抽象
运动时肺动脉高压是严重的慢性阻塞性肺病(COPD)常见。有人假设,使用内皮素受体拮抗剂波生坦可以在运动中提高心肺血流动力学,从而增加运动耐量在重度COPD患者。
在目前的双盲安慰剂对照研究中,30例严重或非常严重的慢性阻塞性肺病患者以2:1的比例被随机分配接受博生坦或安慰剂治疗12周。主要终点是6分钟步行距离的变化。次要终点包括与健康相关的生活质量、肺功能、心脏血流动力学、最大摄氧量和肺灌注模式的变化。
Compared with placebo, patients treated with bosentan during 12 weeks showed no significant improvement in exercise capacity as measured by the 6-min walking distance (mean±sd331±123与329±94米)。肺功能、肺动脉压、最大摄氧量及肺局部灌注无明显变化。与此相反,波生坦组患者的动脉氧分压下降,肺泡-动脉梯度升高,生活质量明显下降。
内皮素受体拮抗剂波生坦的口服不仅没能提高运动能力,但也恶化严重的慢性阻塞性肺病患者的低氧血症和功能状态,而不在其他重度肺动脉高压。
在慢性阻塞性肺病(COPD)的自然史中,休息和运动期间的肺动脉高压(PH)是一种非常常见的并发症。1,2。与此相对应,20-91%的重度COPD和/或肺气肿患者报告了这种情况3.,4。PH值的存在通常与更频繁地使用医疗资源和更差的临床结果相关5。值得注意的是,肺动脉压被认为是COPD死亡的唯一最佳预测因子6。
在慢性阻塞性肺病中,PH值一般为中等严重程度,但肺动脉平均压力的范围变化很大7。在肺减容手术前进行右心导管置入术的患者中,PH值中值分别为9.8和3.7%7。Despite many uncertainties, studies indicate that 35% of all patients with severe COPD have pulmonary artery pressures of >20 mmHg at rest8。此外,在COPD中,运动时的肺压力大于肺血管阻力(PVR)方程的预测,提示活动性肺血管在运动时收缩9。因此,在那些休息时没有PH值的患者中,估计还有52%的人在运动时出现PH值5。
有特发性肺动脉高压(PAH)和PH与COPD之间许多病理相似之处。像特发性肺动脉高压,患者与内膜内的平滑肌细胞弥漫性增加纤维肌内膜增厚的COPD证据显示肺动脉10。另外,内皮素-1在肺动脉的表达在所有形式的PAH的增加11。内皮素-1是一种由内皮细胞释放的强效血管收缩剂,它对动脉平滑肌细胞也有有丝分裂作用。严重慢性阻塞性肺病患者血浆内皮素-1水平升高12内皮功能障碍在COPD谱系的两端都被证实13。
口服内皮素-1受体拮抗剂波生坦已在特发性,硬皮病和艾滋病相关的PAH,慢性血栓栓塞性PH,艾森曼格综合征和波尔图-PH被确立为一种安全,有效的治疗方法14- - - - - -18。因此,似乎合理考虑使用这类药物是否会在运动中减少肺动脉压并改善右心功能和氧输送,从而增加重度COPD患者的运动耐力。为了检验这一假设,随机,双盲,安慰剂对照研究,进行了与安慰剂在12个星期内患者的重度或极重度COPD没有在休息严重PH比较波生坦。
材料和方法
该研究是一项前瞻性、随机、单中心、双盲试验,比较博生坦与安慰剂对重度或极重度慢性阻塞性肺病患者运动耐受性的影响。试验于2006年3月至2007年3月在巴塞尔大学医院(巴塞尔,瑞士)进行。该研究方案由当地伦理委员会(Ethikkommission Beider, Basel)审查和批准,并在当前的对照试验数据库(ISRCTN98252311)。包括在研究之前从所有参与者获得书面知情同意。
耐心
卧床病人(根据全球慢性阻塞性肺疾病分类中类III-IV)招募谁有症状,重度或极重度COPD和/或肺气肿,尽管有短期和长效β优化治疗2-激动剂,长效抗胆碱能药和吸入类固醇。患者被排除,如果他们有:COPD在过去一个月内明显加重;右或左心衰失代偿;严重的共病导致预期寿命缩短;严重的精神障碍,妨碍对参与研究的适当判断;超声心动图评价技术质量不足;或已知的不耐受或正式禁忌使用博生坦。
共30例患者随机分配62.5 mg博生坦,前2周每日2次,每日2次,目标剂量125 mg,除非出现药物相关的不良事件(如。增加肝酶),或相应剂量的安慰剂。随机化是使用Almedica药物标签系统(英国多塞特)由计算机生成的,区块大小为6,随机化比例为2:1(博森坦:安慰剂)。
结果测量
患者在24小时、2周、4周、8周和12周后接受门诊评估。主要终点是第12周的运动能力,并通过6分钟步行测试(6MWT)进行测量。19。次要疗效指标包括:最大摄氧量(V′O2,最大)心肺运动测试;多普勒超声心动图测量心肺功能;肺功能参数的测量采用体体积描记法;胸部单光子发射计算机断层成像(CT)和定量灌注闪烁成像(SPECT)的灌注模式;基线和第12周)。疗效的次要测量指标还包括博格呼吸困难指数(Borg dyspnoea index)和健康相关生活质量(Short-Form-36 Health Survey, SF-36)。博格呼吸困难指数是在完成6MWT后立即获得的。安全性通过不良事件的数量和实验室评估进行评估。
程序
6MWT和心肺运动试验
6MWT是根据美国胸科协会指南进行的19。心肺运动测试使用遥测移动设备(Oxycon mobile®software v. 4.6;VIASYS Healthcare GmbH,德国维尔茨堡)。呼吸商,心脏频率,氧脉冲,分钟通气,V′O2和脉搏血氧饱和度监测和运动过程中的实时注册。
超声心动图
心脏形态学和功能参数的评估采用综合二维和多普勒超声心动图使用单一的调查员(GE生动五;(美国,密尔沃基)20.。超声心动图数据由两名不了解患者临床资料的调查人员进行数字化存储和独立分析。如前所述,评估了木材单位的PVR和二尖瓣和三尖瓣环的组织多普勒成像21。
肺功能测试
肺功能通过体容积描记法和一氧化碳扩散能力进行评估(Jaeger,维尔茨堡,德国)。所有检测均按照欧洲呼吸协会标准进行188bet官网地址22。
99年SPECT m-tc-nanocoll
灌注显像采用100 MBq99米Tc-MAA (TechneScan LyoMAA;美国密苏里州哈泽尔伍德市马林克罗特医疗中心)。每次检查由一个平面数据集和一个三维计算机断层扫描结合低剂量CT扫描组成。西门子双探头ct摄像机(SYMBIA T2;西门子,马尔文,PA,USA)用于所有的核成像。该SPECT和融合图像分别由两名核医学研究者失明的患者使用3D工作站临床资料审查。The regional perfusion difference between baseline and 12 weeks, expressed in percentage, was calculated by subtracting the starting data set and the data obtained after the treatment. Images were qualitatively analysed, slice by slice for the extent and severity of morphological and perfusion abnormalities.
统计分析
功率和样本大小是使用6MWT前和治疗作为主要结果变量后计算。假设是基于相似的人群进行的唯一一次研究的结果(一个开放标签试验)23。考虑均值±sd治疗后6MWT从351±49增加到433±52 m,每组8例患者进行双侧不配对t检验,p<0.05为显著性水平,p<0.05为0.85为显著性水平。考虑到发表的研究的小尺寸和开放标签的特点,目前的作者决定将主动治疗臂的尺寸增加一倍。考虑到研究药物分配后25%的辍学率,我们计划了30个包含物。30例患者的样本量为本研究提供了0.93的计算能力,通过双侧不配对t检验,在p<0.05的显著性水平上检测6MWT的50 m变化。
结果以均数±表示sd为正态分布的所有变量,为非正态分布的变量的中位数(四分位数范围)。使用线性混合效应模型计算治疗组之间从基线到第12周的所有参数差异的显著性。采用Fisher精确检验分析了因副作用而退出治疗的患者比例。主要的终点统计分析是在意向治疗的基础上进行的。所有p值均为双侧。
结果
总共30名患者被纳入研究;20.were assigned bosentan and 10 were assigned placebo (fig. 1⇓)。所有患者留在研究中,直到最后病人完成了12周的评估,除非患者退学因副作用。Of those randomised, one (10%) patient in the placebo group and six (30%) in the bosentan group discontinued the study agent due to adverse events (p = 0.372). An acute exacerbation of COPD requiring intensive care admission led to study withdrawal in the placebo group. Reasons for treatment discontinuation in the bosentan group were: drowsiness (n = 2); dyspnoea (n = 2); drowsiness and lower extremity oedema refractory to medical therapy (n = 1); and subjective cervical swelling combined with constipation (n = 1). One patient in the placebo group developed dyspnoea after the presumptive increase in medication dosage at 2 weeks, thus requiring a lower maintenance dosage up to 12 weeks. Lower extremity oedema warranting diuretic therapy was observed in four patients receiving bosentan and in one patient receiving placebo. In two cases, the bosentan dosage had to be halved after 8 weeks due to reversible elevation of liver enzymes.
Overall, treatment groups were well matched with respect to baseline characteristics (table 1⇓)。所有患者在基线时均为世界卫生组织第III类或第IV类功能患者。同时用药(包括长期氧疗和利尿剂)组间无差异。组间唯一的显著差异是安慰剂组患者的较高的香烟消耗量(p = 0.001)和博生坦组患者的较低的舒张压(p = 0.009)。所有病例均保留左室射血分数(≥45%)。
主要终点:6MWT
6MWT治疗组从基线到第12周的变化相似(p = 0.474;图2⇓)。均值±sd波生坦组患者6分钟内行走距离减少10米(从基线时的339±81米到第12周时的329±94米;(p = 0.040),安慰剂组(基线时为331±116,第12周时为331±123 m;p = 0.100)。
二次端点
In the treatment groups, no significant differences were observed in the change from baseline to week 12 in lung function or cardiopulmonary exercise testing parameters (table 2⇓)。Cardiopulmonary performance as assessed by echocardiography displayed a significant increase in PVR only in patients randomised to placebo (p = 0.006; table 3⇓)。博格氏呼吸困难指数无变化(p = 0.932)。相反,动脉血氧分压(PO2) decreased significantly in patients assigned bosentan compared with those assigned placebo (p = 0.029). In the bosentan group, mean±sd动脉PO2分别为65.2±10.5、58.8±8.6和60.7±7.5 mmHg,分别为基线、4周和12周。安慰剂组对应值分别为66.1±15.1、64.4±6.9、65.7±10.9 mmHg。与安慰剂组相比,波生坦治疗组的动脉氧分压降低与肺泡-动脉梯度显著升高相关(图3)⇓)。Health-related quality of life, particularly the global physical health domain in the SF-36, deteriorated in patients’ assigned bosentan compared with those assigned placebo (table 4⇓)。血液学和肝脏实验室评估未显示博生坦的任何相关毒性(数据未显示)。循环脑利钠肽在两组中保持相似(p = 0.979)。博生坦治疗12周后胸部ct局部灌注模式无变化(图4)⇓和5⇓)。与基线相比,均值±sd安慰剂组和波生坦组12周时右肺灌注变化分别为0.88±2.7和0.07±1.7% (p = 0.381)。左肺分别为-0.66±2.7和-0.142±1.7% (p = 0.576)。
讨论
目前的结果表明,双内皮素受体拮抗剂的口服未能改善中重度COPD患者的运动能力。此外,波生坦并未正面影响任何次要终点研究,包括在静止心肺血液动力学超声心动图评估的。最后,也是最重要的是,治疗波生坦与在动脉血氧分压和生命健康相关的质量显著下降有关。因此,患者在无严重休息PH重度COPD,治疗波生坦是无益的和引起相关职能状况恶化。
本研究是首次在重度COPD患者使用的内皮素受体拮抗剂来报告随机,安慰剂对照试验的结果24。Unselective血管舒张药(即。钙通道阻滞剂)已经在一些临床研究中被评估。急性应用硝苯地平可降低肺压,增加休息时和运动时的心输出量9,25。然而,硝苯地平可抑制缺氧肺血管收缩26,导致呼吸-灌注关系恶化,降低动脉PO29,27。而且,随着在COPD钙通道阻滞剂长期治疗的临床结果令人失望,显示出两个肺血流动力学和临床状态或者恶化或维持治疗后保持不变。较新的肺血管扩张剂的COPD患者的疗效已仅在一种情况下系列被描述23。
在本安慰剂对照试验中,治疗与肺血管扩张波生坦证明在改善重度COPD患者的运动耐力,而不在休息严重PH无效。相反,波生坦一直在提高运动能力,心脏指数,右心室收缩功能,有益的,特发性PH左室舒张早期充盈14,28。然而,与COPD相关的PH值相比,特发性PH值患者在运动试验中表现出明显的右心室功能障碍,导致心脏指数下降和主要心血管功能受限。到目前为止,还不清楚运动期间右心室功能障碍在多大程度上限制了重度慢性阻塞性肺病患者的运动耐受24。在本研究中,患有COPD的患者在休息与三尖瓣环状运动值呈现保存良好的右心室功能,特别是,上述那些已知的恶化预后。心肺运动试验曲线是典型的一个主要限制通气(最大呼吸商小于一个和最大通气量大约等于最大分钟通气量)的。因此,在运动中改善右心室功能是否能加强各中重度COPD患者的运动耐力,而不在静息状态下表现出右心功能不全仍值得怀疑。
与以往超声心动图评估特发性PH值及与结缔组织疾病相关的PH值的报道相反28,本作者未发现心肺血流动力学处休息,患者任何有关改变与COPD接收波生坦。超声心动图已被提出作为一个有用的工具,在患者怀疑PH如果右心脏导管插入术是不可行或保证29。然而,与部分患者的有创评估相比,它在确定实际压力方面可能不精确,其在慢性阻塞性肺病中的固有局限性之前已被广泛描述30.。此外,即使患者对治疗的临床反应很好,大多数患者在静息状态下的血流动力学也仅略有改善31。因此,静息状态下的血流动力学不一定反映运动时发生的变化31。
有趣的是,肺血管阻力的统计上显著增加的评估,超声心动图,在随机分配到安慰剂组患者中观察到。Considering the slow progression of mean pulmonary arterial pressures, PVR would be expected to remain unchanged within 12 weeks in COPD patients during the stable state of the disease. Therefore, taking into account the limitations of echocardiography in this patient population, the present authors believe that this finding most likely represents an artefact. In any case, the clinical impact of an increase in PVR is suggested to be limited in the context of unchanged exercise capacity andV′O2,最大。
低氧性肺血管收缩被认为是导致慢性阻塞性肺病患者右心室舒张压升高和运动能力受损的一个因素24。因此,据报道,吸入一氧化氮,一种选择性肺血管扩张剂,可以改善运动期间的气体交换,增加慢性阻塞性肺病患者的运动耐受性32。肺血管扩张药博生坦可能通过抑制运动诱导的肺气肿肺部分缺氧血管收缩而潜在地改善运动耐受性。本研究使用SPECT对慢性阻塞性肺病患者进行了评估,同时评价了肺实质形态和局部及整体灌注模式的变化。与安慰剂组相比,接受波生坦治疗的慢性阻塞性肺病患者经血气分析和脉搏氧测量评估出现低氧血症。动脉氧分压的降低与肺泡-动脉梯度的显著增大有关,提示博生坦可增强呼吸-灌注不匹配或肺内从右至左微分流2。在接受波生坦的病人中,SPECT未发现定性肺灌注模式改变的证据,即。肺内血流无再分布。因此,我们推测动脉氧分压的降低可能与定量灌注增强有关2,9。在动脉标记最初降低PO2在第4周,接着在第12周出现第二次增加,提示波生坦组患者的血管舒张效果发生了相应的调整。在博生坦治疗的患者中,液体潴留可能是另一个导致氧动脉压降低和肺泡-动脉梯度扩大的可能原因。虽然在3个月的研究期间体重保持不变,但由于下肢水肿,接受博生坦的患者更常需要处方利尿剂。因此,液体潴留可能导致或加重博生坦治疗组的低氧血症。最后,内皮素-1受体的拮抗可能导致外周颈动脉体对动脉缺氧的敏感性降低,从而降低通气对缺氧的反应33。然而,在呼吸速率的降低并不能解释在本研究和呼吸率观察到的肺泡 - 动脉梯度的增加保持在患者的药物治疗过程中保持不变。此外,最近的数据表明,循环内皮素不急性缺氧发挥末梢化学感受器的激活具有重要作用34。
与接受安慰剂的患者相比,波生坦组与健康相关的生活质量明显恶化。值得注意的是,SF-36的身体健康领域导致了生活质量的下降。增强的身体限制和症状的感觉被认为反映了与血管舒张治疗相关的低氧血症。众所周知的安慰剂效应在临床试验的参与者中也很明显,正如安慰剂组在心理和生理健康领域的改善所指出的。此外,波生坦组中更多的患者由于药物的副作用而退出了研究。虽然两组患者的退出率比较无统计学意义,但使用波生坦治疗的患者报告呼吸困难、嗜睡增加,而且由于周围水肿更经常需要利尿剂。这些观察证实了这类药物对慢性阻塞性肺病患者的不利影响。因此,一份初步报告表明,另一种肺血管扩张剂西地那非(sildenafil)选择性地抑制cgmp特异性磷酸二酯酶5 (phospho - diesterase 5),在改善COPD患者的运动能力方面同样无效35。
本研究的几个局限性需要被提及。首先,进行了一项单中心研究,其中包括相对较少的患者。然而,由于这项研究的明确发现,似乎不太可能通过调查更大的人群来发现与之相矛盾的结果。此外,样本量的研究提供足够的电力,允许显著推断应用波生坦在几个领域的不利影响,因此排除,根据定义,II型或β-error。此外,该研究的一个主要缺点是没有对肺动脉压的侵入性评估,即。进行心导管,包括运动试验。通过从导管插入术避免设置在静止肺动脉压不能可靠地测量和PH的运动时的程度不能被证实。考虑到肺动脉压力和右心脏导管插入术,以及试验性差的超声心动图估计(之间非常弱相关如。超声心动图评价重度慢性阻塞性肺病患者的敏感性和特异性30.本研究中超声心动图对血压、血流和阻力的估计具有较强的说明性,可能无法通过有创性证实的检验。最后,本试验纳入的患者休息时PH值并不严重。因此,目前的结果仅适用于大多数重度慢性阻塞性肺病患者,他们通常只在运动期间出现轻度至中度的PH值7,可能不适用于与慢性阻塞性肺病相关的PH值失调的罕见病例。在这种情况下,这些发现并不排除波生坦(或其他内皮素受体拮抗剂)可能对轻度气流阻塞、重度PH值患者或选定的慢性阻塞性肺病患者有效。
综上所述,目前的研究结果表明,使用双内皮素受体拮抗剂博生坦治疗慢性阻塞性肺疾病患者是没有益处的,并会导致相关功能状态的恶化,而无严重的静止性肺动脉高压。
支持声明
D.斯托尔兹部分被从列支敦士登基金会和Freiwillige Akademische GESELLSCHAFT(巴塞尔,瑞士)的资助。
临床试验
本研究注册于现行对照试验数据库(标识号:ISRCTN98252311)。
感兴趣的语句
对研究本身感兴趣的声明可以在网站上找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
致谢
作者要感谢:A.Schötzau和U. Simmen(Schötzau和Simmen统计咨询,巴塞尔,瑞士)进行统计建议,M.狮子座,G卢丁,G Novicic,J.格布哈特,D.威斯勒(龙功能实验室,肺病和肺细胞研究,巴塞尔大学医院,巴塞尔)肺功能评估诊所;和K. bogl的和K. Bruppacher(医学部,Actelion公司制药公司,巴登,瑞士)的后勤支持。
脚注
有关编辑意见见第541页。
- 收到2008年1月23日。
- 接受2008年4月14日。
- ©ERS期刊有限公司