摘要
哮喘严重程度和控制的概念在评估患者及其对治疗的反应中很重要,但术语没有标准化,术语经常互换使用。本综述源于美国胸科学会/欧洲呼吸学会工作组的工作,确定了控制和严重程度的分离概念的必要性,描述了它们在哮喘指南中的演变,并为理解当前哮188bet官网地址喘表型、严重程度和控制概念之间的关系提供了一个框架。
“哮喘控制”是指通过治疗使哮喘的表现减轻或者消除的程度。其评估应结合当前临床控制的双重组成部分(如。症状、缓解剂使用和肺功能)和未来风险(如。加重和肺功能下降)。
临床上最有用的哮喘严重程度概念是基于实现良好哮喘控制所需的治疗强度,即。在治疗期间评估严重程度。严重哮喘被定义为需要(不一定只是处方或使用)高强度治疗。哮喘的严重程度可能受到潜在疾病活动和患者表型的影响,这两者都可以使用病理和生理标记进一步描述。这些指标也可以作为未来风险的替代指标。
对于大多数疾病,基本治疗原则规定,治疗应以确定有效诊断为基础,然后对严重程度进行初步评估,以便为所需的治疗强度提供指导。因此,对于慢性疾病,治疗决策通常基于疾病过程及其临床表现是否得到控制。在临床试验中,研究人群的选择通常是基于一个明确的诊断和临床或病理生理特征的存在,这些特征可以确定患者有改善的潜力。
哮喘的情况更为复杂,这是一种异质性综合征,其自然史的特点是其症状和体征随时间的变化。哮喘的定义1,2包括两个很容易被临床医生评估的领域(症状和可变气道阻塞),以及两个额外的领域(气道炎症和气道高反应性(AHR)),它们表征了潜在的疾病过程,但在临床实践中不易获得。然而,根据目前对哮喘的定义,这些领域都不是诊断的“必要和充分”,即。虽然所有四个领域的特征都是确诊哮喘人群的特征,但个别患者可能具有其中任何一个或全部的特征。在对大多数哮喘进行管理的初级保健中,哮喘的诊断通常仅基于症状(喘息、咳嗽、呼吸短促和胸闷)。然而,这些症状并不是哮喘所特有的,它们与其他呼吸系统疾病(如慢性阻塞性肺病)或非呼吸系统疾病(如心力衰竭或肥胖)有很大的重叠。考虑到在初级保健中评估AHR和气道炎症的困难,这些哮喘领域甚至在最初出现时通常也没有被评估,肺功能通常也没有被测量。因此,临床医生很少有机会熟悉他们在诊断为哮喘的患者中的相对贡献。
这些措施的临床用途也受到它们随时间变化的速度的影响,不仅与环境和潜在的疾病过程有关,而且与治疗的反应有关。症状和肺功能可能每天甚至每小时迅速变化(如。与过敏原接触),并可迅速响应开始治疗,而气道反应性往往改变相对缓慢的治疗。同样,病理生理也会随着时间而改变,如。随着气道壁重塑的发展和相对固定的气道阻塞。
因此,即使在特征明确的哮喘患者中,潜在疾病过程与其临床表现之间的关系也不强。所有这些问题都对如何诊断和评估哮喘患者以及如何判断治疗反应提出了挑战。在临床试验中,越来越多的临床和病理生理结果指标被用于评估哮喘控制。然而,迄今尚未就这些措施的相对重要性或权重达成一致意见。
在此背景下,2004年,欧洲呼吸学会和美国胸科学会联合成立了一个工作组,主要188bet官网地址在临床试验的背景下,就评估哮喘控制、严重程度和恶化的标准化措施提供建议。这些建议将在适当时候公布。专责小组首先调查1990年至2004年期间临床试验出版物中“哮喘控制”和“哮喘严重程度”这两个词的现有用法。许多论文描述了哮喘严重程度的基线状态和/或治疗结果,并参照国际指南,根据症状、缓解剂的使用、肺功能和恶化情况进行评估1,3.。然而,许多其他出版物在哮喘控制方面描述了基线状态和/或治疗结果,参考了相同的指南并使用相同的结果变量和切点。这些术语的同义使用反映了这样一个事实,即严重性和控制从未得到充分的定义或标准化。目前的手稿确定了对严重性和控制的单独概念的需要,描述了这些概念的演变,并提供了一个框架来理解它们之间的关系。
历史的角度
这两个概念中比较容易定义的是哮喘控制。在外行的用法中,“control”表示被约束或保持在一定范围内的意思。这个概念很容易转化为哮喘。目前还没有已知的治疗哮喘的方法,但大多数患者的哮喘是可以控制的。在过去的15年中,人们普遍认为,患者的哮喘控制水平代表了通过治疗消除或减少哮喘临床表现的程度。1996年,Cockcroft和Swystun4强调哮喘治疗的目标与理想的哮喘控制相一致,即无/轻微症状,最小/不需要抢救β2-激动剂,无夜间或清晨症状,生活方式正常,气道阻塞最小,无发病5。国际指南一致将哮喘治疗的目标描述为不仅与控制患者当前的症状有关,而且与预防未来的不良后果有关,例如恶化、肺功能迅速下降和治疗的副作用2,6。因此,哮喘控制的评估分为两大类:对当前临床控制水平的评估和对患者未来风险的评估。最近出版的国家心脏、肺和血液研究所专家小组报告(EPR)3特别强调了这些双重成分6在“当期减值”和“未来风险”方面。
虽然早期的指南描述了理想的哮喘控制,但2006年全球哮喘倡议(GINA)指南2提供了一个工作模式,以形式化哮喘控制的分类。这将哮喘分类如下。“受控”:患者有症状,每周使用缓解剂2次或更少,无夜间醒来,无活动限制或气道阻塞,无病情加重;“部分控制”:症状或使用缓解剂每周出现两次以上,任何夜间醒来、活动受限或气道阻塞,或任何一周出现加重;“不受控制”:在任何一周内出现上述三个或三个以上的个体特征。这种分类是基于共识的,尚未得到证实。指南直接将哮喘控制的分类与哮喘治疗的决定联系起来,建议如果哮喘不受控制,应加强治疗,如果哮喘部分得到控制,则应考虑加强治疗。这种方法代表了以前基于哮喘严重程度的治疗决策方法的重大转变。
多年来,哮喘严重程度的概念本身发生了很大的变化。由于“严重性”这个词被广泛用于指代个体特征的强度或幅度,因此关于“严重性”的讨论变得复杂起来,如。气道阻塞或个别事件的严重程度;如。恶化的严重程度(表1)⇓).然而,目前的讨论涉及到整体哮喘严重程度的概念。在1995年的GINA指南中3.,总体哮喘严重程度主要根据患者开始治疗前的临床特征进行评估。根据症状、缓解剂的使用、夜间清醒和呼气高峰流量(PEF)或一秒内预计用力呼气量的百分比,将非治疗严重程度分为间歇性、轻度持续性、中度持续性和重度持续性。然后使用这个初始严重程度分类来确定患者的初始治疗。1997年国家哮喘教育和预防计划指南中也发表了类似的分类(表2)⇓)1以及2002年的GINA指南7。目前作者的文献检索表明,这些分类表很少被预期使用,许多出版物使用它们来描述已经接受治疗的哮喘患者的严重程度。这种混淆并不令人惊讶,因为用于哮喘严重程度分类的临床特征与用于评估治疗患者哮喘控制的同一指南中所描述的基本相同。
为了处理对病人治疗的评估,1995年GINA准则3.介绍了维持控制所需药物的概念。这被Cockcroft和Swystun进一步发展4世卫组织强调了过度治疗的可能性,他们根据降滴定法对严重程度进行分类,以确定维持控制所需的最低治疗(表3)⇓).这些方法允许在治疗期间评估严重程度,并认识到某些患者的哮喘控制可能比其他患者更难实现。然而,人们并没有广泛认识到科克罗夫特和斯威斯顿4轻度、中度和重度哮喘的分类仅适用于在每一种特定治疗水平上症状得到良好控制的患者。任何在最高治疗水平(高剂量或非常高剂量吸入皮质类固醇(ICS)加或不加口服皮质类固醇)下症状不能得到很好控制的患者被归为非常严重。由于需要正式确定患者的最低有效治疗,这种分类的效用受到限制8。此外,对于低剂量不能达到最佳控制的所有患者,使用非常高剂量的ICS或常规口服皮质类固醇是不可能的,甚至是不可取的。因此,这类患者无法在该系统下进行分类。
2002年GINA指南采用了一种扩展的方法来定义严重性(表4)⇓)7。与之前一样,最初的严重程度评估(因此开始治疗步骤)决定在治疗结束后进行,但随后在治疗中重新评估,患者的严重程度分类提高了一级(即。在目前的治疗中,每增加一步,情况就会变得更严重。例如,具有轻度持续性哮喘临床特征的患者,如果接受第二步治疗(低剂量ICS),则被归类为中度持续性哮喘,如果接受第三步治疗(低或中剂量ICS和长效β激动剂(LABA)),则被归类为重度持续性哮喘。在这个模型中,恶化的严重程度被定义为临床控制恶化和/或治疗需求增加。即。表中任何向右或向下的移动(表4)⇓).虽然这一概念适当地考虑到了临床控制水平和治疗水平的差异,但可能是因为其复杂性,它并没有得到广泛的接受。这可能是由于使用术语“间歇性”、“轻度持续性”、“中度持续性”和“重度持续性”引起的额外混淆,这些术语依次指代患者的临床控制水平、当前的治疗步骤以及由此产生的严重程度分类。
最近的指导方针2,6又回到了对哮喘严重程度的双重定义。例如,EPR3文档6建议在临床实践中,严重程度应根据临床特征来确定。第二种定义包括用于基于人群的评估、临床研究或患者总体严重程度的后续特征,其中哮喘严重程度将在确定最佳治疗后从维持控制所需的最低治疗水平推断出来。
还需要哮喘严重程度的概念吗?
鉴于国际哮喘指南现在同意哮喘管理,首先,应该基于哮喘控制的评估,哮喘严重程度的概念还需要吗?如果是这样,那么上述不同的概念中哪一个最有用?如何解决累积的困惑?
维持哮喘严重程度概念的最令人信服的理由是在临床实践中广泛使用“严重哮喘”一词来指代“难以治疗”的哮喘。“难以治疗”这个说法经常被使用9,10不仅包括哮喘治疗过程困难的患者(由于依从性差、心理问题和导致咳嗽、喘息和呼吸困难的合并症),等。),但也包括那些尽管配合和坚持其哮喘管理,但需要高强度治疗,并伴随治疗相关副作用风险的患者。这类患者消耗了很大比例的哮喘卫生资源,包括需要密切监测11在美国,对这个问题的研究兴趣非常活跃。几个研究网络已经公布了定义严重哮喘的标准。ENFUMOSA(欧洲了解严重哮喘机制网络)研究组12将严重哮喘定义为尽管口服皮质类固醇或大剂量ICS,但在前一年发生一次或多次发作。美国的严重哮喘研究项目采用美国胸科学会研讨会制定的标准9识别持续症状、哮喘加重或气道阻塞的患者,尽管大量使用药物,以及那些需要高剂量药物以保持良好疾病控制的患者。TENOR(哮喘的流行病学和自然史:结果和治疗方案)研究组10包括在过去一年中大量使用医疗保健系统或大量使用药物的患者。综上所述,尽管它们的标准有所不同,但这些严重哮喘的定义都包含一个强制性的高剂量抗炎治疗的最低标准。因此,临床和研究一致认为,重度哮喘的定义是需要高强度的治疗。既包括高强度治疗后控制不佳或频繁加重的患者,也包括在高强度治疗后仍能保持良好控制的患者(图1)⇓).一方面,对高强度治疗的要求应与高强度治疗的处方(即。应考虑依从性),另一方面,仅仅使用高强度治疗,在一些患者中可能反映出过度治疗。在可能的情况下,在描述患者患有严重哮喘之前,应尝试降低治疗剂量,以评估最佳治疗需求。同样,应处理可改变的合并症。同样,在临床实践和研究出版物中也经常提到轻度哮喘患者。目前的使用表明,这些患者不仅哮喘控制良好,而且可以通过低强度治疗,如低剂量ICS或白三烯调节剂,甚至偶尔使用短效β来控制哮喘2受体激动剂,即。他们可以被认为是“容易治疗”的哮喘。
因此,描述患者不仅与他们的哮喘控制水平有关,而且与他们的哮喘严重程度有关,就治疗患者的哮喘和实现良好控制所需的治疗强度而言,具有临床实用性4。表5⇓描述基于达到患者最佳控制水平所需的最低治疗水平的严重程度分类。它已从EPR3报告中的相应表中修改,使用药物类别名称而不是步骤编号,以便允许与EPR3治疗策略(六个步骤)一起使用。6GINA治疗策略(五步)2。有一个附带条件:该系统是基于现行指南中治疗强度的排名。并非所有医疗保健系统都提供所有药物,这可能会影响某些环境中哮喘严重程度的评估。同样,随着哮喘治疗指南的不断发展,随着时间的推移,该表可能会有一些修改。例如,在未来的指南中,新方法的定位,如用ICS/LABA进行初始维持治疗,布地奈德/福莫特罗作为维持和缓解治疗,以及表型特异性治疗,如抗免疫球蛋白E,可能会影响未来的严重程度评估。然而,原则上,轻度哮喘仍将被定义为通过极低强度治疗实现良好控制的能力,严重哮喘仍将被定义为需要高强度治疗。
尽管长期以来建立的,严重程度的附加概念,作为潜在疾病的活动,不治疗,如临床特征所示,具有重要的局限性。它不提供随时间变化的简单评估。在治疗一段时间后,让患者停药2-4周,以便重新评估病情严重程度,这在伦理上是不合适的。重要的是,很少有研究证据表明,患者未经治疗的状态可以始终如一地为未来的管理决策提供信息。在一名患者中,相同的临床特征可能通过低剂量的ICS完全得到控制,而另一名患者尽管使用了高剂量的多种药物,但可能仍然控制不佳。
总之,现在广泛支持“严重程度”应该表明治疗患者哮喘所需的治疗强度这一概念,几乎没有证据证明或保留将严重程度定义为“疾病活动脱离治疗”。对严重性有两种不同的定义是令人困惑的;目前的作者建议,以前对哮喘严重程度的定义,即。临床特征放弃治疗,现在应该放弃。
哮喘严重程度、控制和表型
一些关于严重程度和控制之间关系的评论已经发表4,13- - - - - -16不过,鉴于上述历史,不同作者的结论不尽相同,这并不奇怪。大多数作者强调,严重程度和控制不应被视为同义词,因为严重哮喘患者在高剂量治疗下可能得到很好的控制,而轻度哮喘患者目前可能控制不佳。如。由于不遵守规定。贝特曼等。17表明患者得到良好控制的可能性与他们的基线严重程度(由他们的基线ICS剂量定义)无关。
虽然哮喘控制不佳可能是由于潜在的严重疾病或对治疗的抵抗,但更常见的是由于依从性差、吸入器技术差、处方不足或环境因素,如接触过敏原或吸烟。由于不正确的诊断和/或严重的合并症,患者也可能出现临床哮喘控制不良。根据美国胸科学会研讨会的定义9在应用严重哮喘的标签之前,必须排除其他诊断或合并症,治疗加重因素,并且患者必须普遍坚持。这避免了将哮喘控制不佳的患者归类为患有严重哮喘,如果他们实际上被误诊或患有易于治疗但基本上治疗不足的哮喘。然而,一些患者可能继续需要高强度的哮喘治疗(因此被定义为患有严重哮喘),因为鼻窦炎、反流或社会心理问题等病症造成的持续症状,尽管对这些病症有最佳的管理策略。这些症状本身通常会引起咳嗽、喘息或呼吸困难等症状,导致患者和临床医生都认为哮喘很严重和/或控制不良。合并症也可能对气道炎症有潜在的直接影响。同样,其他患者可能需要持续的强化干预,因为残留的问题,如过敏原暴露或持续的依从性差,尽管有适当的干预(图1)⇑).
最近,人们越来越意识到哮喘潜在疾病过程的异质性。最近的评论强调了不同哮喘表型的重要性,它们的自然历史和不同的治疗反应18,19。这些表型可能会改变所需治疗的强度(严重程度),进而影响患者的哮喘控制水平。图2⇓显示了目前对表型、严重程度和控制之间关系的看法。
虽然已经确认哮喘的严重程度和控制是不同的实体,但它们之间有着密切的相互关系,这种关系显然是动态的,随着时间的推移而变化,也随着治疗而变化20.。严重性,由所需治疗的强度定义,是一个相对稳定的特征,在当前指南中描述的逐步哮喘管理方法的背景下1,2随着时间的推移,变化缓慢。相比之下,哮喘控制水平可能随着环境触发因素或治疗依从性的变化而每天或每周变化。
本讨论中的一个复杂问题是,尽管加重是严重哮喘和控制不良哮喘的一个突出特征,但任何哮喘严重程度或控制水平的患者都可能同样经历加重。新诊断的哮喘患者可能出现严重的哮喘恶化21或控制22哮喘甚至由以前没有哮喘症状的特应性患者引起23。根据定义和临床实践,病情恶化是通过从先前状态的变化和恢复来确定的,即。按他们的时间趋势。除非考虑到这一点,否则如果只考虑临床特征(如症状和静态肺功能)的横断面分析,则恶化可能与控制不良的哮喘难以区分22。
临床哮喘控制评估是否充分?
根据患者目前的临床哮喘控制水平作出治疗决定2,6认识到患者观点的重要性,是所有临床医生都可以使用的实用方法。在使用临床算法的研究中,哮喘控制和健康状况取得了实质性的改善,其中哮喘控制的特征是增加的基础24或减少8在药物。临床医生往往不愿意减少治疗,即使在哮喘得到良好控制的情况下25但当症状改善时,患者似乎愿意通过减少依从性来自己做到这一点26,27。
因此,如果以临床哮喘控制为基础的治疗决策简单且明显有效,那么仅对当前控制的评估是否为哮喘管理的最佳决策提供了足够的信息?目前的作者不这么认为。除了“治疗步骤”之外,为了描述治疗过程中潜在的表型和当前的疾病活动,信息显然是必要的。例如,根据气道炎症的程度和类型,来自诱导痰的生物标志物可用于表征哮喘表型。在靶向治疗的发展中,患者的表型特征将变得越来越重要,因为尽管使用了最大的ICS/LABA治疗,但由于哮喘控制不佳而被归类为严重哮喘的一些患者可能会通过靶向表型特异性治疗得到良好控制。如。anti-neutrophilic疗法。事实是,在群体水平上,病理生理标志物,如痰嗜酸性粒细胞和AHR,彼此之间或与患者的临床特征之间不一定有很强的相关性28这也表明它们增加了关于患者潜在表型和严重程度的独立信息。单一病理生理指标似乎不太可能适用于所有患者和所有药物的哮喘评估。
表型/病理生理标记不仅对群体特征有用,而且可以提供与治疗决策相关的信息,除了评估当前临床控制获得的信息外。例如,单独使用LABA可能会通过改善症状,早晨PEF来提供虚假的保证29,30.甚至是综合控制分数30.但是,由于它们不治疗潜在的疾病过程,它们使患者面临更大的恶化风险29。此外,一些病理和生理标记已被证明可以预测未来的恶化风险31- - - - - -37或者肺功能丧失38,39独立于临床控制的特点。进一步提出了基于AHR的治疗算法40,痰嗜酸性粒细胞41,42或者呼出一氧化氮43,44与基于当前临床控制评估的算法相比,或添加到基于当前临床控制评估的算法中,在减少恶化和/或减少药物需求方面显示出益处。
如何定义和评估临床哮喘控制?
工作组关于应用于评估哮喘控制的具体结果变量的正式建议将在适当时候公布。目前的临床控制是通过直接观察患者目前或最近接受治疗的临床状况来评估的。最佳或完全控制意味着患者无日常症状和恶化,肺功能变异性最小化,生活质量未受损。最重要的观点是患者的观点,但当患者被问及他们的哮喘控制得如何时,他们的回答可能与使用基于指南的测量方法获得的结果有很大不同45。这并不一定意味着患者准备接受不理想的哮喘控制,而可能仅仅是由于患者对“控制”一词的解释与当前医学用法不同(就像创伤患者对他们是否“震惊”的评估可能与急诊科医生的评估不同)。46。另外,患者对“理想”控制的看法可能反映了个人在临床益处和实际或感知风险(包括副作用和治疗费用)之间的优先平衡。27。
用来描述哮喘控制的术语有问题。“哮喘控制”一词不仅指从不良控制到良好控制的整个连续体(如“评估哮喘控制”),而且还指连续体的一端(如“实现控制”)。诸如“好”和“差”,或“受控”和“非受控”之类的术语表示分类,这需要就阈值标准达成一致。无论是夜间醒来的频率,缓解药物的剂量还是早晨的高峰流量,为了区分例如最优,次优和糟糕的控制而设置切分点,都构成了重大挑战和分歧的空间20.。因此,大多数哮喘控制的个体特征最好表现为连续变量而不是分类变量。被视为可接受或满意的控制水平也可能因观点而异;无论是病人、临床医生还是研究人员。
在过去,指导方针规定了一个特征(患者最糟糕的特征)应该定义他/她的控制水平。相反,所有组成变量都需要满足良好或完全控制的预先确定的标准。鉴于哮喘症状的特异性较差,这种方法可能会导致过度治疗。随着良好控制标准数量的增加,或者随着每次控制评估所依据的时间的增加,将被归类为良好控制的患者比例将减少47因此,对标准的数量和评估的持续时间进行标准化是很重要的。这在过去并不是一贯的做法。
当前的指导方针2确定哮喘治疗的目标是实现良好的哮喘控制和减少患者未来的风险,以最小的成本和副作用。实现良好的临床控制本身与降低未来恶化的风险和降低医疗保健费用有关48,49。然而,测量反映潜在气道炎症和高反应性的生物标志物可以提供关于未来恶化风险和患者对治疗可能反应的额外信息,如果他们在中短期内表现出对治疗的反应,他们可能有助于指导治疗决策。它们提供了表现型、严重程度和控制之间的联系。
结论
术语“严重程度”和“控制”指的是不同的实体,但它们代表了哮喘综合征的重叠维度。它们不是同义词,不应该互换使用。
目前的作者建议,“严重程度”一词应用于指控制患者哮喘所需的治疗强度。这可能是由患者的潜在表型决定的。病理生理标志物的测量可能有助于表征表型,并提供有关未来不良后果风险的额外信息。应放弃将严重程度作为临床特征的概念。
“哮喘控制”是指通过治疗使哮喘的表现减轻或者消除的程度。其评估应结合当前临床控制的双重组成部分(如。症状、止痛药使用和临床肺功能)和未来风险(如。肺功能恶化和迅速下降)。哮喘控制对患者至关重要,既考虑到他们目前的状况,也考虑到他们未来不良后果的风险。
利益声明书
D.R.泰勒,E.D.贝特曼,l。p。Boulet, H.A. Boushey, W.W. Busse, T.B. Casale, P. Chanez, P.L. Enright, P.G. Gibson, J.C. de Jongste, M.L. Levy, pmO 'Byrne, M.R. Partridge, I.D. Pavord, M.R. Sears, P.J. Sterk, S.W. Stoloff, S.D. Sullivan, S.J. Szefler, M.D. Thomas, S.E. Wenzel和H.K. Reddel可以在以下网站找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
致谢
作者单位如下:dr . Taylor:新西兰达尼丁奥塔哥大学达尼丁医学院;E.D. Bateman:开普敦大学肺研究所,开普敦,南非;帮。消息来源:加拿大心脏病和肺病研究所'Hôpital Laval, quacimenbec, QC;H.A. Boushey和S.C. Lazarus:美国加州大学旧金山分校;W.W. Busse:美国威斯康辛大学麦迪逊分校;T.B. Casale: Creighton University, Omaha, NE, USA;P. Chanez:法国马赛的msamdiransame大学;P.L. Enright:亚利桑那大学,美国亚利桑那州图森市;P.G. Gibson:澳大利亚纽卡斯尔大学哮喘和呼吸系统疾病中心和亨特医学研究所; J.C. de Jongste: Sophia Childrens' Hospital, Rotterdam, The Netherlands; H.A.M. Kerstjens: University Medical Center, Groningen, The Netherlands; M.L. Levy: University of Edinburgh, Edinburgh, UK; P.M. O’Byrne and M.R. Sears: Firestone Institute for Respiratory Health, Hamilton, ON, Canada; M.R. Partridge: Imperial College, London, UK; I.D. Pavord: Glenfield Hospital, University Hospitals of Leicester NHS Trust, Leicester, UK; P.J. Sterk: University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands; S.W. Stoloff: University of Nevada School of Medicine, Reno, NV, USA; S.J. Szefler: National Jewish Medical and Research Center and University of Colorado Health Sciences Center, Denver, CO, USA; S.D. Sullivan: University of Washington, Seattle, WA, USA; M.D. Thomas: University of Aberdeen, Aberdeen, UK; S.E. Wenzel: University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA; H.K. Reddel: Woolcock Institute of Medical Research, Camperdown, Australia.
- 收到了2007年11月19日。
- 接受2008年3月28日。
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