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与ponatinib相关肺动脉高压的治疗慢性粒细胞白血病患者http://ow.ly/V8reI
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50岁以上的药物,包括anorexigens,滥用物质和最近,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)达沙替尼,都是暂时的和/或相关的机械化的发展肺动脉高血压(PAH)在人类(因果关系的证据基础广泛)和在动物模型1- - - - - -3]。TKIs伊马替尼,达沙替尼,nilotinib bosutinib可用来治疗慢性粒细胞白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病。这些药物与独特的呼吸不利影响(AEs),包括胸膜和/或心包积液,多环芳烃(AE迄今为止几乎只局限于达沙替尼)和肺浸润[1,4- - - - - -6]。这部小说TKI ponatinib规定同样的迹象如上所述,在患者血液学的恶性肿瘤已经成为抵抗,或发展不耐受TKIs早些时候(7]。之前在这里,我们提出一个女性CML患者暴露于PAH 6个月发展成ponatinib治疗达沙替尼,一个协会,此前还没有报道。PAH的体征和症状改善药物停药后和有针对性的制度anti-PAH疗法。
病人是一个白人妇女被诊断出患有CML早在2006年,当时62岁。她的历史包括温和的系统性高血压、dyslipidaemia和肥胖(体重指数38公斤·米−2)。她长期与阿托伐他汀治疗,塞,呋喃苯胺酸、别嘌呤醇、阿米替林、阿普唑仑。为她治疗CML包括羟基尿素(2006年7 - 8月500毫克每日两次),伊马替尼(600毫克每天一次2006年7月至2008年10月)和nilotinib(400毫克每天两次在2008年10月和2011年1月)。达沙替尼(100毫克每日一次)成立于2011年1月。2013年1月,右侧lymphocyte-rich与蛋白质(92%)胸膜渗出物发达(48 g·L−1)。达沙替尼被认为是诱发和被撤回。1个月之后,积液是减少对成像和达沙替尼恢复在100毫克每日一次。在6周内的积液复发。达沙替尼改为ponatinib(45毫克每日一次)在2013年4月。2013年5月,经胸廓的超声心动图是正常的。氨基端pro-brain利钠肽是133 pg(中位数水平以上病人)·毫升−1(正常是< 167 pg·毫升−1)。
2013年10月,呼吸困难,进展到纽约心脏协会(NYHA)四级,中位数水平以上病人是1500 pg·毫升−1。后从美国食品和药物管理局警告ponatinib-associated动脉和静脉血栓形成8),ponatinib被设定为30毫克每日一次。阿司匹林(100 mg每日)就开始了。呼吸困难包括多普勒超声检查,显示右腿静脉血栓形成,fluindione就开始了。一个新的超声心动图披露右心室扩张和矛盾的隔膜运动。收缩期肺动脉压(PAP)估计为100毫米汞柱。一个右侧catheterisation确认严重前毛细管的肺动脉高压的意思是巴氏52毫米汞柱,正常肺楔压12毫米汞柱,低心脏指数(1.8 L·分钟−1·米−2)和肺血管阻力升高(12.7木单位)。没有急性血管扩张的PAP反应后吸入一氧化氮。一个广泛的PAH检查包括胸部计算机断层扫描(CT)未能披露PAH的病因学。通气/灌注扫描显示完全均匀在两肺灌注和通风。因为没有已知的多环芳烃案子与ponatinib当时,该药物是持续的。
2014年1月,严重右心室衰竭的病人承认。建议逐步递增剂量皮下treprostinil,口服ambrisentan(5毫克每日一次)和呋喃苯胺酸。12天后,她遭受了中风右额叶脑回,尽管在抗凝和抗血小板。没有发现出血脑CT。因为保留神经的结果,treprostinil保留和口服西地那非(每日三次,每次20毫克)结合ambrisentan。ponatinib参与她的多环芳烃的可能性提高。在停止用药,也因为静脉血栓和中风。在30天,神经系统症状和体征明显改善。2014年11月,临床状态(呼吸困难:NYHA类I),血液动力学(表1)和神经状态都得到了改善。病人被完全细胞遗传学反应,没有给出任何进一步CML-specific药物(写作时)。她仍在西地那非和ambrisentan。长久的分数是6 (9),符合药物(ponatinib)有关的多环芳烃。
的AEs TKIs不同根据其特定的目标分子(5,6]。胸腔积液是一个典型的如果不是常见的AE TKIs (1),而多环芳烃几乎只报道了达沙替尼(1,4,5]。我们认为达沙替尼是因果的胸腔积液病人,因为这并发症通常被观察到的药物(1,10,达沙替尼dechallenge / readministration导致改善和复发,分别。达沙替尼的各自的角色和ponatinib至于讨论血管并发症包括在我们的病人多环芳烃。到目前为止,达沙替尼已经与多环芳烃在49例整体的发展1,4,11),包括27日以前公布的22未公开的情况下(3]。在所有27个出版情况下,达沙替尼是停止。PAH-targeted疗法给14例(4]。在22日发表的情况下(3),达沙替尼是停在19日和PAH-targeted疗法给八(3]。部分或完全的改善是38 49例(77.6%)。
Ponatinib专门针对T315I电阻突变的bcr - abl蛋白开发∼15%的CML患者暴露于早些时候TKIs [7]。常见的ponatinib AEs包括皮肤皮疹,口腔干燥、腹痛和血球减少7]。发展的静脉和动脉血栓形成治疗期间与ponatinib导致临时药物撤出美国市场在2013年,其次是限制使用的病人窝藏T315I突变(6]。尽管世界卫生组织AE ponatinib数据库列表8 PAH情况下,包括我们自己的(访问限制药物警戒人员),任何细节。我们没有发现指数PAH的情况下使用ponatinib文献[1]。
在执行一个因果关系评估,我们指出,没有证据表明对超声心动图肺动脉高压治疗开始之前ponatinib在我们的病人。没有其他原因她的多环芳烃被发现。PAH改善ponatinib撤军后,虽然与PAH-targeted的疗法可能也起到了一定作用。最后,一个长久的得分6与ponatinib-induced或——多环芳烃是相一致的。然而,一个可能的问题之前接触达沙替尼的角色,确立了多环芳烃的病因学(4]。在我们的例子中,达沙替尼一直保留6个月前诊断的多环芳烃,达沙替尼之后,没有晚PAH案例报道停止(3,4]。
酪氨酸激酶可能参与PAH的病理生理学2]。血小板源生长因子,自分泌纤维母细胞生长因子,c - kit和表皮生长因子受体都是潜在的目标创新anti-PAH TKI治疗(12,13]。相反,Src酪氨酸激酶通路是一个重要的辅助因子的激活任务1 (Twik-related acid-sensitive K+通道亚型1)和压敏电阻器K+渠道(包括KV1.5和calcium-activated频道),从而保持低休息肺动脉平滑肌细胞(PASMC)基调。Src抑制酪氨酸激酶能灭活这些渠道,导致PASMC膜两极化,肺血管收缩和晚期血管重塑13- - - - - -15]。达沙替尼和ponatinib抑制Src酪氨酸激酶(10),可想而知,Src酪氨酸激酶通路可能涉及dasatinib-induced PAH (14]。达沙替尼之间的共同目标和ponatinib至于Src-mediated PAH感应和其他机制正在积极探索。同时,临床医生应该保持警惕可能出现新的ponatinib-associated PAH的病例。
总之,我们报告第一ponatinib-associated PAH的情况。我们的病人停止曝光和PAH-targeted治疗改善。多环芳烃的原因情况下仅限于达沙替尼和ponatinib,两个强大的Src抑制剂,和Src的机械作用在这个过程中,仍有待调查。白血病患者TKIs需要监控至于这种并发症的可能发展。
确认
我们感谢约翰••艾奇(部门心脏病,楚德勃艮地,第戎,法国),执行正确的心脏catheterisation,菲利普东山再起的(在这里进医学院,大学德勃艮地,第戎,法国)他的帮助。
脚注
支持声明:我们承认法国肺动脉高压药物警戒网络,VIGIAPATH,国家支持的安全范围du药剂et des的德桑特(ANSM),法国圣丹尼斯。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年7月10日。
- 接受2015年11月18日。
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