,32].
米arthin和Nielsen[17],与其他三项研究相似[28,32,38],使用便携式分析仪(p<0.0001)同时使用潮汐呼吸和膜闭合,证实PCD、CF和健康对照组之间存在显著差异。三项研究进行了受试者工作特征(ROC)分析。米ontellaet al。[38]报告了6.9 nL·min的阻隔−1检测PCD的敏感性为100%,特异度为85%。H棱等.[32]报告了30 nL·min的切断−1有100%的敏感性和95%的特异性。米arthin和Nielsen[17的临界值为64 nL·min−1屏气(敏感性100%,特异性95.2%)和43 nL·min−1潮汐呼吸(敏感性100%,特异性100%)。
讨论
本系统综述和meta分析证实,PCD中的nNO明显低于健康个体或包括CF在内的呼吸系统疾病患者。在进行膜闭合操作时,通过测量nNO来筛查PCD是准确的,具有良好的敏感性和特异性。在不合作的儿童中潮汐呼吸时测量nNO相对容易,并提供了合理的筛查试验,但不如膜闭合敏感。健康幼儿的nNO比成人或年龄较大的儿童低得多,因此,在筛查中出现假阳性更为常见。虽然大多数研究使用的是固定的化学发光分析仪,但少数小型研究表明,便携式分析仪是可靠的测量nNO作为PCD的筛选测试。对于那些使用便携式分析仪的人来说,了解这些设备的局限性是很重要的。由于分析方法不同,便携式分析仪不能实时显示采样,因此没有办法检查测量的有效性(例如确保获得稳定的平台读数)。平台可视化可以确保读数不受鼻孔泄漏或下气道污染的影响。NIOX便携式与H棱等.[32].在距离PCD诊断中心较远的地点,无论是使用便携式还是固定式分析仪,都需要标准化的规程和培训。
在评估nNO的诊断准确性时,选择一个距离平均值三个标准偏差的截断nNO水平将包括除0.15%以外的所有PCD患者;使用元分析的数据(表1)该截止值为75.2 nL·min−1.个别研究表明,临界值在38至126毫升·分之间−1(表3),其中最大的一项研究(n = 227)计算得出,截止时间为77 nL·min−1灵敏度98% [42];而米arthin和Nielsen[17]发现临界值为78.6 nL·min−1提供了100%的灵敏度。77 nL·分钟−1相当于NIOX Flex/MINO上的257 ppb, Eco Medics CLD 88sp上的233 ppb, LR2000上的308 ppb和Sievers上的144 ppb。对于选择所有PCD患者进行进一步诊断检测,高敏感性是很重要的,但重要的是要注意77 nL·min的截止水平−1适用于5岁以下儿童和成人使用膜闭合手法。需要进一步的工作来为年幼的儿童、潮汐呼吸和便携式设备建立隔离。
测量过程中的呼吸操作是需要标准化的主题之一。例如,为了实现“真正的”平台测量所需的膜闭合,使用了多种方法。Velum闭合可以在自主动作(发出“k”音)或屏住呼吸时实现,但在对着电阻吹气时更容易实现。如果没有达到平台期,则措施将较低,截止点的歧视性将较小。Marthin和Nielsen[25]其中呼气时对电阻器闭合膜时测量的截止值比屏气时高(表3).
很少PCD患者的nNO水平在正常范围内[19,25].米arthin和Nielsen[25]对五名研究对象PCD和正常nNO的特征进行了检查,发现所有受试者从出生起就有典型的症状,如慢性湿性咳嗽和持续的鼻分泌物;所有患者随后都被发现有跳动频率和超微结构异常。这突出了临床怀疑强烈的患者需要PCD诊断检测,即使nNO是正常的。
许多研究表明,CF患者的nNO浓度低于健康对照组(表1而且2).尽管我们已经证明nNO水平通常高于PCD患者,但偶尔CF患者的nNO范围与PCD患者相似[19,25,26].这可能是由于鼻息肉[31],诱导型一氧化氮合酶水平降低[43或精氨酸代谢的变化[44].
在研究的少数患者中,在潮汐呼吸期间测量的PCD、CF和健康组之间的nNO水平仍然有非常显著的差异,尽管有下气道气体混合的影响(表5),但在膜封闭过程中,鉴别效果不如测量效果好[17,19,25,32].潮汐呼吸是筛查无法配合呼吸动作的幼童的唯一选择;因为健康儿童的nNO水平低于健康成人[376岁以下儿童的假阳性率高达39% [25].然而,警iacentiniet al。[22]发现了16.2 nL·min的临界值−1在6个月以下的儿童中,对PCD诊断的敏感性为90%。因此,在筛查幼儿PCD时,潮汐呼吸测得的nNO是临床怀疑的有用辅助手段,具有良好的阴性预测价值,但必须谨慎解释,并结合临床病史,特别是在12个月以下的儿童。值得注意的是,在一些研究中,3岁的儿童就能配合缝合膜[22,但根据作者的经验,学龄前儿童的成功率很低。
固定式NO分析仪的成本、维护和培训要求推动了手持传感器的发展。比较便携式和固定式分析仪的研究数量较少,但表明它们是测量nNO的可靠手段[17,32].H的ROC分析棱et al。[32和Marthin和Nielsen[17]产生了30和64 nL·min的截止−1,分别为NIOX的100和213 ppb, Eco Medics CLD88sp的91和194 ppb通过便携式分析仪;两者都达到100%的灵敏度。
该荟萃分析的可用数据存在一些局限性。meta分析发现研究内部和研究之间存在高度异质性;因此,结合均值和标准差必须谨慎解释。健康对照比较中较高程度的异质性可能反映了大多数研究包括儿童。这可能会使对照的结果产生偏差,如Struben等.[45]报告了12岁以下的nNO与年龄有关,并发现6-17岁儿童的平均nNO为135 nL·min−1(meta分析健康对照均数:271.6 nL·min−1).此外,许多研究报告了一个项目的参数汇总统计,该项目不能小于零,但具有相对较大的标准偏差,我们无法查询源数据来验证这一正态性假设。报告非参数汇总统计数据的研究不能纳入meta分析。此外,我们将许多不同的采样技术转化为nL·min−1值和,尽管有一些证据表明这是有效的转换[17,19],不同的采样率可能会有不同的影响,这取决于鼻腔的大小,以及是否有一个通畅的鼻窦口,其外的鼻窦发育正常。
总之,有强有力的证据表明,与健康对照组和其他患者组相比,PCD中的nNO降低,支持将nNO作为PCD的筛查试验在国际上推广。我们的综述已经证明,使用各种操作和分析仪测量nNO作为筛选试验是准确的。现在需要努力使测量报告标准化。审查证实了以下几点。1)胶膜闭合过程中的nNO测量通过屏气或口腔呼气具有最好的辨别能力,但潮汐呼吸时的测量更简单。2) nNO水平低于77nl·min−1(NIOX 257 ppb;生态医疗233 ppb;筛网144 ppb;和LR2000 308 ppb)应被认为高度提示PCD,并应在专家诊断中心进行进一步评估。然而,正常的nNO水平偶尔报告在PCD。还需要进一步研究为5岁以下儿童、潮汐呼吸和便携式设备开发切断装置。3)“非典型”PCD患者nNO水平低,包括电镜下超微结构正常的患者。4)所有学龄前儿童的nNO水平都较低,因此必须根据临床表现来解释。有大量的假阳性,特别是在婴儿中。5)手持分析仪的读数似乎为PCD患者提供了一种准确的筛查试验,但这些研究中的患者数量很少,现在需要从临床环境中获得经验。 The hand-held analyser that is currently available requires a long breath hold, with resultant poor success rates for obtaining a measurement using this manoeuvre. 6) Tidal breathing nNO measurement can be a useful adjunct in the screening of young children or adults who cannot cooperate with velum closure. It should be noted that the rate of false positive results appears high in infants, although data are sparse.
这次审查表明,在方法和报告方面缺乏一致性。所有测量nNO的方法在PCD组和非PCD组之间都有很好的区分,但有些方法的准确性优于其他方法。展望未来,我们主张在不同的年龄和不同的临床环境下迫切需要循证或共识的指南(如。专业PCD中心与卫星转诊中心)。这将是新成立的ERS特别工作组所考虑的领域之一:分子时代的PCD诊断:诊断PCD患者的实践指南。
脚注
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支持声明:位于南安普敦的国家PCD中心是由英国国家医疗服务体系(NHS)委托和资助的。PCD中心获得EU-FP7 (BESTCILIA 305404)的研究资助。南安普顿的研究得到了英国国立卫生研究院南安普顿呼吸生物医学研究组和英国国立卫生研究院惠康信托基金临床研究设施的支持。J.S.A. Lucas Chairs和S.A. Collins是为PCD诊断提供实践指南(ERS TF-2014-04)的ERS专题组的成员。
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到相关信息www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年5月14日。
- 接受2014年8月22日。
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