摘要
目前,没有关于对不同于异烟肼和利福平的一线药物的耐药性/易感性对确定广泛耐药结核病(XDR-TB)患者预后的影响的信息,以及广泛耐药结核是否比对所有一线抗结核(TB)药物耐药更准确地指示不良的临床结果。
为了研究这一问题,研究了一大系列耐多药结核病(MDR-TB)分析了1999-2006年期间爱沙尼亚、德国、意大利和俄罗斯联邦诊断的广泛耐药结核病例。根据世界卫生组织的建议,在所有研究地点对一线和二线抗结核药物、质量保证和治疗提供进行了药敏试验。
在分析的4583例培养阳性结核病例中,361例(7.9%)为耐多药结核,64例(1.4%)为广泛耐药结核。与对所有一线药物(异烟肼、利福平乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺)耐药的耐多药结核病例相比,广泛耐药结核病例的相对危险度(RR)为1.58,而对所有一线药物(异烟肼、利福平乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺)耐药的耐多药结核病例的相对危险度(RR)为2.61“其他”耐多药结核病例(对乙胺丁醇、吡嗪酰胺和链霉素中至少一种一线抗结核药物敏感的病例,无论对未定义广泛耐药结核的二线药物的耐药性如何)。
广泛耐药结核病的出现证实了欧洲结核病管理方面的问题仍然存在。在等待有助于管理广泛耐药结核病的新工具的同时,应紧急确保获得高质量的诊断和治疗服务,并应迅速实施适当的公共卫生政策,以防止耐药性的进一步发展。
广泛耐药结核病(XDR-TB)定义为至少对利福平(R)和异烟肼(H)的耐药性;这是耐多药结核病(MDR-TB)的定义,此外还有任何氟喹诺酮类药物,以及三种可注射抗结核(TB)药物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少一种。广泛耐药结核的定义是基于这样一种假设,即这些类别的药物对于成功治疗结核病至关重要,尽管当时没有临床相关性的证据1- - - - - -4.
在对欧洲患者的初步分析中,目前的作者最近证明,与耐多药结核病例相比,广泛耐药结核病例的死亡概率更高,预后更差5.
先前的研究表明,在耐多药结核病病例中,获得治疗成功的概率各不相同,这取决于患者易受的一线药物的数量6.然而,目前尚不清楚广泛耐药结核是否比对所有一线抗结核药物耐药更能准确地指示不良的临床结果6. 事实上,在确定广泛耐药结核患者的预后时,没有关于与HR不同的一线药物的耐药性/易感性的影响的信息。为了调查这一问题,对西欧和东欧国家诊断的一系列更大的耐多药结核和广泛耐药结核病例进行了分析。
方法
对爱沙尼亚(塔林和塔尔图)、德国(博斯特尔、格罗山斯多夫和巴德·利普斯普林格)、意大利(桑达洛、米兰和罗马)和俄罗斯联邦东北部地区(大天使州)结核病临床参考中心连续诊断的所有经培养证实的结核病病例的数据进行了分析。
临床结果(可从原始临床记录中获得)作为评估的一部分进行测量临时的1999-2006年期间在上述国家进行的研究(意大利和德国:2003-2006;爱沙尼亚:2001-2004;大天使州:1999-2001)5,7,8. 一线和二线抗结核药物的药敏试验(DST)由有质量保证的实验室根据世界卫生组织(WHO)的建议进行,并在WHO的超国家参考实验室(罗马/米兰、博尔斯泰尔、斯托克姆和奥斯陆)进行重新试验9,10.意大利,德国和爱沙尼亚的BACTEC商标MGIT 960商标TB系统(Becton Dickinson Diagnostics Systems,Sparks,MD,USA)用于检测一线药物,Lowenstein–Jensen比例法用于检测所有中心的二线药物。在大天使扁桃体中,使用Lowstein–Jensen培养基上的比例法。在奥斯陆,一线和二线药物的DST均使用BACTEC 460 TB系统(Becton Dickinson诊断系统)进行。
在所有国家,治疗耐多药结核和广泛耐药结核病例的方案都是根据世卫组织的建议根据DST结果量身定制的,在研究期间一般可获得用于治疗患者的主要二线药物类别(注射药物:阿米卡星、卷曲霉素和卡那霉素;氟喹诺酮类原料药;二线口服药物:乙硫酰胺/丙硫酰胺;对氨基水杨酸和环丝氨酸)。线代理(例如阿莫西林/克拉维酸、克拉霉素、氯法齐明)在大天使州不可用。
对所有一线药物耐药的耐多药结核病病例被定义为对H、R、乙胺丁醇、链霉素和吡喃甲酰胺耐药的病例。其他耐多药结核病病例是对乙胺丁醇、吡嗪酰胺和链霉素中至少一种一线抗结核药物敏感的患者(无论对未定义广泛耐药结核病的二线药物的耐药性如何)。
使用卡方检验(分类变量)对最终结果(不同于违约、转出和仍在治疗)的病例进行比较,并在适当情况下使用Kaplan–Meier曲线。
后果
在分析的4583例文化阳性结核病例中(意大利:2140例;德国:748例;爱沙尼亚:900例;大天使州:795例),361例(7.9%)为耐多药结核病(意大利:83例;德国:43例;爱沙尼亚:194例;大天使州:41例),64例(1.4%)为广泛耐药(意大利:8例;德国:3例;爱沙尼亚:53例;大天使州:0例)。在意大利,所有报告的培养阳性病例中有1.46%为MDR(本研究中为4.2%);在德国,2.1%的培养阳性病例为MDR(本研究中为6.1%);爱沙尼亚为27.4%,大天使州为5.2%,因为所有病例都包括在研究中。总的来说,361例耐多药结核病例中有178例(49.3%)和64例广泛耐药结核病例中有48例(75%)为再治疗病例(p<0.001)。在341例经艾滋病毒检测的耐多药结核病例中,17例(5%)感染了艾滋病毒,61例广泛耐药结核病例中有2例(3.2%)感染了艾滋病毒。在361例耐多药结核病例中,267例(74%)对所有一线药物耐药,51例(14.1%)对H、R和链霉素耐药,19例(5.3%)对H、R和乙胺丁醇耐药,24例(6.6%)对HR耐药。
在64例广泛耐药结核病例中,没有一例仅对HR耐药,1例对氟喹诺酮耐药,1例对注射药物耐药。共有58例(90.6%)对所有一线药物均耐药(最终加上其他二线药物),6例(9.4%)对HR加乙胺丁醇或链霉素和/或其他二线药物耐药。
结果分析包括240例耐多药结核病例(187例对所有一线药物耐药)和48例达到最终结果的广泛耐药结核病例。
与耐多药结核病例相比,广泛耐药结核病例更可能对所有一线药物产生耐药性(p<0.005)。被排除在分析之外的病例在组间平均分布。仍在接受治疗的患者如下。广泛耐药结核病:64例中有8例;对所有一线药物都有耐药性的耐多药结核:267人中有38人;其他耐多药结核病:94例中31例。缺席/转移的患者如下。广泛耐药结核病:64例中有8例;对所有一线药物都有耐药性的耐多药结核:267人中有42人;其他耐多药:64例中10例。
除定义广泛耐药的二线药物(广泛耐药结核:平均值1.3,中位数1;对所有一线药物耐药的耐多药结核:平均值1.3,中位数1;其他耐多药结核:平均值0.8,中位数1)外,在所分析的各组之间未发现二线药物耐药谱的差异。按耐药模式总结的结果详情见表1 1.⇓.
在单变量分析中,广泛耐药结核病例的预后明显低于对所有一线药物耐药的耐多药结核病例和其他耐多药结核病例。
与对所有一线药物耐药的耐多药结核病患者相比,广泛耐药结核病患者出现不良结局的相对风险(RR)为1.58(95%可信区间(CI)1.14–2.20,48例中有26例)对187人中有64人;p<0.05),RR为2.61(95%可信区间1.45-4.69,48例中有26例对53人中有11人;p<0.001),与其他耐多药结核病例相比。
与其他耐多药结核病例相比,对所有一线药物耐药的耐多药结核病例更可能出现不利结果(死亡或失败:187例中有64例)对53人中有11人的RR为1.65,95%可信区间为0.94–2.89),尽管在常规P0.05水平下差异不显著(p = 0.06). 如果仍在接受治疗的患者未从分析中剔除(225名患者中有64名),则差异具有统计学意义对84人中有11人;p<0.01)。该分析是在假设仍在接受常规治疗的患者将获得成功治疗结果的情况下进行的。如果假设相反,即。尽管所有仍在接受治疗的患者都取得了不成功的治疗结果,但两组之间没有发现更大的统计学显著差异。经年龄和诊断国家调整后,三组之间的治疗结果差异仍然显著。
使用Kaplan–Meier分析,三组治疗成功的时间显著不同,XDR-TB组的治疗成功率最低(p<0.005;图 1.⇓).
讨论
这是第一项在四个欧洲国家的一个大队列中进行的研究表明,在艾滋病毒流行率较低的情况下,广泛耐药结核病例的临床结果比对所有一线抗结核药物耐药的多药结核病例更差,并且对一种或多种一线药物的敏感性增加了成功治疗多药结核病例的可能性。研究结果还表明,就广泛耐药结核、对所有一线药物耐药的耐多药结核和其他耐多药结核病例的临床结果而言,可能存在严重程度的“连续体”。
当前研究的结果与最近进行的实验室调查结果一致8,显示以下内容。1)耐药模式严格符合定义的广泛耐药结核病例(例如H、 R,一种氟喹诺酮类药物和一种注射药物)在临床实践中并不常见,因为当可能对所有一线药物产生耐药性时,就会引入二线药物。2) 按照目前的定义,广泛耐药结核的发生既有临床价值(预测不良结果),也有手术意义(确认一线药物和关键二线药物的损失)。
该研究的局限性包括以下几点:首先,观察到数据仅在两个调查环境中具有代表性(爱沙尼亚和Archangels州)。在意大利和德国,结核病临床参考中心的耐多药结核病患病率高于国家一级的检出率。
其次,由于16.4%的患者失去了随访,他们的结果没有得到很好的描述。第三,对所有一线药物耐药的耐多药结核病之间的结果差异对其他耐多药结核病病例仅达到临界意义,假设仍在接受常规治疗的患者将获得成功的结果。在目前的作者看来,这一假设更有可能代表事实,而不是相反,即。所有仍在接受治疗的病人都不会有成功的结果。由于很难在相对不常见的疾病(如耐多药结核病/广泛耐药结核病)上增加大量病例,因此有必要进行全球研究,以给出这个问题的最终答案。
最后,尽管本研究中二线药物的DST由世卫组织超国家参考实验室进行质量控制,但在解释与广泛耐药结核相关的结果时,始终需要谨慎。尽管目前正在制定二线药物DST标准化的协议,但普遍接受的能力验证并不存在。
事实上,结果来自意大利和德国5在包括东欧国家的数据后仍然保持一致,这表明研究结果是可靠的。结核病治疗管理不善(以及聚集环境中感染控制欠佳)的负面影响5,11在欧洲选择耐药突变体的过程中,75%和49.3%的广泛耐药结核和耐多药结核病例此前曾接受过结核病治疗,这一观察进一步证实了这一点。
未来几年有望获得关于广泛耐药结核病的进一步信息,届时将配备监测系统,以确定所有现有的广泛耐药结核病病例,并监测其风险因素和结果11.与此同时,广泛耐药结核病的出现证实,欧洲仍然存在结核病管理方面的问题。在等待有助于管理广泛耐药结核病的新工具的同时,应紧急确保获得高质量的诊断和治疗服务,并应迅速执行适当的公共卫生政策,以防止进一步发展耐药性。
致谢
意大利抗结核药物耐药多中心研究(SMIRA)/欧洲结核病网络试验小组(TBNET)的成员如下:J. Ortmann (Bad Lippspringe Hospital, Bad Lippspringe, Germany), D. Kirsten (Groβhansdorf Hospital, Groβhansdorf, Germany), S. Ruesch-Gerdes(超国家参考实验室,Borstel, Germany), F. Piana (S. Raffaele Hospital, Milan, Italy), M. Ferrarese (Villa Marelli Institute, Milan, Italy), G. De Iaco (Sondalo Hospital, Sondalo, Italy),S. De Lorenzo(桑达洛医院),P. Troupioti(桑达洛医院),L. Fattorini(意大利罗马超国家参考实验室/高级卫生研究所),E. Iona(超国家参考实验室/高级卫生研究所),A. Gualano (INMI L. Spallanzani,意大利罗马),P. De Mori (INMI L. Spallanzani),R. Centis(世卫组织结核病和肺病合作中心,意大利贸易护理和研究所,毛格里基金会)、M. Danilovits(爱沙尼亚塔尔图大学)、V. Hollo(塔尔图大学)和A. Mariandyshev(俄罗斯大天使长北方国立医科大学)。
- 收到2007年6月25日。
- 接受2007年7月23日。
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