文摘
肺动脉高压(PAH)是一个进步的,致命的疾病。
我们研究了连续674成人在法国PAH患者前瞻性的注册表(121事件和553年普遍情况下)。两个生存分析。第一,674名患者的队列研究后随访3年进入和存活率。然后,我们专注于事件特发性的子集,家族和anorexigen-associated PAH (n = 56)结合普遍患者诊断< 3岁之前学习条目(n = 134)。
队列的674名患者,1 - 2,和3年生存率分别为87% (95% CI 84 - 90)、76%(95%可信区间73 - 80年),和67%(95%可信区间63 - 71),分别。在普遍的特发性、家族和anorexigen-associated PAH, 1 - 2 -, 3年生存率高于事件患者(p = 0.037)。结合特发性患者群,家族和anorexigen-associated PAH,多变量分析表明,生存可以估计通过小说风险预测方程使用病人性别、6分钟步行距离,并在诊断心输出量。
这项研究强调了幸存者偏见普遍群PAH患者。生存的特发性、家族和anorexigen-associated PAH小说风险预测方程的特征可以通过使用病人的诊断特征。
肺动脉高压(PAH)是一种罕见的和严重的条件定义为平均肺动脉压力≥25 mmHg静止和肺动脉楔压≤15毫米汞柱,在没有其他疾病,如慢性血栓栓塞疾病或慢性呼吸系统疾病和/或低氧血1- - - - - -5。多环芳烃的特点是小肺动脉的改造,导致肺血管阻力逐渐增加导致右心室衰竭和死亡1- - - - - -5。除了特发性和家庭的情况下,多环芳烃可以与结缔组织病等病症有关,或开发由于药物或毒素暴露(如。anorexigens)2,5。特发性患者、家庭或anorexigen-associated PAH表现出类似的临床、功能和血液动力学的特征,以及整体的生存。不同的临床结果有被观察到,然而,在PAH患者与其他潜在疾病相关5- - - - - -15。
数据描述特发性的自然历史和家族PAH来自1980年代的美国国立卫生研究院(NIH)支持在美国注册16。惨淡的平均生存2.8岁后诊断报告队列17。基于估计获得比例风险模型,方程(NIH方程)被设计来预测病人的生存的可能性根据基线血液动力学的测量17。这种方法已经被广泛用作比较器在生存分析18- - - - - -23。然而,多环芳烃拥有先进的管理显著出版以来,美国国立卫生研究院注册表。特别是,更广泛的评估病人使用客观参数现在常规和新颖的医学治疗已经成为可用2,23。而生存在特发性患者、家庭和anorexigen-associated PAH改善了与历史估计相比,最近的研究表明,多环芳烃却仍然是一个进步,致命的疾病,尽管这些进步22,23。
在目前的研究中,我们将描述连续整个群674成人PAH患者参加2002 - 2003年在法国PAH注册表24,重点是事件和流行特发性患者群,家族和anorexigen-associated PAH(为了消除生存偏差由于并发症与相关学科条件)。此外,我们表明,生存的特发性、家族和anorexigen-associated PAH小说风险预测方程的特征可以通过使用病人的诊断特征。
方法
法国肺动脉高血压网络已经先前描述23,24。大学是于2002年在17个肺血管中心。在本研究中,我们评估所有患者招募了2002年10月至2003年10月。这群是前瞻性随访3年23。注册表是按照法国要求委员会国家de l 'Informatique et des自由,和所有病人提供书面知情同意参加23,24。
多环芳烃是定义为一个平均肺动脉压力≥25 mmHg静止和肺动脉楔压≤15毫米汞柱,测量在右心衰catheterisation2,23,24。为了确保均匀的人口研究,患者的证据严重阻塞性或限制性通气减少缺陷(定义为< 60%的用力肺活量、肺活量、用力呼气量在1 s)或肺动脉高压患者继发于其他已知的慢性呼吸系统疾病和/或低氧血5被排除在外。
PAH是分为特发性、家族或与anorexigen曝光,结缔组织疾病,门脉高压,艾滋病毒感染和先天性心脏病2,5。事件由右心衰病例定义为病人诊断为PAH catheterisation在招聘阶段的研究(2002年10月- 2003年10月)23,24。普遍情况下被定义为患者诊断的研究开始之前23,24。诊断成立日期的日期确认右心衰catheterisation23,24。
没有强制性的算法采用特定的治疗。利用靶向治疗,包括内皮衍生品,内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂在治疗临床医生在每个中心的自由裁量权,根据当前的指导方针23,25,26和可用性(在法国,epoprostenol,应用波生坦,iloprost和西地那非被批准用于多环芳烃在1998年3月,2002年5月,2003年9月和2005年10月,分别)。
生存分析
病人肺移植被审查时的操作。患者失访被审查的时候他们最后诊所访问。由于死因不能总是自信地认为,全因死亡率被用于分析。随访观察患者前瞻性纳入后学习和right-censored 3岁。
我们首先描述1 -、2 - 3年生存674年的普通人群PAH患者,关注多环芳烃亚型,事件和特发性患者普遍,家族,anorexigen-associated多环芳烃。在随后的分析中,数据与特发性事件人口、家庭和anorexigen-associated PAH患者诊断相结合,从普遍< 3岁之前学习条目(综合分析人口),如前所述23。为了消除幸存者偏见的结果包含普遍的病人,生存估计和Cox比例风险模型诊断调整左截断引起的诊断和研究条目之间的延迟。患者只有在风险设定的时间研究入口;如。病人招募1年之后进一步诊断和随访3年被认为是进入风险设定在12个月内,right-censored 36个月(即。24个月从研究条目)。kaplan meier分析被用来估计到3岁post-diagnosis生存时间的诊断。我们检查了潜在的预后变量之间的关系以诊断catheterisation人口和死亡率在结合分析。描述了所有方法23。使用SAS统计分析软件(版本9.1;SAS研究所卡里,数控,美国)23。
为了预测post-diagnosis生存个体病人,研制了风险预测方程,类似于美国国立卫生研究院注册模型16。获得基本生存通过多变量Cox比例风险模型建模通过非线性回归分析加权,基线生存是:
在哪里一个和b从多变量Cox比例风险模型参数估计,然后呢t是时候从诊断以年。一个病人的生存率的预测t由方程描述:
在这里,一个(x,y,z)是一个功能也得到相同的Cox比例风险模型,在那里x是走的距离(m)在诊断,y= 1如果女性,y= 0,如果男性,z是心输出量(L·敏吗−1)在诊断。函数形式是:
在哪里c,d,e从模型中获得的参数。因此,考虑到患者的表现一定的人口和功能特征,临床医生可以使用这个模型来预测个体病人的生存从6个月到3岁post-diagnosis。
结果
描述性分析研究进入一个群体的生存674事件和流行PAH患者
连续674成人患者前瞻性,对应于121事件和553流行情况24。家族性特发性,anorexigen-induced PAH,结缔组织疾病、先天性心脏病、门脉高压和艾滋病infection-associated PAH占39.2%,3.9%,9.5%,15.3%,11.3%,分别为10.4%和6.2%的人口(图1)24。值得注意的是,4.3%的患者有两个风险因素共存。在结缔组织疾病患者中,大多数显示系统性硬化症(72%)。基线特征的人口一直在前面描述的24。
一般人群(n = 674), 1 - 2,研究进入后,3年生存率分别为87%(95%可信区间84 - 90),76%(95%可信区间73 - 80)和67%(95%可信区间63 - 71),分别为(图2一个)。更好的生存在女性(图3),以及在年轻患者(≤51岁)(图3 b)和病人在纽约心脏协会(NYHA)功能(FC) I或II类(图3 c)。普遍群体生存也更好,而事件一:在普遍人群中,1 - 2,和3年生存率分别为88% (95% CI 85 - 91)、79%(95%可信区间75 - 82年),和71%(95%可信区间67 - 74),比88%(95%可信区间80 - 93),65% (95% CI 56 - 74)和51%(95%可信区间42 -事件队列,分别(p < 0.0001)。此外,根据疾病的不同生存。更好的3年生存率观察先天性心脏病患者,而队列与结缔组织疾病更糟糕的生存,突显出相关条件对多环芳烃的影响结果(图2 b)。
类似的患者生存率观察特发性,家族或anorexigen-associated PAH,高亮显示的相关性分组这三个子类(数据未显示)。在普遍特发性、家族和anorexigen-associated PAH, 1 - 2,和3年生存率分别为89%(95%可信区间86 - 93),77% (95% CI, 73 - 82年),和69%(95%可信区间63 - 74)(图4)。这是高于事件患者的特点是1 -,2,,3年生存率为89%(95%可信区间78 - 97),68% (95% CI 55 - 81)和55%(95%可信区间42 - 68)(p = 0.037) (图4)。有趣的是,生存分析,从研究条目根据诊断的四分位数时间显示更好的生存普遍长期疾病的患者纳入研究前(图4 b)。总之,多环芳烃普遍人群明显更好的结果比事件组(图4)。
小说从诊断方程预测生存结合190人口普遍与特发性事件情况下,家族和anorexigen-associated多环芳烃
因为结果是显著的影响是否存在相关的条件下,我们集中我们的下一个事件分析特发性患者群,家族和anorexigen-associated多环芳烃。正如前面讨论的,我们一起分组56事件病例与134年普遍患者诊断< 3岁之前学习条目(n = 190)23。治疗研究包含在合并特发性患者人口,家庭或anorexigen-associated PAH其他地方均有描述23。短暂,在研究入口,医疗管理由单纯常规治疗的患者的29.5%,相应的大部分急性血管舒张反应者受益于一线钙通道阻滞剂治疗,患者在第二NYHA FC或病人过早死亡之前任何特定的治疗开始。靶向治疗是epoprostenol 14.7%,其他内皮衍生品5.2%,内皮素受体拮抗剂在35.3%、5型磷酸二酯酶抑制剂在2.1%,这些疗法的组合在12.6%。提出了修改或组合的靶向治疗3年期间由临床医生在每个治疗中心。生存的估计这群结合详细的其他地方23。短暂的,1 - 2,和3年生存率为83%(95%可信区间72 - 95),67% (95% CI 57 - 79)和58%(95%可信区间49 - 69),和多变量分析表明显著提高生存率在女性和那些高6分钟步行试验的距离的措施(6随钻测量)和心脏输出23。
应用post-diagnosis生存预测方法,基线生存估计为:
在哪里t对应数量的年自诊断。多变量Cox比例风险模型给出了参数估计这样:
在哪里x是6随钻测量诊断- 280米,y= 1如果女性,y如果男性和= 0z心输出量在诊断- 4.0 L·敏吗−1)。因此,估计患者的生存t年post-diagnosis是:
例如,在一个女性礼物6随钻测量的200和3·2 L·敏的心输出量−1在诊断方程生成:
基线生存2年估计为:
因此,这个病人估计生存2年post-diagnosis是:
或69%。
讨论
目前的研究表明,在PAH患者生存是受几个因素的影响。虽然高度相关的基线临床特点是强大的决定因素的结果,估计的生存也受到一些偏见,包括相关的存在条件和时间间隔从诊断到报名学习。这强烈表明,分析事件群同构多环芳烃数量应该在未来的生存研究建议。
如前所述,相关条件可能显著影响多环芳烃组的生存率5- - - - - -14。我们的结果证实了PAH复杂先天性心脏病的患者更有可能生存到3岁患者相比,发展多环芳烃的设置结缔组织疾病,如系统性硬化症,尽管类似的管理方法5,9,10。因此,我们建议PAH患者相关条件(如。结缔组织病、门脉高压、艾滋病毒感染和先天性心脏病),不应与患者合并有孤立肺血管疾病(如特发性PAH)在未来生存分析。按照这种说法,我们集中研究特发性患者、家庭和anorexigen-associated PAH,即。目的:有类似结果,分享临床和遗传特征9- - - - - -11。
另一个幸存者偏见确认在我们的分析是诊断和研究招募的间隔时间。我们清楚地表明,事件组的生存比普遍较差人群,更好的生存是长期疾病的患者中观察到普遍包含之前的研究。这些信息具有重要的影响,因为许多患者参加临床实验的随机试验疗法的特点是稳定的普遍的疾病,建议主要幸存者偏见当长期生存在这样描述临床试验或长期扩展20.,21,27。在这方面,普遍人群的更好的结果可能与此类研究的浓缩与病人有更好的右心室功能(即。标记和渐进衰竭信号患者更有可能早死,因此,在后期普遍人群)和/或未被充分代表的更好应对PAH患者管理(即。耐火PAH患者会死亡或移植)。的原因还需要进一步的研究来更好的了解更好的预后观察到普遍的多环芳烃军团。
在事件PAH特发性患者、家庭或anorexigen-associated PAH,生存的独立预测因子包括女性性,大6随钻测量和更高的心输出量23。虽然这项研究并不是为了比较治疗策略与以前的管理时代描述美国国立卫生研究院注册表的时候,不过我们观察到,尽管小说治疗策略,多环芳烃仍然是一个进步的和致命的疾病23。此外,我们生成一个方程可能是有用的在预测生存在一个事件特发性人口,家庭和anorexigen-associated PAH治疗在现代管理时代。然而,我们提出新的公式需要验证在一个独立的患者人群为了建立其可靠性和generalisability数量不同,在当前的研究中。最近以来肺动脉高血压指南现在提倡一个更激进的管理方法,包括轻度症状的早期治疗II NYHA FC患者和使用序贯联合疗法在治疗那些没有达到预定义的目标,这将是有趣的研究趋势在最近的部队2。目前的研究认为生存在患有一种罕见的疾病在2002 - 2006年在国家层面上。很明显,由于更多的数据或事件我们可以更准确的估计预测生存。我们认为我们的工作是一个有价值的除了这个科学领域,但应被视为存活率存在,不是hypothesis-confirming。虽然生存估计可以计算给定的病人,作为我们的手稿提出,我们必须强调,一个方程仅仅反映了一群病人管理的结果2002 - 2006年在法国,风险预测方程具有明显的局限性,当一个人试图预测给定个体的结果。
PAH死亡率最与男性性密切相关,右心室血流动力学功能和运动的限制23。一种改进的理解性对多环芳烃的影响发展和结果,因此,至关重要的。多环芳烃是一种疾病有一个无可争议的女性居多,这表明荷尔蒙影响促进肺血管重塑的发展倾向的个体(强烈建议女性多环芳烃优势甚至在病人携带BMPR2突变)。然而,我们的研究表明,雄性与贫穷有关生存6,15,23,24。这些与性有关的特征值得进一步关注和将是及时的支持研究项目试图理解性疾病发生的影响和结果28。
我们的分析也有一些局限性。首先,风险预测方程关注一个齐次与特发性患者人群,家族和anorexigen-associated PAH,因此它不能被容易普遍与PAH患者团体与其他疾病有关。此外,我们的研究进行的时候几个可用的现有疗法尚未在治疗指南的背景下,倡导一种相对不那么咄咄逼人的治疗方法23- - - - - -26。这些因素可能有负面影响的结果在某些病人可能会更积极地治疗在目前的管理时代2。此外,我们分析了患者在选择治疗中心专家在肺血管医学和可能,因此,关注严重疾病患者的一个子集。然而,随着PAH护理在法国是由网络选择与法国国家相关转诊中心的网站23,24,我们的结果可能代表的主要PAH管理状态和结果的时候我们的研究(2002 - 2006)。选择一个健壮的测量结果(生存)的人口没有并存状况是一个力量的多中心,全国范围的研究。然而,重要的是要注意,人口用于生成风险预测方程在我们的研究中是很小(190 53人死亡患者3年),从而限制了潜在的强有力的风险因素的识别。因此,预测方程来源于这个示例可能高估或低估生存在其他PAH样本。为了验证我们的风险预测方程,我们正在测试我们提出新的公式在一个独立的患者人群。
总之,我们的结果表明,多环芳烃依然严重,危及生命的疾病在过去的十年里,尽管有更好的认识和改进的管理。现在最近的指导方针建议更积极的治疗策略,包括专家系统的推荐中心,早期的管理与特定的疗法PAH患者症状最早NYHA FC二世和雄心勃勃的时使用序贯联合疗法的治疗目标没有达到2。这种治疗模式转变的影响病人的结果是一个正在进行的研究的重点评估一个新的群组选择从我们国家的网络。在任何情况下,当前的分析清楚地强调需要更多的研究和发现领域的多环芳烃,以提高结果对于这种惨淡的疾病。
确认
m·亨伯特O . Sitbon a . Yaici d . Montani d·s·奥卡拉汉x洁,f .家长,l . Savale d娜塔莉,冈瑟和g Simonneau:大学,因为将进医学院学习,Clamart,法国;AP-HP,中心国家de参考de l 'Hypertension Pulmonaire严重,服务de Pneumologie et Respiratoire复活,友谊医院安东尼Beclere, Clamart,法国;INSERM U999、高血压Arterielle Pulmonaire: Physiopathologie等创新Therapeutique IPSIT,中心Chirurgical Marie-Lannelongue, Le Plessis-Robinson法国。友谊医院Chaouat:服务de Pneumologie Hautepierre,斯特拉斯堡,法国;医院服务de Pneumologie Brabois Vandoeuvre-les-Nancy,法国。友谊医院f .证据:服务de Pneumologie Brabois, Vandoeuvre-les-Nancy,法国。肯尼迪。友谊医院科迪亚:服务de Pneumologie Louis-Pradel,法国里昂。g .哈比卜:服务de Cardiologie式de la Timone,法国马赛。诉Gressin: Actelion股价制药法国巴黎。 Z-C. Jing: Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Clamart, France; AP-HP, Centre National de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Service de Pneumologie et Réanimation Respiratoire, Hôpital Antoine Béclère, Clamart, France; INSERM U999, Hypertension Artérielle Pulmonaire: Physiopathologie et Innovation Thérapeutique, IPSIT, Centre Chirurgical Marie-Lannelongue, Le Plessis-Robinson, France; Dept of Pulmonary Circulation, Shanghai Pulmonary Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, China. R. Souza: Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Clamart, France; AP-HP, Centre National de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Service de Pneumologie et Réanimation Respiratoire, Hôpital Antoine Béclère, Clamart, France; INSERM U999, Hypertension Artérielle Pulmonaire: Physiopathologie et Innovation Thérapeutique, IPSIT, Centre Chirurgical Marie-Lannelongue, Le Plessis-Robinson, France; Pulmonary Dept, Heart Institute, University of São Pãulo Medical School, São Pãulo, Brazil.
下面的调查人员还为本研究的开展和报告:Enache,大肠Weitzenblum(医院都Hautepierre,斯特拉斯堡,法国),m . Bertocchi b . Mastroianni诉Cottin,肯尼迪。Mornex(所有医院Louis-Pradel,里昂,法国),c .德龙j .君士坦斯(Purpan,友谊医院du Haut-Levesque法国),n . Beuraud (de Brabois友谊医院、Vandoeuvre-les-Nancy、法国),m·劳伦c Almange(医院都Pontchaillou,雷恩,法国),第一道c, c . Saunier h . Bouvaist c .圣雷蒙德(所有医院Michallon,格勒诺布尔,法国),狐狸,m . Reynaud-Gaubert(医院医院de la Timone和Sainte-Marguerite马赛,法国),e . Hachulla b Wallaert (Claude Huriez友谊医院,里尔,法国),a Haloun(医院雷奈克、南特、法国),即危险性(医院de la Cavale布兰奇,布雷斯特,法国),j .一家荧幕点菜(医院法兰西堡,法国),r . Escamilla b Degano(医院都Purpan,图卢兹,法国),b . Melloni(医院里摩日,法国),l . Guillevin和l . Mouthon(医院柯钦,巴黎,法国)。
作者感谢患者请参与本研究。作者热情地感谢美国Souza(圣保罗大学医学院,圣保罗,巴西),a·穆勒和d·罗森博格(Actelion股价制药有限公司、Allschwil、瑞士)在统计分析专家的支持。作者还要感谢m .蔡尔兹g . Taquoi y .克雷曼,f . Quere (Mediscan、巴黎、法国)在项目管理的支持,并确保数据管理和统计。
脚注
支持声明
d·s·奥卡拉汉的接受者是欧洲呼吸学会奖学金67号。188bet官网地址
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- 收到了2010年4月13日。
- 接受2010年6月6日。
- ©2010人队