文摘
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的分类通常是基于气流的严重程度限制,这可能不是反映表型异质性。在这里,我们试图确定慢性阻塞性肺病使用多个临床表型变量。
COPD受试者招募在法国多中心队列研究的特征是使用一个标准化的过程。主成分分析(PCA)进行选择使用八个变量的相关性慢性阻塞性肺病:年龄、累积吸烟、用力呼气量在1 s (FEV1)预测(%),身体质量指数,发作,呼吸困难(修改后的医学研究委员会规模),健康状况(圣乔治呼吸问卷)和抑郁症状(医院焦虑和抑郁量表)。病人分类进行了使用基于PCA-transformed数据的聚类分析。
322年COPD受试者分析:77%是男性;中位数(四分位距)年龄为65.0(58.0 - -73.0)岁;FEV1为48.9 (34.1 - -66.3)% pred;和21、135、107和59个对象被划分在全球倡议大会对慢性阻塞性肺疾病(黄金)阶段1、2、3和4分别。主成分分析表明,三个独立组件占方差的61%。PCA-based聚类分析导致的分类主题分为四个临床表型,不能确定使用黄金分类。重要的是,受试者(FEV可比气流限制1)属于不同的表型,在年龄有显著区别,症状、并发症和预测死亡率。
这些分析小说强调需要多维COPD分类改善病人护理和临床试验的质量。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球死亡和残疾的主要原因1。这种疾病的特点是不完全可逆的气流限制。慢性阻塞性肺病的分类通常是基于气流阻塞的严重程度,评估使用1 s (FEV的用力呼气量1)1。近年来,出现了慢性阻塞性肺病是一种复杂的疾病与多种临床表现和COPD受试者不能描述只使用气流限制的严重程度。因此,许多其他独立的预测结果已确定,包括呼吸困难恶化,发作的频率和严重程度,营养不良,抑郁和健康相关的生活质量(HRQoL)障碍2。此外,并存病(如。心血管疾病和癌症)在COPD受试者死亡和住院的主要原因3,4。
大型临床试验执行在COPD受试者显示,目前的治疗改善几个结果(如。发作,呼吸困难和HRQoL),但作者公布令人失望的数据FEV死亡率和利率的下降15,6。一种解释可能是COPD受试者是异构的,并不是所有科目都得益于相同的治疗。这一点已经被全国最好的例子就是肺气肿治疗试验中,一些表型特征与死亡率增加有关肺减容手术之后,而在其他COPD受试者这种疗法降低了死亡率7。因此,拆迁的表型出现与COPD受试者的当前的主要挑战之一。
表型COPD受试者的描述可能依靠临床表现、评估危险结果(的如。抑郁和HRQoL)使用验证问卷,成像和生物测量8。目前许多研究试图确定生物标志物与严重或慢性阻塞性肺病的预后相关科目9。足够的临床分类的主题将在这些研究中起着至关重要的作用。此外,识别使用临床表型变量将在初级保健有用,在成像和生物测量广泛使用。
慢性阻塞性肺病的临床表型鉴定被认为早在1950年代,当Dornhorst10提出了区分粉红色喷雾剂和蓝色的鲱鱼。这些描述是基于主观的临床评估。近年来,它已被提出,统计方法可以应用于临床医学研究表型异质性。聚类分析,寻求组织信息异构组变量可以分为相对同质的群体,提出了检查气道疾病表型异质性11。在目前的研究中,我们使用这个方法来分析临床资料获得的一组特征明显的COPD受试者招募了整个法国12。因为临床数据和验证问卷包含冗余的信息,进行了聚类分析利用主成分分析(PCA)转换数据。这种原始的方法允许测试的假设COPD受试者可以分为临床表型。
方法
主题
目前的研究是基于一个横断面分析,一群COPD受试者(倡议BPCO研究小组)招募了2005年1月至2008年8月17个肺单位大学医院坐落在法国12。呼吸内科医生前瞻性招募受试者病情稳定(没有恶化的历史需要医学治疗前4周)与慢性阻塞性肺病的诊断基于post-bronchodilator FEV的存在1/用力肺活量(FVC)率< 70%1。主题的主要诊断支气管扩张、哮喘或任何重要的呼吸道疾病被排除在外。研究伦理委员会批准的凡尔赛宫,法国和所有科目提供明智的书面同意。
数据收集
我们使用一个标准化的描述过程,覆盖人口数据,累积吸烟和慢性阻塞性肺病的特征(包括症状、肺量测定法和治疗),病情稳定。肺功能测试是根据国际标准执行13。气流阻塞的严重程度评估根据全球倡议对慢性阻塞性肺疾病(黄金)分类1。慢性阻塞性肺病急性加重的数量在过去一年的确定根据病人的自我报告的急性加重。并发症(包括充血性心力衰竭、冠状动脉疾病,系统性高血压和糖尿病)从病人文件被确认。我们计算多维BOD指数(身体质量指数(BMI)、梗阻(FEV1% pred)和呼吸困难评估修改后的医学研究委员会(湄公河委员会)规模),据报道是一个比FEV更好的预测死亡率114,15。
医院的焦虑和抑郁情绪障碍(已经)规模是用于检查。这其一self-questionnaire有两个七项分量表为焦虑和抑郁(d)(有)。分数范围从0到21为每个子量表,规模和8或更高的分数通常被用来定义焦虑和抑郁16。11分或更高版本上次生氧化皮更与情绪障碍的存在密切相关。HRQoL评估使用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)17。
统计分析计划
下面详细统计遵循一个循序渐进的过程,从选择科学委员会的相关临床变量。主题与完整的信息对这些变量进行分析。黄金类之间的相关性1使用肯德尔τ和其他变量进行评估b等级相关或逻辑回归,合适。接下来,选择的组内变量的相关性进行了研究使用聚类分析。这些分析是有用的在决定每个临床变量提供的信息是否独立于他人。因为发现冗余,对这些变量进行主成分分析是减少变量之间的相互作用的方法。然后,聚类分析基于PCA的主要组件进行搜索COPD表型。数据作为中位数(四分位范围)或%除非另有说明。被认为具有统计显著性p < 0.05。分析使用SAS软件包版本9.01(美国NC SAS研究所卡里)。
选择变量的分析
科学委员会选定的八个变量的相关性肺和/或COPD的肺外表现。变量:年龄(年),吸烟(久),气流阻塞的严重程度(由FEV评估1% pred),急性加重(每人每年数量),营养状况(评估BMI公斤·m−2湄公河委员会规模)、呼吸困难(评估),HRQoL(由SGRQ评估总分),和焦虑和抑郁(评估总分)。
当时队列包含584个独立的学科的分析。这八个变量的完整数据,必要的主成分和聚类分析,为322例。大部分剩余的262名受试者被排除在分析由于缺少SGRQ或问卷调查数据。两个人口没有年龄的差异,累积吸烟,FEV1湄公河委员会的规模,BMI和急性加重(在线补充材料)。男性受试者表示76.7与84.0%的受试者包括和排除分析,分别(p = 0.03,卡方测试)。
临床变量之间的相关性
八所选变量之间的关系研究了聚类分析,使用VARCLUS过程。这个过程,将一组数值变量分层集群,可以用来检验变量之间的冗余。结果在系统树图显示变量在每个分组,分组之间的距离。
识别慢性阻塞性肺病的表型
因为我们发现信息获得使用这些临床变量并不是独立的,我们将使用PCA临床资料18。八个选择变量的线性组合是用来形成八个新的独立变量(特征向量)称为组件19。每个组件是一个测量的特征值的变化。一个组件与一个特征值< 1小有助于解释原始变量之间的关系,因此没有进行进一步的分析。接下来,我们进行了聚类分析基于PCA中标识重要组件(即。用一个特征值> 1)。聚类分析是使用病房执行的方法。在这种方法中,分组是基于相似性的定量度量过程(最低在集群平方之和),这样,在相同的集群更相似集群比在另一个主题。我们使用pseudo-F和伪t2统计数据来确定最优的集群数据。相对较大的pseudo-F值被认为指示终点。的伪t2统计,我们走在列,直到我们发现第一个值明显大于前一个值,列一个集群。
结果
COPD受试者根据黄金分类的分类
322例慢性阻塞性肺病的临床特点根据黄金分类介绍表1。包括FEV变量与越来越多的黄金阶段1、FVC和BMI(逆相关性),湄公河委员会,BOD得分,SGRQ总分和数字的每人每年发作(正相关性)。系统性高血压不流行主题与黄金阶段3和4慢性阻塞性肺病,和一个类似的趋势存在了冠状动脉疾病。之间没有显著相关性的黄金阶段,年龄、吸烟史、总分,其他并发症(即。慢性心脏衰竭和糖尿病)。
长效β-agonists吸入型皮质类固醇激素和规定的科目在黄金阶段1和2∼50%,和84%的受试者在黄金阶段4。没有观察到显著差异在黄金类tiotropium处方。
临床变量的主成分分析
我们进行PCA变换数据中包含八个选择变量为八个独立的组件。前三个组件解释之间的关系很大程度上造成了八个选定的变量(特征值> 1)占61%的信息。所选变量的相关性与这三个独立的组件所示表2。组件1与SGRQ总分和湄公河的分数,并与FEV反向关联1(% pred),但是是独立于年龄。组件2与年龄和累积吸烟高度相关,但从FEV独立1(% pred)和SGRQ得分。3主要与BMI和FEV组件1(% pred)。组件4 - 8解释原始数据的可变性(特征值< 1;在线补充材料),因此没有进行进一步的分析。
使用聚类分析慢性阻塞性肺病科目分类
322 COPD受试者使用聚类分析的分类基于前三个组件中确定主成分分析导致系统树图显示逐步加入集群的过程(图2)。Pseudo-F和伪t2统计数据确定,数据可以优化分为四个集群(表型)。322例慢性阻塞性肺病的临床特点提出了根据这四个表型表3。
主要发现组间的差异。首先,确定了两种极端表型。第一个表型包含年轻受试者(n = 44岁,平均年龄58岁)有严重气流限制(黄金阶段3和4),低BMI,严重的呼吸困难,发作频繁,焦虑,抑郁,严重受损的HRQoL。心血管并发症是罕见的在这个群的主题。第二个表型是由年长的科目(n = 89,平均年龄68岁)有轻微气流限制(科目黄金阶段1或2 85.4%),呼吸困难较低,低水平的焦虑和抑郁,几乎没有发作,HRQoL轻度障碍,轻度超重。这些老受试者并存病的患病率较高,包括高血压(平均57.5%),冠状动脉疾病(19.5%)、糖尿病(17.5%)和慢性心脏衰竭(12.8%)。
表型3和4,由受试者中度到重度的气流限制(约四分之三的黄金阶段2和3的主题),基于FEV无法区分1,但是不同的年龄、症状和并发症:显著差异(p < 0.05)对所有变量在被发现表3除了性别比例,FEV1FVC,焦虑规模和比例的受试者tiotropium对待。在表型3中,受试者相比,在表型4的受试者年龄的增长,发病率较高的抑郁症状和其他并发症,包括心血管并发症(尤其是慢性心脏衰竭)。此外,受试者在表型4有较高的BMI和更严重的呼吸困难,负责BOD值增加。
慢性阻塞性肺病的总结这四个表型提出了表4。
讨论
我们使用了一个原始的统计方法来分析临床数据获得在一大群COPD受试者。在这种异构COPD与当前FEV定义人口1的黄金分类,这种方法识别了四种慢性阻塞性肺病表型,如下。表现型1:年轻的学科主要严重严重呼吸道疾病;表现型2:年长者有轻微气流限制,轻微的症状和轻微的与年龄相关的并发症;表现型3:年轻受试者中度到重度的气流限制,但一些并发症和轻微的症状;年长者和表型4:中度到重度的气流限制和严重症状认为,至少在某种程度上,主要并发症(如。慢性心力衰竭)。重要的是,我们的研究结果表明,年龄、呼吸困难、HRQoL,加重和并发症(如。慢性心脏衰竭和抑郁)明显不同学科之间相同的黄金分类,强调多维评估COPD受试者的必要性。
我们使用的搜寻COPD表型聚类分析,分类的方法异构组变量分为相对同质的群体11。以前,一些研究聚类分析用于评估表型患者气道疾病。这些研究进行的混合人口27个哮喘患者和22 COPD受试者11175年,主题从一个以社区为基础的研究20.,在三个不同的哮喘受试者的数量21。我们的研究是原始的,因为我们这个方法应用于一大群特征明显慢性阻塞性肺病。这种探索性统计方法允许几个COPD表型的鉴定。其中,有些被建议使用传统方法。的确,表现型1(主题与严重呼吸道疾病和营养损耗)和表型4(轻度与中度到重度的超重受试者气流限制)将对应于经典的描述严重呼吸道疾病在粉红色的喷雾剂和蓝色的鲱鱼,分别10。我们还发现了与温和的表型组对象。因此,表现型2在老年人组成的气流在他温和的限制是伴随着轻微的症状,一些急性加重和相对HRQoL保存。这些旧的主题大多是归类为黄金阶段2,表明严重的气流限制人口是独立于年龄。最后,受试者在表型3年轻受试者中度到重度的气流限制和一些并发症。纵向随访是必要的,提高我们的知识的自然历史学科在这些表型。
我们使用PCA的意思是改变变量聚类分析中。这种方法,首次应用于呼吸道疾病,尤其有助于消除嘈杂的变量可能腐败的集群结构18,22。确认PCA的收益率作为初步一步聚类分析之前,我们执行另一个聚类分析基于初始变量的总数,即。以前没有使用PCA变量减少。这种分析确定三个表型明显重叠几个变量,包括年龄、体重指数、呼吸困难和SGRQ(完整的数据在网上提供的补充材料)。这样重叠表明表型被集群没有初始PCA少可能是临床上有用的,确认PCA是一个有用的方式改变变量聚类分析。
本研究具有重要的优势。首先,前瞻性地收集了临床数据通过呼吸内科医生。其次,慢性阻塞性肺病的诊断是基于黄金标准及验证问卷用来测量病人的结果。第三,研究人口包含在所有黄金类科目。最后,使用的统计方法允许不基于任何客观的分析先天的假设。一些限制时还必须考虑解释结果。受试者不完整数据集被排除在分析,需要完整的数据。重要的是,没有发现临床显著性差异包括和排除受试者之间(见方法部分),除了性,女性受试者占23.2%与16.0%的受试者包括和排除分析,分别,这表明女性比男性更有可能回答问卷。受试者招募大学医院和可能代表一个特定的人口慢性阻塞性肺病的科目。然而,整个范围的黄金慢性阻塞性肺病严重阶段的代表。并发症的评估是基于诊断并发症,而不是系统的诊断检查,防止我们考虑临床隐匿性疾病。加重分析自我报告的急性加重,这可能导致低估恶化的数字23。然而,这种方法对应于在现实生活中发生的事情,当一个医生正是他的一个主题。表现型是专门根据临床变量,肺量测定法和调查问卷,但没有成像或生物标记数据进行分析。我们的方法是适合临床表型为基础的识别,可以使用在日常实践。可能包含与COPD的发病机制有关的其他变量(如。支气管扩张剂可逆性,最大流量变化,特异反应性,α1抗胰蛋白酶状态、肺气肿或吐痰,嗜酸性气道炎症,呼出一氧化氮分数或其他生物标志物)可能会增加我们确定表型的能力。也有可能目前的治疗疾病修饰效果,影响我们的表型和/或一些治疗反应取决于临床表型。需要进一步的研究来探索这些假设。
在目前的研究中,我们定义使用固定FEV慢性阻塞性肺病1/ FVC < 0.7的比例,这是性别和年龄相关性。这个选择的目的是保持符合当前的黄金准则1使用的标准,主要是指在日常实践中,并允许数据的比较与先前的文献。它可能导致被排除在我们的群年轻受试者轻微气流阻塞(FEV1/ FVC低于正常下限(LLN)但是> 0.7)。此外,它导致了包含FEV的主题1/ FVC < 0.7但FEV1/ FVC大于LLN (n = 56, 17.3%的受试者)。为了检查是否使用LLN气流限制的定义,而不是固定比率会影响我们的结论,我们执行另一个聚类分析基于FEV这个组的266名患者1/ FVC小于LLN(结果中提供在线补充材料)。一个重要的和可靠的发现是,这种分析确定四个表型,非常类似于那些被我们之前设置的分析在322 FEV患者1/ FVC < 0.7。因此,虽然我们的“温和的表型在老年病人”很大程度上消失了(由于消除老年患者有轻微气流限制使用LLN标准),另一种表型很相似,我们的主要结论是:类似的气流限制(FEV患者1)有不同的症状(呼吸困难)和结果(恶化数字和预测死亡率),和不同的年龄和并发症,进一步表明我们分析的鲁棒性。
有一个黄金分类和BMI之间强负相关性。这些数据证实和扩展发现Vestboet al。24报道,BMI是减少在黄金阶段4科目与温和的受试者相比,气流阻塞。然而,PCA-based聚类分析结果表明,BMI和FEV之间的关系1受到年龄、BMI较高的老年受试者中发现。
我们发现在呼吸困难的水平上的主要差异科目分类相似的黄金阶段。聚类分析临床变量之间的关系表明,呼吸困难与FEV只有温和的相关性1,证实了先前的研究25。比较基于FEV受试者不能分化1(表型3和4),我们发现,受试者增加呼吸困难(表型4)大,增加了普遍存在的慢性心脏衰竭,轻微超重。我们推测,慢性心脏衰竭和身体活动减少可能解释,至少在某种程度上,增加了这些学科的呼吸困难。事实上,其他的研究发现,日常活动(不是我们的队列)评估的减少甚至在轻度至中度的科目气流限制,这种减少与增加呼吸困难,慢性心脏衰竭,死亡率增加26,27。
尽管BOD分数(,因此,预测死亡率)四个确定表型之间的显著不同,观察到明显的重叠。实际上,这些表型考虑重要的病人特点不捕获BOD评分(如。年龄、恶化的历史、生活质量、并发症和抑郁)。
这些数据对于病人的治疗具有重要意义。国际指南推荐适应基于严重的慢性阻塞性肺病的治疗方法,为评估post-bronchodilator FEV1和症状1。我们建议这个策略适合主题与主要呼吸道疾病(表型1),但在主题与重要的肺外疾病,即。并发症(表型4)。patient-oriented的发展而不是单一病种的指导方针可能非常有用的管理学科与多种慢性疾病。
这些数据也有临床试验的主要含义。我们表明,受试者具有类似黄金阶段有不同的临床特征,包括症状、并发症和死亡率预测(如决定使用BOD索引)。我们推测,包含具有类似FEV的主题1,但不同的风险或死亡率的原因,可能会导致负面的结果报道在大型吸入疗法的治疗试验在慢性阻塞性肺病科目5,6。的确,相对死亡风险降低不仅取决于有益的治疗效果还在基线死亡风险的分布在人口和死亡率在每个小组的主题的原因28。这是最好的强调高血压患者来说,死亡风险不仅对血压水平,还取决于各种共存条件(如。年龄、糖尿病、高胆固醇水平和吸烟)28。我们建议未来的临床研究应基于风险评估的分析结果(如。死亡风险),而不是在单个参数(如。FEV1)。
总之,当前FEV1的黄金分类似乎不适合指导治疗和分层的受试者在临床试验中,因为它不歧视主题明显不同的表型。我们的研究描述了一个原始的统计方法,允许识别慢性阻塞性肺病的临床表型。这种方法可以应用于其他慢性阻塞性肺病组检查是否相似,或不同的表型存在于不同的人群。这些表型的预后价值也应该在纵向研究评估。这些研究将为这些新表型的相关性提供数据和将允许比较表型之间的预测结果和黄金分类或综合指数。我们建议传播这种原始的方法可能导致更好的表型描述,这可能是有用的在日常实践和临床试验。我们进一步提出,大型临床试验的数据应该重新分析使用这种方法进行分类的病人根据其临床特点研究。
确认
倡议BPCO研究小组:g . Brinchault-Rabin(雷恩)P-R。Burgel(科钦,巴黎),d . Caillaud(法国克莱蒙费朗),p·卡雷(卡尔),p . Chanez(马赛),a Chaouat (Vandoeuvre les南希),即Court-Fortune(圣艾蒂安),a Cuvelier鲁昂,r . Escamilla(图卢兹),c . Gut-Gobert(布雷斯特),g . Jebrak(巴黎),f . Lemoigne (Nice), p . Nesme-Meyer(里昂),t·佩雷斯和i Tillie-Leblond(里尔),c .佩兰(戛纳),c . Pinet(土伦),c . Raherison(波尔多)和n罗氏(酒店上帝,法国巴黎)。
脚注
社论评论见472页。
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- 收到了2009年的11月5日。
- 接受2009年12月24日。
- ©2010人队