在德国，由专门护理结核病患者的医院的主治医生评估临床结果(可从原始临床记录获得);他们完成了一份标准问卷，调查了所有经培养证实具有异烟肼和利福平耐药性的患者结核分枝杆菌从2004年1月1日到2006年12月31日住院调查内容包括患者的年龄、性别、原籍国、hiv血清阳性状况、既往治疗史、结核分枝杆菌耐药情况、治疗时间和治疗结果。一线抗结核药物的药敏试验(DST)由有质量保证的实验室进行。在世界卫生组织位于博斯特尔或Gauting的一个超国家参考实验室(16）.二线药物(乙硫酰胺、阿米卡星、卷霉素、对氨基水杨酸、环丝氨酸、卡那霉素)或三线药物(利奈唑胺)的DST仅在2个参考中心中的1个进行。一线药物DST使用BACTEC MGIT 960(美国Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD, USA)，二线和三线药物DST使用BACTEC MGIT 960或Lowenstein-Jensen培养基上的比例法，或两者都使用。XDR TB被定义为对异烟肼和利福平(MDR TB定义)、氟喹诺酮类药物和至少一种可注射抗结核药物卷曲霉素、卡那霉素或阿米卡星(17）.分离株对所有一线药物耐药的耐多药结核病例被定义为对异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素和经检测时对吡嗪酰胺耐药的结核病例。

根据Laserson标准，当他或她根据国家议定书完成治疗时，患者被定义为“愈合”，并一直在持续文化 - 负面（至少5个结果）进行治疗;“治疗完成”当他或她已经完成了根据国家议定书的治疗但没有符合治愈的定义或治疗失败或缺失细菌学结果（即，在治疗的最终12个月中进行<5型培养物）（18）.通过使用χ比较结果^2.在获得最终结果的情况下(不同于默认，转移出去，或仍在治疗中)，并在适当的地方使用Kaplan-Meier曲线，进行Fisher精确测试(分类变量)。进行Logistic回归分析。统计分析包括以下变量:国家、性别、艾滋病毒血清阳性、移民身份、既往>30天的结核病治疗、DST结果(乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、任何氟喹诺酮、任何可注射的二线药物)以及对所有二线药物的耐药性。1例HIV抗体ELISA(1次)及至少1次确证试验(Western blot或核酸扩增技术)均为阳性，视为HIV阳性。

在4,557名文化证实的结核病中，在27名参赛医院（占德国所有文化确诊的37％的37％，在2004 - 2006年的3年期间），184（4％）结核分枝杆菌分离株在体外至少对异烟肼和利福平耐药。他们的耐多药结核分离物占研究期间德国诊断的所有耐多药和广泛耐多药结核病例的65% (14,19,20.）.在这些病例中，177例为耐多药结核，7例为广泛耐药结核。

在184名研究患者中，174人(95%)有结核分枝杆菌将119（65％）至乙胺蛋白，103（56％）的耐磷酸盐，79（43％）与吡嗪酰胺，23（13％）至Amikacin，20（11％）至氟代喹啉，19（10％）（10％）（10％）（10％）至甲磺酰胺，36（19％）至乙醛，15（8％）至氨基水杨酸，9（5％）至环胺，3（2％）至Kanamycin，1（<1％）至Linezolid。描述了人口和临床特征表格1和附录表。

附录图

附录图。A)德国多药耐药/广泛耐药结核病患者来源国分布情况。FSU，前苏联。B)原籍国在FSU国家中的分布

45名（24%）耐多药结核患者为女性（中位年龄28岁），139名（76%）为男性（中位年龄39岁）。177名耐多药结核患者中有142名（80%）患者和7名广泛耐药结核患者中有4名（57%）患者进行了HIV检测。7名耐多药结核患者（4.9%）和无广泛耐药结核患者HIV-1检测呈阳性。值得注意的是，148名（80.4%）患者进行了HIV检测184名耐多药结核病患者中有来自FSU的移民(附录图）.

XDR结核病患者的九十四（53％）患有MDR TB和6（86％）的患者以前接受过抗TB治疗> 1个月（P = 0.08）。在100例先前治疗的患者中，89％的人是来自FSU的移民，来自其他国家的6％，5％出生于德国。7例XDR结核病患者中只有1例之前接受过直接观察到的治疗。XDR结核病患者的菌株具有明显更高的耐受耐受所有一线药物的概率（异烟肼，利福平，吡嗪酰胺，乙胺丁醇）（6/7,85.7％与64/177,36％; p = 0.08）来自其他MDR结核病患者的菌株。从治疗开始的中位时间与涂抹显微镜和培养物转化为阴性结果为88天（平均值±SD 129.8±129.2天）和117天（平均±SD 141±99.7天），具有XDR TB对Vs。53.5天（平均±SD 69.4±76.1天）和61.5天（平均±SD 81.3±74.6天），MDR结核病。

177例耐多药结核病患者中，14例（7.9%）死亡，1例治疗失败（0.6%），105例（59.3%）成功治疗（6/105接受手术），31例（17.5%）仍在接受治疗，26例（14.7%）失去随访。7例广泛耐药结核病患者中，4例（57.1%）成功治疗（1/6接受手术），2例（28.6%）仍在接受治疗，1例（14.3%）死亡。

包括所有患者在内的总体治疗成功率为59.2%（耐多药结核患者为59.3%，广泛耐药结核患者为57.1%）。将失去随访的26名患者从分析中剔除后，治疗成功率提高到69%（耐多药结核患者为69.5%，广泛耐药结核患者为57.1%）。当我们同时剔除仍在接受治疗的33名患者时，治疗成功率提高到87.2%（耐多药结核患者为87.5%，广泛耐药结核患者为80%）。广泛耐药结核患者痰涂片和培养转化率较低（5/7,71.4%比142/177,80.2%；p=0.63）与耐多药结核病患者相比，需要更长的住院时间（平均值±SD 202±130 vs.123.3±81.0天，p=0.015）。治疗失败（死亡或失败）相关性的Logistic回归分析对潜在的协变量进行分析；单变量或多变量分析均未获得统计上显著的优势比；可以看到与多个变量相关的负面预后，但样本量可能会影响统计结果(表2）.比较了从未接受过治疗的患者和以前接受过抗结核药物治疗的患者的治疗结果;两组间差异无统计学意义(表3）.

数字

数字。Kaplan-Meier图显示德国患者根据所接受的治疗(含利奈唑胺方案，n = 74，与利奈唑胺保留方案，n = 110)痰涂片转换的时间(log-rank检验0.0924)。比例……

184例研究患者中有74例(40.2%)接受利奈唑胺治疗。58例(78.4%)出生在FSU, 44例(59.5%)既往接受过治疗。2例(2.7%)HIV血清阳性。结核分枝杆菌接受利奈唑胺治疗的患者的分离株更容易对吡嗪酰胺耐药(49/74,66.2% vs. 30/110, 27.3%;P <0.001)，卷曲霉素(16/74,21.6% vs. 3/110, 2.7%;P <0.001)、阿米卡星(15/74,20.8% vs. 8/110, 7.3;P = 0.009)，氟喹诺酮类药物(14/74,18.9% vs. 6/110, 5.5%;P = 0.004)和环丝氨酸(6/74,8.1% vs. 3/110, 2.7%;p = 0.16)。XDR结核病患者更常使用利奈唑胺治疗(5/ 7,71.4% vs. 69/177, 38.9%;p = 0.12)。在接受利奈唑胺治疗的患者组中，痰涂片转换的中位时间(XDR TB: 134天vs 44天;耐多药结核病:57天vs. 36.5天; log rank p = 0.0213) and to culture conversion (XDR TB: 160 days vs. 105 days; MDR TB: 68 days vs. 59 days; log rank p = 0.0023) was longer than in the group of patients not receiving linezolid (数字）.然而，两组患者的住院时间具有可比性(使用利奈唑胺的平均±SD为135.4±84.1天vs未使用利奈唑胺的平均±SD为120.5±84.2天;P = 0.241)和病死率(P = 0.28)。利奈唑胺治疗组与非利奈唑胺治疗组的结果(例如，成功治疗)不同(表4）.在74例患者中，25例(33.8%)患者出现利奈唑胺不良反应(MDR患者中35%，XDR患者中20%)。25例中有19例(76%)利奈唑胺中断治疗，19例中有11例(58%)未再次使用。25例中有14例(56%)出现严重贫血。

在177例耐多药结核病患者中，64例(36.2%)对吡嗪酰胺、乙胺丁醇或两者均有耐药性。这些患者不太可能实现痰涂片和培养转换(49 [77%]64 vs. 93 [82%] 113;P = 0.36)，利奈唑胺治疗更频繁(38 [60%]64 vs 31 [27%] 113;p = 0.00003)。其中30例(47%)成功治疗，19例(30%)仍在接受治疗，1例(2%)治疗失败，10例(16%)随访失败，4例(6%)死亡。在7例XDR TB患者中，6例(86%)携带对吡嗪酰胺和乙胺丁醇耐药的菌株。其中3例(50%)获得了成功的治疗结果，2例(33%)仍在接受治疗，1例(16.7%)死亡。与耐吡嗪酰胺和乙胺丁醇的MDR TB患者相比，XDR TB患者住院时间更长(平均±SD 210.7±140.1 vs. 132.5±92.8 d;p = 0.063)。

我们提供了我们在一个西欧国家对耐多药和广泛耐药结核病相关临床参数的全国调查结果。在本次调查中纳入的德国因耐多药或耐多药结核病住院的患者中，53%以前接受过结核病治疗，其中近90%来自FSU国家。通过常规医疗治疗、加强医疗护理(包括长期住院治疗、直接观察治疗和使用三线抗结核药物)取得较高的治疗成功率。不到6%的耐多药结核病患者需要手术干预。

在德国观察队列中，耐多药结核病在所有结核病病例中的比例为4%。菌株的结核分枝杆菌184例耐多药结核病患者中有7例（3.8%）符合广泛耐药结核病的病例定义，目前这一感染已被视为全球性问题(10）.南非夸祖鲁纳塔尔省最近发表了关于广泛耐药结核病在艾滋病毒血清阳性人群中传播的令人震惊的报告(12）.虽然在我们的队列中HIV合并感染不是XDR TB的危险因素，但XDR TB与之前的治疗管理不善有关，包括在FSU国家缺乏直接观察治疗。

与耐多药结核病患者相比，XDR结核病患者的死亡和治疗失败风险更高(21,22).在耐多药结核病感染中，除异烟肼和利福平外，对其他一线药物的耐药性最近被证明是阴性治疗结果的预测因子(13）.在这些病例中，对氟喹诺酮类药物和可注射二线药物(特别是卷曲霉素)的耐药性也会增加治疗失败和死亡的风险(23,24).广泛耐药结核——定义药物被认为是在耐多药结核病例中取得成功的关键药物(9,17,24,25）.而快速直接灵敏度测试结核分枝杆菌对于所有怀疑多药耐药的病例来说，这种技术目前在多药耐药结核病高发病率的许多地区都无法获得。

我们的发现支持这一观察，即耐多药结核病的治疗成功取决于菌株耐药的药物数量和以前的治疗史。在过去接受过结核病治疗的患者中，观察到任何结核病耐药性或耐多药结核病的概率分别增加了4倍和10倍(8.,26,27）.

正如预期的那样，与感染其他耐多药菌株的患者相比，感染对所有一线药物都耐药的XDR TB和MDR TB菌株的患者更有可能出现较差的治疗结果结核分枝杆菌。XDR结核病患者需要更长的住院时间，痰涂片和培养转化的可能性更小，尽管后者的结果没有统计学意义。

在该队列中，40%以上的患者接受了恶唑烷酮利奈唑胺(28）.体外和药物遗传学数据表明，恶唑烷酮可用于管理分枝杆菌感染，包括耐多药结核病(29–32）.然而，在分枝杆菌感染的管理中使用LINEzolid的临床经验主要仅仅限于案例报告，在不泛滥的分枝疾病（33–35)，以及少数多药结核病患者的个案报告(28,36,37）.本文回顾了24例应用利奈唑胺治疗分枝杆菌感染的病例(38）.在24例患者中，有15例(62.5%)分枝杆菌培养得到灭菌或症状消失，尽管在多达75%的患者中观察到严重的不良事件。

在这项研究中，74例在常规临床实践中使用利奈唑胺治疗MDR或XDR TB的患者的描述大大增加了对该药物疗效和耐受性的认识。利奈唑胺的药物毒性发生在三分之一以上的患者中，并导致76%的患者停止治疗。接受利奈唑胺治疗的患者比未接受该药治疗的患者有更高水平的耐药性，而且他们有更长的时间进行痰涂片和培养转换。然而，接受利奈唑胺治疗的患者持续培养转化率接近80%。尽管接受利奈唑胺治疗的患者有高得多的耐药水平，但死亡率与未接受利奈唑胺治疗的耐药较少的患者相当。既往从未治疗过的利奈唑胺耐药病例(偶有报告)(39)在该队列中极低(1/184例耐多药结核病患者)。这些数据表明，含利奈唑胺的联合治疗可能是对抗耐多药或耐多药结核病的有效选择。然而，当利奈唑胺长期使用时，其不良反应的高发生率需要格外谨慎。如果要将利奈唑胺常规用于耐多药或耐多药结核病的挽救生命治疗，还需要进一步研究确定最佳的治疗时间和剂量。

在该队列中，可获得完整治疗数据的大多数耐多药结核病患者接受了4或5种有效药物的联合治疗，疗程为24个月。长期住院治疗(平均±SD 202±130天为XDR结核和123.3±81.0天MDR TB)和可用性的三线药物是必要的,以实现整体治疗成功率为59%(总体样本)到87%(不包括患者仍在治疗和失访)在德国TBNET医院。结果与之前的研究一致，显示耐多药结核病的总体治疗成功率为54% (13)及62% (40）.

该研究有几个限制。14％的患者被医院医生失去了后续行动。他们的临床结果是不确定的。关于从FSU国家移民的复发结核病患者的大多数患者无法完成关于先前治疗方案的完整数据。额外的因素包括患者祖国的提供者治疗实践的可变性以及额外的共存条件的存在可能会对我们的分析结果混淆。患有株的比例结核分枝杆菌在德国TBNET的27家参与医院中，耐药程度较高的医院比德国其他非结核病治疗专科医院高。调查期间在德国发现的35%的耐多药结核病患者的数据无法用于本研究，因为他们的病例没有在参与调查的医院进行诊断和治疗，这可能导致选择偏差。然而，大样本和有代表性的样本量、治疗结果的可获得性和实验室数据的质量(所有XDR结核病定义药物测试和药敏试验的质量控制)加强了本研究的结果。

总之，德国的耐多药和广泛耐药结核病病例似乎主要局限于来自FSU国家的移民。可能的原因是以前治疗不当结核分枝杆菌大多数患者的耐药选择。在德国，利奈唑胺超说明书治疗常被用于治疗晚期耐多药和XDR结核病病例，尽管这种药物的不良反应发生率很高，且缺乏关于安全性、耐受性和有效性的临床证据。在耐多药和广泛耐药结核病的晚期病例中，仍然可以实现相对较高的持续培养转换率;这需要高水平、劳动密集型和昂贵的病例管理，包括对所有二线药物进行质量控制的药敏检测、长期住院治疗、直接观察治疗和所有三线药物的可获得性。然而，在西欧以外的许多其他地方，这些资源目前还不能用于耐多药或广泛耐药结核病患者。