摘要
结核病的精确治疗,包括与药敏试验相关的优化药物暴露,可能有助于终结结核病http://ow.ly/Utu2u
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我们饶有兴趣地阅读了Lonnrothet al。[1]描述了消灭结核病的框架。我们认为,通过长期测量血液浓度来监测药物接触(治疗性药物监测(TDM))可能有助于在低和中等负担环境中消除结核病。
使用四种一线药物(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)的治疗通常是成功的,但越来越受到耐药性、毒性、复发和无反应的出现的挑战。
要使一种药物有效,它在疾病发生部位的作用(药效学)和随时间变化的药物浓度(药代动力学)都同样重要。对于大多数结核病药物,曲线下面积(AUC)是最重要的药代动力学参数[2].药物接触可能受到几种不同因素的影响,如伴随的食物摄入、共病、共用药和药代动力学的个体内部差异。容易低剂量药物接触的患者有吸收不良和胃肠道疾病,有药物-药物相互作用的患者,糖尿病或HIV合并感染的患者。更重要的是,药代动力学变异性是耐药的驱动因素[2].在这些个体中,有一个TDM的基本原理。
重要的不仅是上述的外部因素;一线抗结核药物本身也存在问题。利福平血浆药物浓度随时间的变化受其自动诱导能力的影响,当诱导达到最大时,40天后利福平暴露降低40% [3.].异烟肼暴露的变异性进一步受到N-乙酰转移酶2 (NAT2),将其代谢为非肝毒性代谢物。一般来说,缓慢乙酰化者表现出比快速乙酰化者更高的异烟肼血浆浓度[4].在一项随机临床试验中,根据NAT2基因型调整异烟肼剂量可降低毒性并减少治疗失败[5].异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的清除是由肝酶处理的代谢过程。肝功能改变或受损进一步使这些药物的剂量复杂化。由于很难量化肝脏的代谢功能,TDM是确定适当剂量的唯一方法。三种结核病一线药物(异烟肼、利福平和吡嗪酰胺)可能具有肝毒性[6如果血浆浓度增加,情况就更糟了[7].因此,如果及时实施TDM,也可以预防毒性。
治疗效果差与结核病药物暴露程度低有关,药物暴露程度低的患者的治疗失败增加了近9倍[8].吡嗪酰胺的AUC为>363,利福平的AUC为>13,异烟肼的AUC为>52 mg·h·L,以达到良好的疗效−1.获得性耐药之前最大抑制浓度与最低抑制浓度之比较低[8].显然,这些数据需要时分复用。
对于结核病的治疗,是时候摒弃一刀切的方法了;我们需要精准得多的个性化方法。在图1,提出了在常规护理的基础上使用时分治疗的策略。我们意识到,这种说法更多的是一种假设或观点,而不是科学证明的事实。事实上,在这一点上,科学证据是有限的。因此,一项随机临床试验应该探索TDM在结核病治疗中的潜在益处。标准治疗应与tdm指导给药结合最低抑菌浓度试验进行比较。该研究应能检测出复发率、获得性耐药或毒性在临床和流行病学上有意义的差异。在结核病治疗中实施TDM不一定会增加成本。即使在结核病负担沉重、资源匮乏的国家,TDM也可能证明具有成本效益。可以教当地医护人员采集病人样本。干血现场采样具有相当大的后勤和财务优势,包括更容易的采样、储存和运输,使TDM成为偏远、资源匮乏地区可实现的目标[9].
项目设置中的治疗性药物监测(TDM)。在治疗过程中,TDM应从以下几个方面开始:a)可能减少药物接触的患者特征;b)在治疗过程中任何时间点可能发生的药物不良反应;或c)患者未能在2个月内转化其痰液(显微镜和/或培养)。d)调整剂量后应验证药物暴露是否足够。结核病:肺结核;MIC:最低抑菌浓度。
一旦证明具有成本效益,与世界卫生组织(世卫组织)的全球实验室行动(GLI)合作似乎是合乎逻辑的,其目的是加强和扩大结核病实验室能力[10].
对于几种结核病药物,如果怀疑毒性或患者反应不良,医生在结核病治疗中使用TDM。事实上,TDM已经“准备好迎接黄金时间”。临床医生应该打开TDM提供的光线,用现有的技术支持他们的临床决策,以更精确地击中目标,而不是在黑暗中工作,使用射击方法。
脚注
利益冲突:没有声明。
- 收到了2015年7月20日。
- 接受2015年8月29日。
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