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研究文章

免疫调节与重组Interferon-γ1b肺结核

  • 道森杆,

    联系分工肺学、医学、健康科学教师,开普敦大学,南非开普敦

    ⨯
  • Rany公寓,

    联系医学、环境医学和贝尔维尤胸部服务,纽约大学医学院,纽约,纽约,美国

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  • 多丽丝谢霆锋,

    联系医学、环境医学和贝尔维尤胸部服务,纽约大学医学院,纽约,纽约,美国

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  • 玛丽安l . Huie

    联系医学、环境医学和贝尔维尤胸部服务,纽约大学医学院,纽约,纽约,美国

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  • 斯坦利靓,

    联系医学免疫学分工、部门、卫生科学教师,开普敦大学,南非开普敦

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  • Chi-Hong曾,

    联系医学、环境医学和贝尔维尤胸部服务,纽约大学医学院,纽约,纽约,美国

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  • 克林特·布劳恩,

    联系医学免疫学分工、部门、卫生科学教师,开普敦大学,南非开普敦

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  • 迈克尔•Weiden

    联系医学、环境医学和贝尔维尤胸部服务,纽约大学医学院,纽约,纽约,美国

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  • Hoshino (Yoshihiko noda),

    联系医学、环境医学和贝尔维尤胸部服务,纽约大学医学院,纽约,纽约,美国

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  • 埃里克·贝特曼

    联系分工肺学、医学、健康科学教师,开普敦大学,南非开普敦

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  • 威廉·n·罗

    William.Rom@nyumc.edu

    联系医学、环境医学和贝尔维尤胸部服务,纽约大学医学院,纽约,纽约,美国

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文摘

背景

目前的肺结核治疗方案至少需要6个月的治疗。免疫辅助治疗用重组interferon-γ1b (rIFN-γb)可以减少肺部炎症和降低传染性的时期通过促进早期痰间隙。

方法/主要结果

我们执行了一个随机、对照临床试验直接观察治疗(点)与点补充与喷雾或皮下注射rIFN-γ1b / 4个月89腔的肺结核患者。支气管肺泡灌洗(BAL)和血液样本在0和4个月。炎性细胞因子水平显著下降IL-1β,il - 6,引发,il - 10在24小时BAL上层清液只在喷雾rIFN-γ1b集团从基线到第16周。rIFN-γ1b团体表现出显著的三倍增加CD4 +淋巴细胞反应在4周产后抑郁症。有显著差异(p = 0.03)的间隙率快艇从痰涂片在4周喷雾rIFN-γ1b佐剂组相比与皮下rIFN-γ1b点或点。此外,在发烧的患病率有显著减少,喘息,盗汗患者4周rFN-γ1b与点孤单。

结论

重组interferon-γ1b辅助治疗+点在空洞的肺结核可以减少炎性细胞因子在疾病,提高清除快艇从痰液,提高宪法的症状。

试验注册

ClinicalTrials.govNCT00201123

引用:道森R, R公寓,谢霆锋D, Huie ML,靓年代,曾碳氢键,et al。(2009)免疫调节与重组Interferon-γ1b肺结核。《公共科学图书馆•综合》4 (9):e6984。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006984

编辑器:亥姆霍兹慕尼黑中心的Oliver Eickelberg /路德维希-马克西米利安-慕尼黑,德国

收到:2009年1月9日;接受:2009年8月4日;发表:2009年9月15日

版权:©2009道森et al。这是一个开放的文章下分布式知识共享归属许可条款,允许无限制的使用、分配、和繁殖在任何媒介,被认为提供了原作者和来源。

资助:这项工作得到了国家卫生研究院的基金HL59832, HL57879, MO1 RR00096, T32 ES007267。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。

利益冲突:作者宣称没有利益冲突存在。

介绍

结核分枝杆菌(Mtb)感染了世界人口的三分之一,导致每年920万活跃的情况下[1]。由于直接观察治疗(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇6个月短期课程,点)方法是非常成功的,世界卫生组织已实现85%的依从性的目标,和遏制结核病全球计划的愿景在2015年肺结核的患病率和死亡率减半[2]。转基因的基因敲除模型mycobacteria-exposed老鼠证明interferon-γ及其信号中间体宿主防御的关键[3],[4]。interferon-γ受体突变的缺陷,人类细胞因子il - 12、抗体interferon-γ导致分枝杆菌感染传播[5],[6]。

痰培养积极的在两个月后,空化在胸部x线摄影,体重不足,双边肺参与会增加治疗失败的风险和/或复发[7]。反应的全血PBMC产后抑郁症和其他分枝杆菌抗原减少在活动性结核病可能是由于抑制T细胞亚群)或细胞因子,如il - 10或TGF-β[8],[9]。支气管肺泡灌洗(BAL)肺结核患者显示炎性细胞因子和CD4 +细胞百分比的增加而未受感染的控制,先进的,空洞的结核病有效免疫力降低的标志。一氧化氮(NO)已被确认为一种机制的分枝杆菌杀死,而分枝杆菌也可以被自噬,细胞凋亡,细胞毒性CD8 +细胞,中性粒细胞αdefensins, phagosomal-lysosomal破裂与随后的胞质灭亡[10],[11],[12]。然而,分枝杆菌毒力进化因素存在于巨噬细胞,可能扰乱interferon-γ信号通路。我们假设药物剂量的rIFN-γ1b可能在结核病增强宿主的免疫反应,并评估我们受测者进行了一项随机、对照临床试验在200年与rIFN-γ1bµg /天三天/一周有三个武器:喷雾rIFN-γ1b或皮下rIFN-γ1b用点对点孤单。结束点是:平衡细胞因子释放,治疗失败,痰涂片和培养转换和呼吸道和全身症状。我们评估BAL细胞因子、分枝杆菌和临床反应,免疫的结果,假设机制rIFN-γ1b增强来实现一种改进的结果。

方法

这个试验的协议和支持配偶清单提供支持信息;看到清单S1和协议S1。

研究对象

肺结核患者招募从2005年4月到2006年12月分部的肺学在开普敦大学以下入选标准:痰涂片和培养阳性结核分枝杆菌,双边腔的肺结核。我们随机的96患者符合入学的标准。四个个人成长快艇(BACTEC方法)耐异烟肼和利福平,因此没有资格由于耐多药结核病,两个患者消极的文化快艇,一个病人收到streptomycin-containing方案。他们被随机点的4个科目+皮下IFN-γ,2点单独组,1点+喷雾IFN-γ组。所有剩余的89名患者快艇从痰培养,非耐。呼吸道症状(咳嗽、喘息、呼吸困难2级或2级3,痰量< 10毫升)和盗汗(数量/周)综述了在基线和治疗期间每周蒙蔽官;口腔温度(热定义为38.5°C)被研究护士记录3次/周。IRB批准获得纽约大学医学院和开普敦大学;所有研究对象签署知情同意在他们的母语。rIFN-γ1b(重组、InterMune布里斯班,CA)是喷雾的AeroEclipse breath-activated喷雾器(改善肺泡沉积),或皮下注射200微克(赋形剂生理盐水)每周超过4个月的三倍。所有患者每周痰涂片和培养4个月,随访12个月痰涂片和培养。

支气管肺泡灌洗

支气管肺泡灌洗进行基线和4个月。短暂,与利多卡因局部麻醉后,通过鼻腔插入支气管镜下呼吸道,锲入,和300毫升灌洗进行使用5、20毫升整除的生理盐水在每一个涉及的三个肺段。恢复液池,在无菌纱布过滤,和细胞总数。cytospin幻灯片是沾Diff-Quik和500细胞数来确定细胞微分。BAL上层清液收集在RPMI 24小时10点6BAL细胞/毫升。细胞因子IL-1β、il - 6、引发、TNF-α和il - 10是衡量Luminex Beadlyte ELISA测定。免疫印迹为C / EBPβ如前所述[13],[14],[15]。

系统响应

外周血之间获得3 - 5周体外刺激。单核细胞(PBMC)孤立Ficoll-Paque培养5天没有或葡萄球菌肠毒素B,腮腺炎抗原,或产后抑郁症和脉冲BrDU在过去的24小时。细胞被标记和PerCP-Cy5.5-anti-CD4 allophycocyanin-anti-CD25、固定和permeabilized,然后贴上FITC-anti-BrDU DNase i标记细胞的存在进行了分析FACSCalibur,和淋巴母显示PerCP-Cy5.5 CD4 +。增殖CD25 + BrDU +淋巴母细胞被发现。的扩散指数% % lymphoblast-sized CD25 + BrDU +淋巴母规范化的CD4 +细胞数量在每一个文化。

影像学研究

肺结核患者进入研究之前,必须经历和侧胸部x光片评估存在的蛀牙。在随机化和4个月,图中显示每个参与者有一个胸部Groote Schuur医院使用Somatom平衡装置(德国西门子医疗、Ehrlangen)和一个breathhold技术。准直器设置在3毫米标准削减从锁骨上缘的肾上腺。标准的重建算法用于软组织和高频滤波器的肺。每个空腔的内体积是评估使用内部横断面直径。

统计分析

分析,包括所有89个随机和合格的科目,根据意向处理原则。摘要统计信息(意思是,中位数,标准偏差,频率分布)生成基线人口统计学和临床表现特点研究人口。比较3组间基线特征,单向方差分析或克鲁斯卡尔-沃利斯检验是用于连续变量,和卡方或确切概率测试分类变量(表1)。这项研究的主要终点是诽谤转换和文化转换的时候了。卡普兰Meier曲线生成涂片转换的时间治疗组。生存率较被用来比较卡普兰Meier曲线前4周。文化转换的分析是用同样的方式完成的。改变的症状在4周,我们平均的结果第三,第四和第五周数据对于每个主题,并使用单向方差分析为3组和两样本t检验,两组比较,分别。分析细胞差异落下帷幕,功能分析,和空腔大小、配对t检验或魏克森讯号等级测试是用来评估基线的变化在每个治疗组(16周表2),和单向方差分析或克鲁斯卡尔-沃利斯测试是用来比较治疗组之间的变化从基线到16周,适当的(表3)。没有调整为多个比较使用和没有估算缺失的数据。所有测试都是双面的,假定值低于5%被认为是具有统计学意义。所有使用SAS软件进行了分析。

缩略图
下载:
表1。基线人口特征的桌子三个武器。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006984.t001

缩略图
下载:
表2。支气管肺泡灌洗结果。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006984.t002

缩略图
下载:
表3。CD4 +外周血淋巴细胞的增殖指数从3 - 5周后腔的结核病患者的治疗。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006984.t003

结果

人口统计资料

有96名患者被随机分配和89人有资格获得这项研究。10个病人没有完成试验包括4患者失访,2人撤回同意,4人撤回由于严重不良事件(SAE): 2肝炎1社区获得性肺炎,1缺氧。1死于大量咳血,1死于国内事故(SAE发生后16周之前的点的分析,图1)。SAE不被认为是治疗相关的基于数据安全管理委员会审查尽管肺气肿患者的缺氧发生在支气管镜检查和过程终止。

缩略图
下载:
图1所示。流程图显示研究对象筛选,随机分配到三个学习小组n = 96,谁符合入选标准,n = 89)。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006984.g001

肺结核病人的平均年龄资格研究范围从32 - 35年,没有组间差异(表1)。3组密切匹配的性别(男性63%到81%),和种族混合(56 - 63%)和症状。有吸烟史,百分之八十。有6个患者合并感染hiv - 1和253年的意思是CD4 +细胞/µL(所有与CD4 + > 200和随机点2,点+皮下1和喷雾3。在基线,三组相比在呼吸道和宪法症状(表1)。

支气管肺泡灌洗

有显著增加,淋巴细胞百分比从基线到16周中值两个矿山的三组(表2;点4%到15%;rIFN-γ1b-SC 6%到22%;rIFN-γ1b-NEB 5%至15%,对点和rIFN-γ1b-SC p < 0.01)。没有变化在淋巴细胞/毫升BALF恢复。有显著减少中性粒细胞百分比从基线到16周中值在所有三组在落下帷幕表2;点28%到11%;rIFN-γ1b-SC 30%到2%;rIFN-γ1b-NEB 24%到4%)和中性粒细胞/毫升BALF恢复的显著下降3组(点3.98到0.30×104;rIFN-γ1b-SC 3.59到0.23×104;rIFN-γ1b-NEB 2.10到0.26×104)。巨噬细胞的比例略微增加了16周3组。然而,巨噬细胞/毫升下降2倍在所有三个组(表2)。

功能分析

有炎性细胞因子能显著降低24小时BAL上层清液喷雾rIFN-γ1b组仅从基线到16周:IL-1β(p < 0.001), il - 6 (p = 0.04),引发(p = 0.02)和il - 10 (p = 0.02) (图2)。

缩略图
下载:
图2。减少炎性细胞因子在24小时BAL上层清液喷雾rIFN-γ1b比较基线ng / ml的16周。

),IL-1β。点或SC rIFN-γ+点,NS;内rIFN-γ1b +点,p < 0.001。B), il - 6。点或SC rIFN-γ+点,NS;内rIFN-γ1b +点,p < 0.04。C),引发。点或SC rIFN-γ+点,NS;内rIFN-γ1b +点,p < 0.02。D), il - 10。 DOTS or rIFN-γ plus DOTS, NS; NEB rIFN-γ1b plus DOTS, p<0.02.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006984.g002

外周血淋巴细胞表现出显著增长了2.8倍Th1细胞增殖刺激时产后抑郁症但不是SEB或腮腺炎体外(图3和表3),展示一个增强抗原系统性反应经过一个月的喷雾和皮下rIFN-γ1b管理。

缩略图
下载:
图3。检测代表病人的CD4 +增生性反应。

外周血单核细胞培养5天,和脉冲BrDU在过去的24小时。可行的细胞被标记PerCP-anti-CD4和PE-anti-CD25 permeabilized和反应FITC-anti-BrDU DNase面前,固定并通过流式细胞仪分析。(一)淋巴母(R2)歧视从静息淋巴细胞(R1)向前,90°角散射激光(边)。碎片和坏死细胞是由箭头表示。%淋巴母由R2细胞的数量除以R1 + R2细胞的数量。大约10000事件所示每个点污点。(B)对R2细胞CD4强度(R4)是用于选择CD4 +淋巴母。(C)增殖淋巴母中显示为绿点(A),共有600名

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006984.g003

胸部放射学

有一个显著的改善腔大小评估HRCT在所有三组间基线和16周;然而,rIFN-γ1b组没有不同于单独点(在毫米腔:点34 + / 20 + /−−11到16;rIFN-γ1b-SC 39 + /−24 - 29 + /−24;rIFN-γ1b-NEB 34 + / 13到18 + /−−17。

痰涂片转换和改变症状

在4周,显著提高涂片转化率喷雾rIFN-γ1b组相比,点控制和皮下rIFN-γ1b +点组(4周分别为60%和36%,p = 0.03比较kaplan meier曲线前4周,图4一)。文化更高转化率在4周也观察喷雾组相比,点控制和皮下rIFN-γ1b +点(32% vs 18%在4周,p = 0.15)。有显著减少热rIFN-γ1b团体相比,控制在4点和8周(图4 b在4周)和盗汗的投诉rIFN-γ1b团体相比,点控制。比例也显著减少与喘息IFN-γ1b两组4、8、12周相比,点控制。此外,在12周组有显著减少咳嗽接收rIFN-γ1b相比点控制。之间没有统计上的显著差异治疗手臂疲劳的发生率,食欲不振,痰量,或呼吸困难。有一个治疗失败在12个月内仅点组。

缩略图
下载:
图4。

一个。M肺结核痰涂片转换。在4周,有一个更高快艇内布拉斯加州的涂片转化率rIFN-γ1b组相比,点和皮下IFN-γ1b +点(p = 0.03)。在招生,所有口水快艇涂片和文化积极的。Y轴表示kaplan meier中的1 -转换的概率曲线。b .发烧超过16周比较变化点(虚线)点+喷雾rIFN-γ1b组(实线)。rIFN-γ1b显著(p < 0.05)降低主观热在4周。Y轴代表比例的患者有发热。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006984.g004

讨论

Immunoadjunctive治疗喷雾rIFN-γ1b +点显著降低肺部炎性细胞因子在BAL上层清液在16周的时间点。我们对待五香烟烟雾耐药结核病患者喷雾rIFN-γ1b而继续二线治疗失败的剂量500每周至少三次µg四个星期[13]。在所有五个病人,痰液转化为负,和症状改善。为了调查这些反应的机制,我们使用喷雾rIFN-γ1b在11个非肺结核患者中,发现信号分子的增加STAT-1, IRF-1 IRF-9[14]。此外,喷雾rIFN-γ1b从这些信号分子诱导IP-10下游,但不能诱导一氧化氮合酶(间接宾语)[15]。有招聘的淋巴细胞和中性粒细胞减少在所有三组肺部炎症,临床上表现为一个戏剧性的解决macrophage-neutrophilic牙槽炎下呼吸道。与矿山的增加淋巴细胞,血液CD4 +细胞增殖能力产后抑郁症或翻了一番快艇培养滤液蛋白质刺激(数据未显示)在4周时间点在immunoadjunctive rIFN-γ1b非肺结核组。

Immunoadjunctive疗法清除M肺结核痰和解决的典型症状发热、盗汗、喘息、咳嗽和不适比治疗更快速点或点+皮下rIFN-γ1b。这一发现表明,喷雾rIFN-γ1b可以减少由于传播更迅速清除M肺结核在第一个4周。皮下rIFN-γ1b +点并不不同于控制因为只有喷雾rIFN-γ到达下呼吸道的药理生物效应。所有治疗组经历了影像学改善分辨率16周的蛀牙。研究的局限性包括这样一个事实,这是一个非盲、选取研究没有安慰剂,没有组rIFN-γ1b孤单。

在12个月只有一个研究主题与文化积极的痰,治疗失败和这只发生在点控制的手臂。结核病试验财团研究22比较rifapentene和每周异烟肼和利福平和异烟肼每周两次报道双边肺参与和空化在胸部是两个风险因素(5)治疗失败/复发发生在74/1004(14.9%)的结核病患者[7]。虽然我们的时候要少得多,我们没有治疗失败/复发的辅助rIFN-γ1b组。

这是第一个主要的疗效报告rIFN-γ1b随机临床试验。在第一项研究喷雾和皮下rIFN-γ在人类中,IP-10信使rna中检测出BAL细胞只在喷雾病人而不是皮下rIFN-γ治疗科目[16]。这可能解释了我们的发现只喷雾rIFN-γ1b而不是皮下rIFN-γ1b成功地清除痰液快艇和减少自发释放炎性细胞因子在24小时BAL上层清液。肌内的试点研究rIFN-γ8 +二线抗结核药物/ 6个耐多药结核病患者从古巴显示痰转换在1 - 3月和影像学异常的明显改善[17]。入内和同事喷雾IFN-α,I型干扰素,2个月作为一个兼职在20个随机对照临床试验药物敏感结核病患者[18]。改善快艇数量在7天内的痰,减少发热7天,减少数量的结节和区域整合的ct扫描在2个月,和显著降低BAL液量在IL-1β2个月,il - 6, TNF-α指出IFN-α组[18]。辅助治疗在临床试验中白介素2的执行在乌干达,110结核病患者被随机分配到皮下注射两次/天- 2第一30天除了点与点孤单。百分之十七和30%痰转换,分别观察4周[19]。Tramontana萨力多胺及其同事进行了一项临床试验的结核病患者阻塞TNF-α导致增强的体重增加和增加血清IFN-γ体内[20]。

微阵列分析BAL结核病患者的细胞显示细胞因子升高IL-1β,粘附分子ICAM TGF-β,凋亡基因,IFN-γ通路的基因[21]。免疫组织化学的快艇暗中肺显示增加IFN-γ、白介素IP-10, TGF-β肉芽肿和地区与肺炎减少il - 10、il - 4相比,控制[22]。拜尔在巴西结核病患者显示增加了TGF-βRI mRNA和二世和il - 10对IFN-γ增加蛋白质,il - 10,生物活性TGF-β表明结核病具有刺激和反调节分子,最终可能抑制Th1反应[23]。Th2细胞因子可能被对手如IL-4δ2可能增加结核病[24]。结核病患者PBMC的回应快艇体外减少,可能是由于il - 10在矿山增加细胞上清液。金和他的同事报道低水平的表面活性剂蛋白质BAL中涉及il - 6段的活动性结核病以及增加,并降低抑制C / EBPβ[25]。

我们指出,BAL淋巴细胞增加三组经过4个月的治疗。快艇是抑制T细胞的免疫反应,例如IFN-γ应对PPD-stimulated PBMC萧条TGF-β和il - 10年初增加结核病治疗和恢复正常水平只有在治疗6 - 9个月后的终结吗[26],[27]。在冈比亚的结核病患者T细胞从血液或胸膜液对产后抑郁症是受损的预处理,后改为IFN-γ释放成功治疗或治疗失败后il - 4;添加IFN-α或者白介素体外预处理可以改变Th1反应表明免疫治疗可能会增加对分枝杆菌宿主防御[28]。我们显示显著增加PBMC增殖能力产后抑郁症的喷雾和皮下rIFN-γ1b组织3 - 5周内immunoadjunctive疗法。

炎性细胞因子IL-1β,il - 6、引发IFN-γTNF-α以及抗炎细胞因子il - 10和TGF-β(及其TGF-βRI RII)升高BAL的活动性结核病患者[29]。结核病的肺部炎症反应可能包括中性粒细胞增加,尤其是在放射学异常区域。之前有报道称,张先生和他的同事们快艇及其细胞壁组分刺激引发蛋白质从肺泡巨噬细胞体外释放和mRNA的表达[30]。总之,添加喷雾重组interferon-γ1b在随机点,控制临床试验导致平衡细胞因子减少,更快速的清除快艇从痰液,改善症状,减少炎症macrophage-neutrophil牙槽炎。这些发现表明,喷雾重组interferon-γ1b可能有辅助作用的免疫刺激腔的肺结核患者。

支持信息

清单S1。

配偶的清单

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006984.s001

(0.04 MB的医生)

协议S1。

试验协议

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006984.s002

(0.36 MB的医生)

确认

我们感谢他们的研究对象参与,InterMune,布里斯班,CA,临床支持协议提供rIFN-γ1b, Krysta班菲尔德和Kyley Leroy手稿准备。我们承认协商由大卫Naidich医学博士,在ct扫描和大卫运货马车的车夫,医学博士,在数据库。

作者的贡献

构思和设计实验:RD RC SR MW教育局WNR。进行实验:RD RC DT MH SR CB YH。分析了数据:RD RC CT MW WNR。老了试剂/材料/分析工具:RD教育局。该报写道:RD RC SR MW教育局WNR。

引用

  1. 1。他们G,威尔金森RJ(2007)肺结核。《柳叶刀》370:2030 - 2043。
  2. 2。年轻的DB,帕金斯博士邓肯K,巴里CE(2008)面临的科学全球结核控制的障碍。中国投资118:1255 - 1265。
  3. 3所示。弗林杰,成龙J, Triebold KJ,道尔顿DK,管家助教,et al . (1993) interferon-γ在阻力的重要作用结核分枝杆菌感染。J Exp 178: 2249 - 2254。
  4. 4所示。Kamijo R, Le J,夏皮罗D, Havell EA,黄年代,et al。(1993)小鼠缺乏interferon-γ受体也对感染的反应发生了深刻的变化与脂多糖卡介苗和随后的挑战。J Exp 178: 1435 - 1440。
  5. 5。Seneviratne SL,落纱R,麦克法兰J, Ceron-Gutierrez L,阿梅尔Kashipaz先生,et al。(2007)传播结核分枝杆菌由于缺interferon-γ感染。应对替代疗法。胸腔62:97 - 99。
  6. 6。多尔曼SE,皮卡德C, D收获节,Heyne K, van Dissel JT, et al。(2004) IFN-γR1缺乏学习小组。主要临床特征和隐性干扰素γ受体1的不足。《柳叶刀》364:2113 - 2121。
  7. 7所示。肺结核试验财团(2002)治疗的药物敏感结核病曾经每周方案的异烟肼和rifapentene延续阶段。《柳叶刀》360:528 - 534。
  8. 8。赫希CS, Toossi Z, Othieno C,约翰逊JL Schwander SK, et al .(1999)抑郁t细胞在肺结核interferon-γ反应:分析潜在机制和调制治疗。180年J感染说:2069 - 2073。
  9. 9。Hougardy JM,年代,希尔德布兰德M, Drowart, Debrie, et al。(2007)调节性T细胞抑制免疫反应活动性结核病的保护性抗原。176 J和保健:409 - 416。
  10. 10。马提瑙AR,牛顿SM,威尔金森KA,•卡普曼B,大厅BM, et al。(2007)在分枝杆菌Neutrophil-mediated先天免疫抵抗。中国投资117:1988 - 1994。
  11. 11。Van der逢N,哈D, D罗姆,Fluitsma D, Van Zon M, et al . (2007)结核分枝杆菌和麻风杆菌把从吞噬溶酶体髓细胞的胞质。细胞129:1287 - 1298。
  12. 12。Gutierez毫克,主人党卫军,辛格某人,泰勒GA,科伦坡MI, et al。(2004)自噬是一种防御机制抑制BCG和结核分枝杆菌生存在被感染的巨噬细胞。细胞119:753 - 766。
  13. 13。公寓R,罗WN,施拉格NW(1997)治疗的耐多药肺结核interferon-γ通过气溶胶。《柳叶刀》349:1513 - 1515。
  14. 14。公寓R, Raju B, Canova,赵,Weiden M, et al .(2003)重组γ干扰素刺激信号转导和基因表达在肺泡巨噬细胞在体外和肺结核病人。感染Immun 71: 2058 - 2064。
  15. 15。尼克尔森,Bonecini-Almeida Mda G,拉帕的e Silva JR, Nathan C,谢QW、et al。(1996)诱导的肺肺泡巨噬细胞一氧化氮合酶患者肺结核。J Exp 183: 2293 - 2302。
  16. 16。杰夫哈,Buhl R, Mastrangeli Holroyd KJ, Saltini C, et al。(1991)机关特定细胞因子治疗。本地激活单核吞噬细胞通过交付一个气溶胶interferon-γ重组的人类肺。中国投资88:297 - 302。
  17. 17所示。Suarez-Mendez R, Garcia-Garcia我Fernandez-Olivera N, Valdes-Quintana M, Milanes-Virelles MT, et al。(2004)辅助干扰素γ耐药肺结核患者:一个试点研究。BMC感染说4:44。
  18. 18岁。入内,Casarini M,各L, Galluccio G, Mattia P, et al。(1998)的影响雾化interferon-α肺结核患者。158 J和保健:1156 - 1162。
  19. 19所示。约翰逊JL Ssekasanvu E, Okwera Mayanja H,赫希CS, et al。(2003)随机试验的辅助白介素2成人肺结核。168 J和保健:185 - 191。
  20. 20.Tramontana JM Utaipat U,莫雷,Akarasewi P,巴勒斯M,艾尔等(1995)萨力多胺治疗减少肿瘤坏死因子α生产和提高肺结核患者的体重增加。地中海摩尔1:384 - 397。
  21. 21。格拉希米、Bocchino米,Marruchella Volpe E, Saltini C, et al。(2006)转录的免疫反应在肺部的活动性结核病患者。Immunol 121: 100 - 107。
  22. 22。白X,威尔逊,Chmura K,费尔德曼NE,陈ED(2004)的形态学分析Th1、Th2细胞因子表达在人类肺结核。肺结核84:375 - 385。
  23. 23。Bonecini-Almeida毫克,Ho JL Boechat N, Huard RC, Chitale年代,et al。(2004) Down-modulation肺癌免疫反应,白细胞介素- 10”和转化生长因子β(TGF-β)和分析转化生长因子β受体I和II活动性结核病。感染Immun 72: 2628 - 2634。
  24. 24。Dheda K Chang j s Huggett摩根富林明,金正日,约翰逊,et al . (2007) mRNA编码il - 4的稳定性增加肺结核,而稳定的信使rna编码的敌对的剪接变体IL-4δ2,不是。肺结核87:237 - 241。
  25. 25。黄金JA Hoshino Y,田中N,罗WN, Raju B, et al。(2004)表面活性剂蛋白质调节巨噬细胞的炎症反应在肺结核。感染Immun 72: 645 - 650。
  26. 26岁。MacMicking JD,泰勒,McKinney JD(2003)免疫控制结核病的IFN-γ-inducible LRG-47。科学02:654 - 659。
  27. 27。Lienhardt C,蓝衣军团,Amedei,菲尔丁K, Sillah J, et al。(2002)活动性结核病在非洲与减少体内Th1、Th2活动增加。J Immunol 32欧元:1605 - 1613。
  28. 28。军火商,Amedei,蓝衣军团,Vekemans J, Benagiano M, et al . (2001) PPD-specific t细胞反应的极化Th0的结核病患者Th1概要文件成功后体外抗细菌治疗或调节interferon-γ或interleukin-12。我和细胞杂志24:187 - 194。
  29. 29。Toossi Z(2000)的炎症反应结核分枝杆菌感染。Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 48: 513 - 519。
  30. 30.张Y,兄弟,科恩H,锥子,法律K, et al。(1995)增强interleukin-8释放,在接触后巨噬细胞基因表达结核分枝杆菌和它的组件。中国投资95:586 - 592。