早期系统性硬化症间质性肺疾病的预测因素:GENISOS队列的前瞻性纵向研究

简介

本研究的目的是检查基线人口学和临床特征与按顺序获得的用力肺活量(FVC)测量的相关性，以预测值的百分比表示，并在硬皮病结局研究(GENISOS)中确定FVC随时间下降率的预测因素。

方法

迄今为止，266例患者被纳入GENISOS，这是一个前瞻性的、观察性的早期系统性硬化症患者队列。除了肺功能测试(PFTs)外，还获得了每位患者的临床和实验室数据。我们利用广义线性混合模型分析了926个植被覆盖度测量值。在入组后的前3年以及整个随访时间内，通过变量与随访时间之间的相互作用项来研究基线变量对FVC下降率的预测意义。

结果

该队列包括125名白人、54名非洲裔美国人和77名西班牙裔患者，入组时平均病程为2.5年。平均随访时间3.8年，最长可达11.4年。一些基线变量，包括抗体状态、非裔美国人种族、疾病类型、基线PFT值、改良的Rodnan皮肤评分、胸片纤维化、严重程度指数的肺和皮肤评分，与连续测量的FVC水平相关。然而，只有抗拓扑异构酶I抗体(ATA)与较低的植被覆盖度水平相关(P< 0.001)以及在随访的前3年内FVC加速下降(P= 0.02)。在长期随访中，没有一个基线变量预测植被覆盖度的下降速度。然而，快速进展的ILD患者在长期随访组中代表性不足，因为FVC下降速度加快与生存率差相关(P= 0.001)。

结论

ATA的存在是与植被覆盖度差异水平相关的唯一基线变量，可预测随访前3年内植被覆盖度的下降速度。植被覆盖度下降较快与生存率较差之间的联系进一步强调了在队列研究中通过收集遗传信息和系列血液样本来识别预测性生物标志物的必要性。

系统性硬化症(SSc)与大量发病率和死亡率相关[1，2]，并对与健康有关的生活质量产生不利影响[3.］．肺受累，包括间质性肺病(ILD)和肺动脉高压，已成为ssc相关死亡的主要原因[4］．尽管各种肺功能测试(PFT)长期以来一直被用于研究SSc的ILD，但只有强迫肺活量(FVC)在随机对照试验中被验证为结果测量[5］．此外，硬皮病结局的遗传与环境研究(GENISOS)证实了先前的观察结果[6，7]在基线时FVC <50%是SSc死亡率的高度预测因素[2］．

对SSc患者肺功能的连续测量显示，限制性肺部疾病的进展有显著的变异性，从PFT值稳定的无痛病程到导致呼吸衰竭并最终死亡的快速进展性疾病[7- - - - - -10］．抗拓扑异构酶I抗体(ATA)和抗着丝粒抗体(ACA)的缺乏与基线时ILD的存在有关[11- - - - - -15］．然而，随着时间的推移，它们对植被覆盖度百分比下降的预测作用的数据是相互矛盾的。而在一些研究中，ACA和ATA并不能预测植被覆盖度的下降速率[7，14，16]、ATA和弥漫性皮肤SSc在一项研究的单变量分析中可预测植被覆盖度下降率;然而，在本研究的多变量分析中，只有弥漫性皮肤受累是FVC下降的预测因素[17］．同样，基线随访时与ILD相关的其他人口统计学和临床特征，如男性性别[7]，非裔美国人[7，15]及心脏受累[7，18] -未能预测植被覆盖度的百分比下降速率[7，16，17，19- - - - - -21］．调查预测植被覆盖度基线百分比的预测意义的研究报告了不一致的结果。在一些报告中，低基线FVC与肺功能加速下降有关[16，22]，但在其他研究中没有发现[7，9，14，19- - - - - -21，23］．

结果差异可由方法学差异(包括回顾性研究设计)来解释[7，12，14，16，22，23]、临床试验的病人选择[20.，21]和样本量小[8，9，19］．

之前我们报道了GENISOS队列中人口统计学和临床特征与肺部疾病基线的相关性。非裔美国人种族，有无心脏受累，改良Rodnan皮肤评分[24]，血清肌酸磷酸激酶水平和ACA的缺失与基线访问时预测的FVC百分比呈负相关[18］．

本前瞻性研究的目的是检验基线变量与顺序获得的预测植被覆盖度百分比的相关性，并确定随着时间推移预测植被覆盖度百分比下降率的基线人口学和临床预测因素。这种预测模型在临床实践和临床试验设计中都具有很高的价值。

GENISOS的设计是为了识别SSc各种结局的预测因素。这项前瞻性队列研究是由德克萨斯大学休斯顿健康科学中心、德克萨斯大学加尔维斯顿医学分部和德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心合作开展的。这项研究的招募始于1998年。初始登记和随访研究正在进行中。

病人的选择

患者选择和招募的细节已由Reveille及其同事先前发表[25］．符合以下入选标准的患者被纳入:年龄≥18岁;根据美国风湿病学会(前身为美国风湿病协会)对SSc的初步分类标准进行诊断[26];过去5年内发病(定义为首次出现非雷诺现象症状);并定义了四个祖父母都来自同一种族的种族。与环境、摄入或注射药物相关的ssc样疾病患者被排除在研究之外。

分析时所有入组患者均纳入本研究。患者被分为以下四个种族:白人、非裔美国人、西班牙裔和其他。共有10名患者被分配到另一组，其中包括1名美国原住民和9名亚洲患者。该研究得到了所有参与地点的机构审查委员会的批准，并获得了所有研究对象的书面知情同意。

数据收集

在基线及随访时填写标准化临床表现表格[25］．此评估包括计算修正的罗南皮肤评分[24]和先前验证的严重程度量表，即Medsger严重指数[27］．心电图、胸片和实验室检查包括全血细胞计数、代谢组、磷酸肌酸激酶和尿检，也可在基线和此后每年进行。胸片上的肺纤维化被定义为间质标记增加，没有其他解释。年收入和教育水平的信息也被收集和分类，如补充文件中的补充1所述1．此外，在休斯顿德克萨斯大学健康科学中心的实验室中确定了以下自身抗体:利用HEp-2细胞底物通过间接免疫荧光法测定抗核抗体和ACA (antibodies Incorporated, Davis, CA, USA);通过被动免疫扩散抗小牛胸腺提取物获得ATA、抗ro、抗la、抗smith抗体和抗u1 -核糖核蛋白(INOVA Diagnostics, San Diego, CA, USA);抗rna聚合酶III抗体(MBL，名古屋，日本)。如前所述，卡尔加里大学通过免疫沉淀重组蛋白，在抗核仁抗体患者身上测定抗纤原蛋白抗体(u3 -核糖核蛋白)[28］．

病程从本研究首次出现非雷诺现象症状开始计算。我们还使用了第二种方法来计算疾病持续时间，然而，其中疾病发作被定义为可归因于SSc的第一个症状(第一个雷诺现象症状或非雷诺现象症状)的时间。

胸部CT、超声心动图和右心导管不包括在GENISOS的常规检查中，但如果这些研究结果是作为常规临床护理的一部分获得的，则会被记录下来。只有一小部分受试者在入组时接受了胸部CT或右心导管检查，因此这些研究的结果不包括在我们的分析中。然而，更大一部分患者(23.68%)在入组时接受了超声心动图检查;因此，在该亚组患者中研究了肺动脉收缩压升高(定义为右心室收缩压>40 mmHg)的预测意义。

我们还通过回顾国家死亡指数和社会保障死亡数据库确定了截至2009年11月每位患者的生命状况。

肺功能检查

基线访问时在三个地点进行PFTs，此后每年进行一次。变量表示为预测的FVC百分比，1秒内用力呼气量，总肺活量和一氧化碳(DLco)扩散容量(升)。预测值根据患者的年龄、身高、体重、性别和种族计算，使用一致的参考值。DLco百分比预测值也根据患者的实际血红蛋白水平进行校正[29］．此外，所有pft均由肺科医生(RME-Y-M)审查，不符合美国胸科学会/欧洲呼吸学会肺功能测试标准的研究被排除在外[188bet官网地址30.- - - - - -32］．

统计分析

广义线性混合模型用于评估测量的基线人口学和临床变量对预测植被覆盖度百分比的影响。首先，研究了基线变量与预测植被覆盖度百分比的连续测量之间的关联。随后，预测者-随访时间的相互作用被纳入模型，以评估基线和临床变量对预测覆盖度百分比随时间变化的影响。这些相互作用评估了一个预测因子是否是一个效应修正因子(即，预测植被覆盖度的百分比随时间的变化是否依赖于基线变量)。换句话说，如果一个基线变量与后续时间之间的相互作用项对预测的植被覆盖度百分比的连续测量显著，则该基线变量被认为是植被覆盖度下降速率的预测因子。

预测因素的鉴定进行了两个不同的随访期。首先，我们将分析限制在入组后3年内获得的植被覆盖度测量。之所以选择3年作为分界点，是因为在我们的队列中，这接近于平均疾病持续时间为5年。接下来，我们分析了整个随访时间内所有植被覆盖度的测量结果。选择这种方法是为了减少生存偏倚的影响，因为快速进展性肺部疾病患者的死亡率较高(见结果)，并且不太可能出现在长期随访组(长达11.4年)。

我们将患者视为来自更大人群的样本，并将预测FVC百分比的患者间变异性建模为随机截距。我们还通过随机斜率(也就是说，我们为每个患者估计了单独的斜率)对预测植被覆盖度百分比随时间变化的患者间变异性进行了建模。我们通过一个独立的协方差矩阵来解释随机效应参数之间的相关性。可交换或非结构化协方差矩阵并不能改善Aikaike信息准则评估的模型拟合。随访时间与植被覆盖度之间的关系用线性函数进行了恰当的建模(二阶多项式并不能改善模型拟合)。一般来说，混合效应模型允许在分析中包含所有数据点，并且可以在一些数据点缺失时使用。

使用盒须图来说明基于疾病类型的总体人群和患者亚组中预测的植被覆盖度百分比的进展趋势[33]和疾病持续时间。P< 0.05被认为是显著的。使用Stata 10.1统计软件(StataCorp LP, College Station, TX, USA)进行分析。

样本特征

在1998年1月至2009年10月期间，266例患者被纳入GENISOS队列。平均(±标准差)随访时间为3.76(±3.35)年，范围为11.39年。共有244名患者的926次FVC测量符合美国胸科学会/欧洲呼吸学会的标准，并被纳入分析。188bet官网地址总的来说，182名患者至少有两次FVC测量符合这些标准。

入组时患者的平均(±标准差)年龄为48.63(±13.5)岁;80.1%的研究人群为女性。该队列包括125名(47%)白人患者，77名(29%)西班牙裔患者，54名(20.3%)非洲裔美国人，以及10名(3.8%)其他种族背景的受试者。只有49例患者(18.4%)在入组时是当前吸烟者。表格1介绍基线时患者的人口学特征。

入组时平均(±标准差)疾病持续时间为2.53(±1.63)年;41.4%的患者有局限性皮肤病。ACA、ATA和抗rna聚合酶III抗体分别在12.1%、18.4%和22.9%的患者中存在。FVC基线<80%的患者比例为41.9%。此外，只有22例患者(8.3%)在入组前或随访期间接受了环磷酰胺治疗。GENISOS队列入组时的临床特征见表1以及附加文件中的补充21．此外，先前已发表了调查种族之间的基线人口统计学和临床特征的详细比较[18］．

与百分比相关的因子预测植被覆盖度

接下来，我们研究了基线特征与植被覆盖度的关系。在这项分析中，我们将所有可用的基线和随访植被覆盖度测量作为我们的结果变量，并考虑受试者内部相关性。正如预期的那样，随访时间与预测植被覆盖度百分比的下降有关(P< 0.001)。此外，在调整随访时间后，以下变量与较低百分比的预测植被覆盖度相关2):非裔美国人族裔与白人族裔的比较(P= 0.002)，存在ATA (P< 0.001)，更高的改良Rodnan皮肤评分(P= 0.001)，呼吸困难的视觉模拟得分较高(P< 0.001)，体格检查发现基底有裂纹(P< 0.001)，胸片显示肺纤维化征象(P< 0.001)，磷酸肌酸激酶异常(P= 0.046)。而ACA (P< 0.001)和有限疾病类型(P= 0.012)均与较高的预测植被覆盖度百分比相关。正如预期的那样，以下PFT参数的基线值越高，植被覆盖度就越高:预测植被覆盖度的百分比(P< 0.001)，预测1秒用力呼气量的百分比(P< 0.001)，预测DLco百分比(P< 0.001)，总肺活量的百分比(P1秒用力呼气量/FVC比值<0.75 (P= 0.004)。

如表所示2，抗rna聚合酶III、抗纤颤素和抗u1核糖核蛋白抗体、体重指数和其他经检验的人口学和临床变量与预测FVC的百分比无显著相关性。

我们还检查了Medsger严重程度指数各分量表与预测植被覆盖度百分比的关系。如表所示3.，皮肤的得分越高(越严重)P= 0.037)和肺(P< 0.001)亚量表与较低水平的研究结果变量相关，而其他亚量表(一般、周围血管、关节/肌腱、胃肠道、心脏和肾脏)与FVC无显著关系。

此外，吸烟状况与植被覆盖度无显著相关性。此外，在对当前吸烟状况进行校正后，上述关联均未发生变化。同样，在排除曾经使用环磷酰胺治疗的患者后，上述关联没有改变(数据未显示)。

种族在系统性硬化症限制性肺病进展中的作用

我们之前曾报道，GENISOS队列中，非裔美国人SSc患者在基线随访时肺纤维化频率较高，预测FVC的百分比较低[18］．如表所示2在纳入所有FVC测量后，该组患者预测的FVC百分比也较低，而西班牙裔患者的这一结果变量与白人患者的结果变量没有差异。在一个多变量模型中，即使在对疾病持续时间、ATA和ACA阳性、疾病类型和吸烟状况以及收入和教育水平进行调整后，预测非裔美国患者FVC的百分比仍然显著低于白人患者(P= 0.038;回归系数(RC) = -7.73，置信区间(CI) = -15.02至-0.45)，而西班牙裔患者与白人患者无差异(P= 0.733;RC = 1.21, CI = -5.33 ~ 7.58)。这些结果表明，与吸烟状况、社会经济因素、疾病持续时间/类型(局限性皮肤病与弥漫性皮肤病)和血清学无关，非裔美国患者预测的FVC比例较低。

百分比下降速度的预测因子可预测植被覆盖度

如图所示1，我们的数据并没有表明预测植被覆盖度百分比的整体下降在随访期间有所减缓。预测植被覆盖度百分比进展的曲线模型并不比线性模型更适合数据，这一事实也证明了这一点。然而，预测FVC百分比下降≥10%的患者的频率以较慢的速度增加，从随访第一年的16.7%增加到随访≥8年的45.9%4)．

接下来，我们调查了哪些基线变量是植被覆盖度加速下降的预测因素。为此，研究了各变量与随访时间之间的相互作用项。如表所示2而且3.， ATA的存在是与连续获得的植被覆盖度水平相关的唯一变量，该变量也预测了随访前3年的下降速度。在这段时间内，ATA的存在与植被覆盖度的较高下降率相关(P= 0.022, RC = -2.49, CI = -4.62 ~ -0.36)。然而，当随访时间不受限制时，ATA的存在并不是植被覆盖度下降率的显著预测因素(P= 0.121)。后一项分析包括了在入组11.4年后获得的植被覆盖度测量。

当分析限于3年随访时，超声心动图上收缩压升高的相互作用项也有显著意义。然而，该变量与连续获得的植被覆盖度水平无关(主要影响不显著，P= 0.997)。此外，在入组时，只有23.7%的患者获得了超声心动图。

在3年或长期随访分析中，与植被覆盖度差异水平相关的其他基线变量并不能预测该变量随时间的进展。具体而言，种族、自身抗体状态、主观呼吸困难、基线PFT值、Medsger严重程度指数评分和吸烟状况并不能预测FVC的进展速度。

数字2 a, b图示显示，在局限性疾病类型和弥漫性疾病类型患者中，结局变量的进展没有显著差异;疾病类型与随访时间之间的相互作用项不显著，进一步支持了这一点(P3年随访= 0.442，P长期随访= 0.932)。同样，入组时疾病持续时间与随访时间的交互项也不显著(P= 0.767，随访3年，P= 0.94(长期随访)，表明疾病持续时间较短并不预示植被覆盖度下降速度显著加快。为了用图表来证明这一观察结果，SSc患者根据病程2年分为两组。119例(44.7%)患者首次就诊时病程<2年。如图所示2 c, d，两组预测植被覆盖度百分比的下降斜率无显著差异。

同样，从可归因于SSc的首次症状开始测量疾病持续时间(见表2，疾病持续时间(替代方法))不能预测预测植被覆盖度百分比的下降速度(P3年随访= 0.582，P长期随访= 0.753。

死亡患者FVC下降率

73例患者(27.4%)在随访期间死亡。正如预期的那样，死亡患者的连续FVC值较低(P= 0.001, RC = -10.08, CI = -16.26 ~ -3.89)。此外，随访时间和生命状态之间的相互作用项的检查显示，与其余患者相比，死亡患者的预测FVC百分比下降速度明显更快(P= 0.001, RC = -1.66, CI = -2.63 ~ -0.69)长期随访)。

在目前的研究中，我们调查了在早期SSc患者的大型前瞻性队列中，基线人口学和临床变量与顺序获得的百分比预测FVC测量的相关性和预测意义。与我们先前的横断面研究相似[18]，一些基线特征与植被覆盖度水平相关。然而，在3年随访中，只有ATA与较低的连续植被覆盖度水平以及较高的植被覆盖度下降率相关。

我们的结果证实了先前报道的ACA的相关性[11- - - - - -13，13- - - - - -15，34]和ATA与植被覆盖度的关系;即ACA患者预测植被覆盖度的百分比较高，ATA患者预测植被覆盖度的百分比较低。先前的报道也表明，抗rna聚合酶III抗体患者有广泛的皮肤受累性，但ILD发生率较低[13，35］．然而，在我们的研究中，这些抗体与较高百分比的预测植被覆盖度水平无关。ATA的存在也是入选后3年内植被覆盖度加速下降的一个预测因素;然而，在长期随访(长达11.5年)中，ATA的存在并不是植被覆盖度下降率的显著预测因素。这种差异可以部分解释为快速进展的ILD患者死亡率较高，在长期随访组中没有很好的代表性。

GENISOS队列包括相当数量的西班牙裔患者(n= 77)和非裔美国人(n= 54)，提高了我们的发现也适用于非白人患者人群的可能性。在我们的研究中，即使在调整了社会经济因素、抗体状况和吸烟习惯后，非裔美国患者的预测FVC百分比也较低。这一观察结果可能部分解释了GENISOS队列中非白人患者生存率较低的原因[36]和在其他研究中[37- - - - - -39］．然而，我们的结果证实了非裔美国人的种族本身并不能预测所预测的植被覆盖度百分比的下降速率[7，20.］．

一项研究报告称，曾经吸烟的SSc患者的FVC下降速度加快[19]，但这一发现尚未得到其他研究的证实[7，14，20.，22］．我们没有观察到吸烟与预测的植被覆盖度水平百分比或其下降速度之间的关联。吸烟状态可能影响其他PFT参数的进展，如总肺活量和DLco。

两项回顾性研究表明，低基线植被覆盖度水平预示着该变量随时间的加速下降[16，22］．两项研究都进行了下降时间分析，而不是直接测量植被覆盖度的下降速度。其他研究使用年化下降率来衡量预测植被覆盖度的百分比，报告基线植被覆盖度与年化下降率之间没有关联[7，14，21］．同样，我们的研究并没有表明低基线PFT参数预示着在随后的随访中植被覆盖度的下降率更高。

一些研究表明，pft的体积损失在疾病过程的早期是最大的，预测FVC的百分比下降率随着时间的推移而减慢[7，8，20.]，而其他人则无法证实这一发现[9］．在前两项研究中，发病定义为可归因于SSc的首次症状出现时间[7，14］．在我们的研究中，预测植被覆盖度的总体百分比下降速率在随访期间并没有减缓;在我们的亚组分析中，根据疾病类型和病程也发现了类似的结果。在我们的研究中，我们使用了两种最常用的计算疾病持续时间的方法。两种计算方法确定的疾病持续时间不是植被覆盖度下降速度的显著预测因子。与我们的发现相似，在硬皮病肺研究中，当患者根据疾病持续时间进行分层时，FVC的下降速率没有显著差异[40］．然而，在我们的研究中，FVC下降≥10%的患者的频率在第一个随访年出现了最高的增加，在随访≥8年后仅以较慢的速度增加到45.9%(表2)4)．这增加了一种可能性，即一小部分患者在疾病的初始阶段有加速下降的速度。如果这些患者在最初的ILD快速恶化中存活下来，那么他们的FVC下降可能在随后的随访年中稳定下来。然而，由于该亚组的死亡率较高，在随访时间较长的患者中可能不能很好地代表。

我们使用随机效应重复测量模型进行分析。这种方法利用了所有随访的植被覆盖度测量，并考虑了受试者内部的相关性。因此，该方法提供了比以往研究中使用的下降时间或年化下降率分析方法更准确的下降速度预测因子估计[7，14，16，17，19- - - - - -21，23］．

证实先前一项研究的结果[21]，我们观察到预测植被覆盖度的百分比下降速度更快是生存率较差的标志。这一发现强调了预测参数对FVC进展的重要性。然而，我们的研究结果也支持了之前的研究结果[7，14，20.，21，23]，其中常规获得的人口统计学和临床参数(除ATA外)未能预测植被覆盖度随时间的下降速率。

因此，我们的研究为利用新颖的想象和分子技术识别预测性生物标志物提供了进一步的支持。以前的两份报告表明，利用半定量评分系统的高分辨率计算机断层扫描(HRCT)上的网状图案的程度预示着植被覆盖度的进一步下降[22，41］．基于HRCT的纤维化评分在我们的研究中没有被捕获，目前还不能用于常规临床应用，但在未来的研究中有希望。另一项研究表明，基线沉降率高预示植被覆盖度预测百分比下降较快[14］．此外，在横断面研究中，伴有ILD的SSc患者在单值测量和阻抗PH监测方面有更严重的反流疾病[42］．然而，在一项前瞻性研究中，食道受累的严重程度并不能预测FVC的下降[17］．

的多态性IRF5在SSc患者的横断面样本中，基因与ILD相关[43］．其他文献报道，表面活性剂蛋白D和Krebs von den Lungen-6等肺蛋白与SSc中肺纤维化和肺泡炎的存在相关[44，45］．然而，需要收集遗传数据和连续血液样本的大型观察队列研究来研究这些潜在有用的生物标志物的预测意义。

环磷酰胺是唯一已被证明对SSc有效的ILD治疗方法[41，46］．考虑到我们的患者中只有一小部分曾使用环磷酰胺(8.27%)治疗，我们认为我们的观察结果接近于SSc中ILD的自然史。此外，在排除曾接受环磷酰胺治疗的患者后，亚组分析没有改变我们的总体结果。然而，我们不能排除各种可能有效的药物治疗可能影响了我们的研究结果。当前研究的另一个局限性是，大多数被调查的患者在入组时没有进行HRCT，因此在我们的队列中无法研究之前描述的半定量评分系统对HRCT的预测意义[22，41］．此外，我们的大多数患者是从南德克萨斯州的三级护理风湿病诊所招募的，这增加了转诊偏向更严重疾病的可能性。

尽管目前的研究是前瞻性设计和相对较大的样本量，但我们不能排除这样一种可能性，即我们仍然无法确定预测植被覆盖度百分比下降的更微妙的临床和人口统计学预测因素。此外，一些观察到的关联可能是假阳性结果;为了减少遗漏临床重要关联(β-误差)的可能性，我们没有对多重比较进行校正。

我们的结果支持肺肺活量的持续丧失，并持续到SSc的后期。若干基线变量与连续测量的预测植被覆盖度百分比水平相关。ATA的存在是与一系列植被覆盖度测量相关的唯一变量，该变量也预测了随访前3年内植被覆盖度的下降速度。然而，上述变量均未预测在较长随访时间(长达11.4年)后肺活量的下降速率。预测的植被覆盖度百分比下降速度越快，生存率越低，这强调了识别预测性生物标志物的必要性。收集遗传数据和连续血液样本的大型观察性研究是确定新的预测因子的重要资产。

ACA:

anti-centromere抗体

ATA:

抗拓扑异构酶I抗体

置信区间:

置信区间

CT:

计算机断层扫描

DLco:

一氧化碳的扩散能力

ELISA:

酶联免疫吸附试验

FVC:

强迫肺活量

GENISOS:

硬皮病结局研究中的遗传与环境

HRCT:

高分辨率计算机断层扫描

ILD:

间质性肺病

击球时:

肺功能检查

RC:

回归系数

SSc:

系统性硬化症。

本研究由美国国立卫生研究院(NIH/NIAMS)硬皮病研究转化中心(CORT) P50AR054144 (Arnett)， NIH- kl2rr024149 -04 (Assassi)，大学临床研究中心资助M01-RR00073 (UTMB)和M01-RR01346 (UT-SA)，以及NIH/NCRR临床和转化科学奖1U54 RR 23417-01资助。作者感谢Andrew Karnavas, Samuel Theodore和Barbara A. Boyle在数据收集方面的帮助。他们还感谢Julio Charles、William Babu、Yasamin Salehi和mefeng Zhang在样品处理和自身抗体检测方面的帮助。

从属关系

1. 风湿病和临床免疫遗传学分部，德克萨斯大学休斯顿分校，6431范宁，休斯顿，德克萨斯州，77030，美国

   Shervin Assassi, Roozbeh Sharif, Deepthi K Nair, John D Reveille, Frank C Arnett和Maureen D Mayes

2. 临床研究和循证医学中心，德克萨斯大学休斯顿分校，6431范宁，休斯顿，德克萨斯州，77030，美国

   谢尔文·暗杀和罗伯特·E·拉斯基

3. 德克萨斯大学加尔维斯顿医学分部，301大学大道，加尔维斯顿，德克萨斯州，77555，美国

   特里·A·麦克尼尔尼

4. 德克萨斯大学休斯顿分校肺科6431 Fannin, Houston, TX, 77030, USA

   Rosa M Estrada-Y-Martin

5. 德克萨斯大学圣安东尼奥分校，美国德克萨斯州圣安东尼奥市医疗路4502号，78229

   希尔达Draeger

6. 加拿大阿尔伯塔省卡尔加里，T2N 4N1，医院路西北3330号，卡尔加里大学

   马文·J·弗里茨勒

财团

相应的作者

对应到Shervin Assassi．

相互竞争的利益

MJF是免疫概念公司的有偿顾问，该公司是一家自身抗体诊断试剂盒的制造商。其余的作者宣称他们没有竞争利益。

作者的贡献

SA、RS、TAM、RME-Y-M、HD、MJF、JDR、FCA、MDM参与了研究设计、数据采集和手稿起草。REL和DKN参与了研究设计、数据分析和手稿起草。所有作者审阅、编辑并批准了最终版本的手稿。

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