文摘
升高血清CC趋化因子配体(CCL) 18反映系统性硬化症(SSc)和肺纤维化活动可能是早期肺功能恶化的标志。因此,我们试图评估基线血清CCL18水平是否能预测SSc的肺部疾病恶化。
在这个前瞻性研究,83 SSc患者分析纵向接收观察期结合有害事件的发生风险,定义为一个基线的减少10%肺活量或者用力肺活量%预测,或死亡,根据血清CCL18包容。接受者操作特征(ROC)曲线分析预测期间的事件后第一年包容。
最好的截止的血清水平CCL18预测相结合的事件在随访期为187 ng·毫升−1,敏感性53%,特异性96% (ROC曲线下的面积0.86;p < 0.001)。意味着±后sd33.7±10.8个月的随访中,较高的疾病进展发生在组血清CCL18水平> 187 ng·毫升−1。调整风险比为5.36 (95% CI 2.44 - -11.75;p < 0.001)。
总之,血清CCL18是准确预测生物标志物识别患者的后续硬皮病肺病恶化的风险更高。
系统性硬化症(SSc)是一种慢性自身免疫性结缔组织疾病的特点是僵化的皮肤和内脏器官的变化,预后差。间质性肺病(ILD)发生在> 50%的SSc患者和死亡的主要原因是1]。它仍然是一个巨大的挑战开发生物标志物可以区分SSc患者将会从这些有缓慢进行性疾病或稳定的疾病来给予适当的治疗和随访护理。
CC趋化因子配体(CCL) 18是一种主要由肺泡巨噬细胞分泌的趋化因子(M2表型)[2)或者由辅助激活细胞2型细胞因子和免疫介导的肺纤维化过程中起着重要的作用在特发性肺纤维化(IPF) [3和硬皮病肺病3,4]。大量的CCL18由肺泡炎症细胞(5)可能引起生产过剩的胶原蛋白通过Sp1肺成纤维细胞信号和基底Smad3活动,独立的自分泌改变增长factor-β[6,7]。
ILD和SSc,尽管一些数据强烈建议CCL18反映肺泡炎症活动,导致肺纤维化和随后的肺功能恶化。血清CCL18满足标准的潜在生物标志物ILD与肺纤维化活动SSc [3,4]。其预后价值在肺功能恶化随着时间的推移,SSc尚未前瞻性评估患者的长期随访研究。我们提出,升高血清CCL18水平,反映底层持续肺部炎症活动,可能预示着随后在SSc肺功能恶化。我们旨在确定血清CCL18浓度可以提供真正有价值的信息来识别那些SSc患者在随后的肺功能恶化的风险随着时间的推移,在前瞻性群组研究。
方法
病人
研究设计
包含的队列研究从2004年11月到2007年11月,在内科医学部门的进行,安东尼式(法国巴黎)。这个time-to-event-driven的后续研究在2010年6月结束。研究病人的资格是那些符合下列标准。
入选标准
病人被认为包含如果他们> 18岁的年龄,和SSc的诊断及其子集(根据美国风湿病学院的标准8)和LeRoyet al。(9),分别。患者SSc合格无论他们用力肺活量(FVC)或肺的一氧化碳扩散能力(DL,有限公司)。ILD的患者,根据高分辨率ct (HRCT)诊断,患者和免疫抑制治疗也合格。
排除标准
排除标准:最近的上呼吸道感染,肺炎,或其他系统性感染在3个月前研究;和IPF ILD SSc以外的与结缔组织疾病相关。
数据收集
测量血清CCL18
CCL18是量化使用DuoSet ELISA开发工具包(欧洲研发系统,阿宾顿、英国)。所有血清样本稀释1:200和重复测量。Intra-assay变异系数小于10%的接受。确保测量的可靠性,我们从16名健康志愿者CCL18控制化验。
统计分析
首先,我们评估最优阈值的诊断性能CCL18识别SSc患者会有后续的肺部疾病恶化或死亡后2岁内包含(积极如果合并事件发生在2年随访,-如果一个结合事件没有发生)通过接受者操作特征(ROC)曲线分析。
其次,SSc患者同样分为两类,患者血清CCL18水平高于最优阈值和其他病人。特征的SSc患者血清CCL18等于或小于最佳截止与那些有更高层次的血清CCL18比较使用未配对t连续参数和卡方测试分类的措施。连续和分类值均值±sd分别和%。的假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。
估计的预测价值血清对肺功能结果CCL18整个随访期间,累计风险被kaplan meier分析计算。我们使用Cox比例风险模型,完整的向后和向前多变量分析来评估风险的发展随着时间的推移严重肺功能患者CCL18高于最佳阈值,并比较这一风险与其余的病人。
接下来,我们评估之间的关系变化FVC和基线之间的血清CCL18水平变化及最后一次访问的一个线性回归模型。
结果
阈值确定SSc患者会有后续肺部疾病恶化或死亡后2年期间包容
基线血清33 - 649 ng·毫升不等−1人口及其分布在整个研究中所示图2。确定后续的最佳截止肺病恶化在2年是187 ng·毫升−1(95%可信区间159 - 218 ng·毫升−1)的ROC曲线下面积0.86 (95% CI 0.78 - -0.93) (p < 0.001),敏感性和特异性为0.53 (95% CI 0.35 - -0.70)和0.96 (95% CI 0.85 - -0.99),分别为(图2)。的内部验证CCL18截止网上提供补充数据(表S1)。
基线人口的特点根据预测随后的事件相结合的最佳CCL18阈值在第一次加入后2年
我们使用最好的CCL18截止(187 ng·毫升−1人口)分层研究。复合事件,定义为死亡,或者降低10% TLC FVC,发生在91%的患者CCL18 > 187 ng·毫升−1和27%的那些CCL18≤187 ng·毫升−1。有更高比例的扩散形式疾病(p = 0.004),存在antitopoisomerase我抗体(p = 0.004), ILD (p = 0.003),收缩期肺动脉压力> 40毫米汞柱(p = 0.001),和更低的FVC (p = 0.01)DL,有限公司组(p < 0.001)的SSc CCL18水平高,患者与那些CCL18的低水平。免疫抑制治疗,包括糖皮质激素和免疫抑制药物,发生率在两组。进一步的横断面分析在线补充材料提供基线数据。
协会之间的基线血清CCL18水平和肺功能恶化
进展SSc之间不同肺功能下降的患者高、低血清CCL18水平基线。次事件明显缩短患者的25%高CCL18水平(22个月,95%可信区间14.0 - -23.5个月),相比与CCL18水平低(37个月,95%可信区间28.7 - -37.4个月)(log-rank p < 0.001) (图3)。
在单变量Cox比例风险模型中,血清基线CCL18水平> 187 ng·毫升−1与肺功能恶化随着时间的风险更高(风险比(人力资源)5.32,95%可信区间2.70 - -10.52;p < 0.001;表2)。线性回归分析使用CCL18作为连续变量来预测后续变化FVC符合Cox比例风险模型及可在网上补充材料(表S2)。
在多变量分析中,当大的人口数据,特征的疾病,血清炎症标记物和免疫抑制疗法,被放入向后和向前多变量Cox比例风险模型,在基线血清CCL18浓度保持准确的预测因素随后肺病恶化(HR 5.36, 95%可信区间2.44 - -11.75;p < 0.001;表3)。基线水平CCL18四SSc患者在随访期间是139年去世,228年、230年和649年ng·毫升−1。
讨论
在这目前的前瞻性队列研究中,我们发现,第一次,一个基线血清CCL18水平> 187 mg·毫升−1是一个强大的独立预测因素随后的肺病患者恶化SSc (HR 5.36)。CCL18提供额外的信息,帮助我们识别SSc进行性肺病患者。
SSc,很少有相关的生物标志物,允许我们预测肺纤维化的进展或生存13]。目前,一些生物标记,如中性牙槽炎表面活性剂A和D (14),或细胞因子,如肿瘤坏死factor-α[15),和趋化因子,如interleukin-8 [16]和CCL2 [16- - - - - -18,肺泡浓度一氧化氮(19,20.),已被证明是与SSc ILD的严重程度有关。然而,对于每一个生物标志物,长期随访研究表明对于发展缺乏相关的预后价值。到目前为止,FVC [12,21),DL,有限公司(22ILD)保持最相关的预测因素。为了评估硬皮病肺部疾病,已成为死亡的主要原因在SSc,几个肺生理参数,如FVC和DL,有限公司,被用作替代标记物死亡率或肺功能损伤在临床试验23,24]。减少FVC反映肺纤维化的严重程度及FVC < 55% pred 9-yr死亡率增加的扩散形式SSc [25]。低DL,有限公司也是一个预示肺动脉高血压的发生(26)和死亡率(27]。然而,患者FVC或更严重的损伤DL,有限公司比其他人更有可能有肺功能恶化。与肺生理参数、生物标记的优点描述潜在的生物活性导致肺纤维化的危险症状的独立的主体性和fibrosis-related机械肺实质的变化。在目前的研究中,血清水平CCL18似乎满足这些需求的良好的生物标志物。
之前的研究表明,高CCL18水平与硬皮病profibrotic活动增加肺部疾病和高血清水平可能反映了进步的肺部疾病3]。与先前的研究一致,我们发现CCL18升高,之间的关系和严重程度的硬皮病肺病、皮肤纤维化程度和收缩期肺动脉压力> 40毫米汞柱由超声心动图估计。
最近,在IPF, P麝香猫等。(28)报道,血清CCL18对疾病相关死亡有准确的预后价值(人力资源8)。尽管先前的研究已经提出了一个潜在的CCL18和SSc-ILD之间的联系,我们在座的第一个长期跟踪数据显示,血清CCL18水平预测肺功能下降随着时间的推移或死亡。在一个大型队列研究中,年代在et al。(29日]报道,CCL18水平明显与年龄、性别、身体质量指数和吸烟状况。SSc的病人的研究主要是女性,他们的平均年龄是∼55岁,高架CCL18可以通过年龄和性别偏见。因此,我们考虑了年龄、性别、体重指数、吸烟状态多变量分析。血清CCL18水平仍然是一个精确的预测肺功能下降随着时间的推移或死亡的标志(HR 5.36)校正疾病持续时间等因素后,FVC和底线DL,有限公司。
SSc的渐进形式的速度高出本研究报道在以前的大型队列研究(21,30.]。与先前的研究相比,本研究的患者似乎更严重的疾病,就是明证的存在严重的器官参与大多数患者和4人死亡后第一年期间包含(4.8%的主题)。我们医院是国家参考中心接受最严重的病例的SSc可能占的高速率相结合的结果。
我们显示出一个最优的鲁棒性CCL18阈值预测SSc的肺病恶化内部验证。然而,外部验证需要由一个独立队列之前,建议针对CCL18干预研究。
血清CCL18通过重复测量的变化并没有提供更多的信息在改变FVC的历史进展的肺病。然而,患者的血清CCL18高于最优截止仍在随访中可能反映了肺功能的持续恶化,甚至在那些病人在人肺容积损失由于肺纤维化已经开始。
我们的研究结果表明,血清CCL18有很好的预测价值SSc患者肺部疾病的恶化,因此它可能被用作替代生物标志物识别高危病人SSc。还需要进一步的研究来证明治疗可能对CCL18水平产生影响。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
本研究支持的腿Poix (Chancellerie des的大学巴黎,巴黎,法国)和法国协会des Sclerodermiques (Sorel-Moussel、法国)。
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2011年1月11日。
- 接受2011年4月29日。
- ©2011人队