摘要
血清CC趋化因子配体(CCL)18的升高反映了系统性硬化症(SSc)患者的肺纤维化活性,可能是肺功能恶化的早期标志。因此,我们试图评估基线时的血清CCL18水平是否可以预测SSc肺部疾病的恶化。
在这项前瞻性研究中,83名SSc患者在4年的观察期内纵向分析了联合有害事件发生的风险,根据纳入时的血清CCL18,其定义为总肺活量或强制肺活量比基线预测下降10%或死亡。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析来预测入选后第一年发生的事件。
最好截止血清CCL18的水平,为的随访期间内组合事件的预测为187纳克·毫升-1与(ROC曲线下0.86面积; P <0.001)53%的敏感性和96%的特异性。平均±后SD随访33.7±10.8个月,血清CCL18水平>187 ng·mL组病情进展率较高-1。调整后的危险比为5.36(95%可信区间2.44-11.75;p < 0.001)。
总之,血清CCL18是用于鉴定患者与随后硬皮病肺疾病恶化的风险较高的准确预测的生物标志物。
系统性硬化症(SSc)是一种慢性自身免疫性结缔组织疾病,以皮肤和内脏硬化改变为特征,预后差。50%的SSc患者>发生间质性肺病(ILD),是导致死亡的主要原因[1]。它仍然是建立能区分硬皮病患者谁就有从具有缓慢或病情稳定渐进性疾病,以给予适当的治疗和后续治疗的生物标志物的巨大挑战。
CC趋化因子配体(CCL)18,主要是由肺泡巨噬细胞(M2表型)[分泌趋化因子2]可替代地通过T辅助细胞2型细胞因子激活,并在特发性肺纤维化的免疫介导的肺纤维化的过程中起重要作用(IPF)[3]和硬皮病肺疾病[3,4]。CCL18的高量产生由肺泡炎症细胞[五]可以通过Sp1的信令和基础Smad3的活性肺成纤维细胞诱导独立地自分泌转化生长因子β胶原的过量产生,[6,7]。
虽然一些数据强烈表明CCL18反映肺泡炎症活动,导致肺纤维化和随后肺功能恶化,但在ILD中与SSc相关。血清CCL18符合与SSc相关的ILD肺纤维化活性的潜在生物标志物标准[3,4]。其对肺功能恶化随着时间的推移患者硬皮病预后价值尚未在前瞻性长期随访研究评估。我们假设升高的血清CCL18水平,反映底层持续肺炎活性,可能预示着随后的肺功能在硬皮病恶化。我们的目的是测定血清CCL18浓度是否能提供真正有价值的信息,以识别那些硬皮病患者有后续的肺功能的前瞻性队列研究,在时间恶化的风险较高。
方法
耐心
研究设计
队列研究的纳入期为2004年11月至2007年11月,在法国巴黎圣安东尼医院内科进行。这项时间-事件驱动研究的后续研究于2010年6月结束。符合下列标准的患者符合这项研究的条件。
入选标准
根据美国风湿病学会标准,18岁>且诊断为SSc及其亚群的患者可考虑纳入[8]和那些升Ë[ROY等。[9], 分别。例SSc患者有资格不论其用力肺活量(FVC)或肺一氧化碳弥散量(的dL,CO)。ILD患者,如诊断为高分辨率的计算机断层扫描(HRCT),和患者的免疫抑制疗法治疗也有资格。
排除标准
排除标准为:研究前3个月内近期有上呼吸道感染、肺炎或其他全身感染;而IPF或ILD与除SSc外的结缔组织疾病有关。
数据采集
血清CCL18的测量
CCL18是使用DuoSet ELISA开发工具包(R&d系统欧洲,阿宾登,UK)进行定量。所有血清样品稀释至1:200和一式两份测定。<10%的变化的测定内系数被接受。为了确保测量的可靠性,我们从16名健康志愿者作为对照测定CCL18。
统计分析
首先,我们评估了最佳阈值和CCL18的鉴别谁将会有后续的肺部疾病恶化或纳入后的2年之内死了硬皮病患者的诊断性能(阳性如果合并事件2年的随访内发生和负如果组合的事件没有发生),通过使用接收器操作特性(ROC)曲线分析。
其次,将SSc患者平均分为两组,即血清CCL18水平高于最佳阈值的患者和其他患者。血清CCL18等于或小于最佳切点的SSc患者的特征与那些与血清CCL18的更高水平的使用非配对t-检验用于连续参数和分类措施卡方检验比较。连续和分类值以平均值±SD和%分别。的<0.05的p值被认为是统计学显著。
到在整个随访期间估计对肺功能的结果血清CCL18的预测值,累积的风险,通过Kaplan-Meier分析来计算。我们使用Cox比例风险模型,并充分向后和向前多变量分析,以评估在一段时间内患者的CCL18比最佳阈值高发展雪上加霜肺功能的风险,并与该其余患者这种风险。
接下来,我们通过线性回归模型评估了FVC的变化和基线和上次访问之间血清CCL18水平的变化之间的关系。
结果
阈值确定谁将会有夹杂物后的2年期间,后续的肺部疾病恶化或模具硬皮病患者
基线血清水平范围33-649纳克·毫升-1他们在整个研究人群分布如图图2。最好截止,用于识别以后的肺病2年以内恶化为187纳克·毫升-1(95% CI 159-218 ng·mL-1),其ROC曲线下面积为0.86 (95% CI 0.78-0.93) (p<0.001),敏感性和特异性分别为0.53 (95% CI 0.35-0.70)和0.96 (95% CI 0.85-0.99) (图。2)。这CCL18截止的内部验证可用补充数据在线(表S1)提供。
根据用于在夹杂物之后的第一个2岁预测随后的结合事件的最佳阈CCL18在基线人口的特征
我们用最好的CCL18截止(187毫微克·毫升-1)分层研究人群。复合事件定义为死亡,或在TLC或FVC降低10%,发生在患者的CCL18> 187毫微克91%·毫升-1和那些与CCL18的27%≤187毫微克·毫升-1。有该疾病(P = 0.004),antitopoisomerase 1抗体的存在(p值= 0.004),ILD(p值= 0.003),肺动脉收缩压的漫形式的显著较高百分比> 40毫米汞柱(p值= 0.001),和下FVC(p = 0.01)或dL,CO(P <0.001)的组硬皮病患者具有高水平的CCL18的,与那些具有CCL18的低电平相比较。免疫抑制剂治疗,包括糖皮质激素和免疫抑制剂,两组间具有可比性。基准数据的另一横截面的分析在在线补充材料提供。
基线血清CCL18水平与肺功能之间的关联恶化随着时间的推移
基线时血清CCL18水平高和低的SSc患者肺功能下降的进展有差异。与低CCL18水平患者(37个月,95% CI 28.7-37.4个月)相比,高CCL18水平患者(22个月,95% CI 14.0-23.5个月)发生事件的次数(25%)显著缩短(log-rank p<0.001) (图。3)。
在单变量Cox比例危险模型中,血清CCL18基线水平>187 ng·mL-1用肺功能的更高的风险恶化随着时间的推移(风险比(HR)相关联的5.32,95%CI 2.70-10.52; P <0.001;表2)。使用CCL18作为连续变量线性回归分析来预测随后的FVC的变化是与Cox比例风险模型一致,是在在线补充材料(表S2)可用。
在多变量分析中,当大的人口统计数据,疾病的特征,血清炎症标记物和免疫抑制治疗,放入向后和向前多变量Cox比例风险模型,在基线血清CCL18浓度保持随后的肺疾病恶化的准确预测因子(HR 5.36; 95%CI 2.44-11.75; p <0.001;表3)。四名硬皮病病人谁在随访期间死亡的基线CCL18水平分别为139,228,230和649毫微克·毫升-1。
讨论
在本前瞻性队列研究中,我们首次发现血清CCL18基线水平>为187 mg·mL-1是SSc患者后续肺部疾病恶化的一个强有力的独立预测因素(HR 5.36)。CCL18提供了额外的信息,帮助我们确定SSc患者的进展性肺病。
南南合作,也有一些相关的生物标志物,使我们能够预测肺纤维化或生存[进展13]。目前,一些生物标志物,如嗜中性肺泡炎表面活性剂A和D [14,或细胞因子,如肿瘤坏死因子-15],和趋化因子,如白细胞介素-8 [16]及CCL2 [16-18],和一氧化氮的肺泡浓度[19,20],已显示出与ILD的系统性硬化症的严重程度相关联。然而,对于每个生物标记,显示了相关进展预后价值的长期随访研究缺乏。迄今为止,FVC [12,21),dL,CO[22]留在ILD最相关的预测因素。为了评估硬皮病肺疾病,这已成为硬皮病死亡的首要原因,若干生理肺参数,如FVC和dL,CO,已被用作在临床试验中的替代标志的死亡率或肺功能损害[23,24]。FVC降低反映肺纤维化的严重程度,FVC <55% pred增加弥漫性SSc 9年死亡率[25]。低dL,CO也是发生肺动脉高压的预测因子[26]和死亡率[27]。但对于FVC损伤较严重的患者dL,CO更有可能比别人恶化肺功能。不像生理参数肺,生物标记物有一个描述的基本的生物活性,导致肺纤维化优点独立的患者有关的症状和肺实质的纤维化相关的机械变化的主观性的。在本研究中,CCL18的血清水平似乎满足了良好的生物标志物的这些要求。
以前的研究已经表明,高CCL18水平与硬皮病肺部疾病和高血浓度升高促活动有关的可能反映渐进肺病[3]。与先前的发现一致,我们发现CCL18升高与硬皮病肺部疾病的严重程度、皮肤纤维化程度和超声心动图估计的收缩压>40 mmHg之间的关系。
近日,在IPF,P麝香猫等。[28虽然之前的研究已经提出了CCL18和SSc-ILD之间的潜在联系,但我们在这里首次提出了长期随访数据,表明血清CCL18水平可以预测肺功能随时间下降或死亡。在一项大型队列研究中,S在等。[29]报道CCL18水平显著与年龄,性别,身体质量指数和吸烟状况。作为硬皮病患者在该研究中,主要是女性,他们的平均年龄约55岁,提升CCL18可以按年龄和性别偏向。所以,我们考虑到了年龄,性别,身体质量指数和吸烟状况的多因素分析。血清CCL18水平仍然为调整后肺功能下降随时间或死亡(HR 5.36)为因素,包括疾病持续时间,基线FVC和准确的预测性标记物dL,CO。
南南合作在本研究中渐进形式的速度比以前的大队列研究报道[高21,三十]。与以往研究相比,本研究的患者似乎有更严重的疾病,大多数患者存在严重的器官侵犯,在纳入研究后的第一年有4例死亡(占研究对象的4.8%)。我们医院是全国收治最严重SSc病例的参考中心,这可能是合并转归率高的原因。
通过内部验证,我们显示了预测SSc肺部疾病恶化的最佳CCL18阈值的稳健性。然而,在推荐针对CCL18的干预研究之前,需要一个独立队列的外部验证。
血清CCL18的反复测定得到的变异肺疾病的进展的历史中,没有提供关于在FVC改变的更多信息。然而,事实证明患者CCL18比最优较高的血清水平切断仍然在保持较高后续可能反映肺功能的持续恶化,甚至在这些患者中的人因肺部纤维化肺容量的损失就已经开始。
我们的研究结果显示,血清CCL18对SSc患者肺部疾病恶化有很好的预测价值,因此可以作为检测SSc高危患者的替代生物标志物。需要进一步的研究来证明治疗是否可能对CCL18水平有影响。
脚注
这篇文章有提供补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
这项研究是由腿Poix(Chancellerie德综合大学巴黎,巴黎,法国)和协会DESSclérodermiques法国(索雷穆塞,法国)的支持。
利益声明
无声明。
- 收到2011年1月11日。
- 公认2011年4月29日。
- ©2011人队