摘要
作者确定了两种干扰素γ释放试验(IGRAs) QuantiFERON-TB®Gold In-tube (QFT-GIT)和T-SPOT对进展为结核病(TB)的阳性预测值(PPV)。结核病®,以及移民接触者结核菌素皮肤试验(TST)。
纳入痰涂阳结核患者移民密切接触者,年龄≥16岁,在确诊后0或3个月TST≥5 mm。在接下来的2年里,对接触者进行结核病发展跟踪。
在339例TST≥5 mm的移民接触者中,324例和299例QFT-GIT和T-SPOT结果有效。结核病分别®。9名接触者发展为活动性结核。一名患者未接受TST检测,另一名患者未接受QFT-GIT和T-SPOT检测。结核病®。在此期间,TST≥10 mm进展为TB的PPV为9/288 = 3.1% (95% CI 1.3-5.0%), TST≥15 mm为7/184 = 3.8% (95% CI 1.7-5.9%), QFT-GIT为5/178 = 2.8% (95% CI 1.0-4.6%), T-SPOT为6/181 = 3.3% (95% CI 1.3-5.3%)。结核病®。灵敏度分别为100%、88%、63%和75%。
QFT-GIT、T-SPOT的预测价值。结核病®和TST对移民密切接触者结核病进展的影响具有可比性。
干扰素γ释放试验(IGRAs)已成为结核菌素皮肤试验(TST)诊断潜伏性结核(TB)感染(LTBI)的替代方法。目前有两种商用IGRAs: QuantiFERON-TB®金管(QFT-GIT);Cellesis,卡内基,澳大利亚)和T-SPOT。结核病®(Oxford immunnote, Abingdon, UK)。这些IGRAs测量免疫反应结核分枝杆菌特殊抗原。IGRA结果不受以前接种卡介苗和大多数非结核分枝杆菌感染的影响1。此外,重复测试并不影响后来的测试结果,相反,当TST随时间重复测试时,可以观察到增强效应2。一些国家将IGRA作为LTBI的诊断测试纳入其指南,并建议在TST阳性后将其用作确诊测试3.,4或作为TST的替代品4- - - - - -6。然而,来自对未经治疗的潜伏感染者进行随访的研究的更直接的证据将为这些指南的实施提供科学支持1,7。
到目前为止,很少有前瞻性研究评估与IGRA结果相关的传染性肺结核患者接触者的结核病进展8- - - - - -12。虽然一项研究表明,在5毫米的截止点上,QFT-GIT比TST更准确地指示疾病进展为活动性疾病9另外两项研究发现,内部酶联免疫吸附斑点(ELISPOT)测定和TST都错过了一些发展为结核病的接触者。目前尚不清楚这些不同的结果是否可归因于使用的不同IGRA,这些研究中包括的接触类型,或感染流行程度的差异。
在本研究中,我们评估了QFT-GIT、T-SPOT对结核病的阳性预测值(PPV)。结核病®和TST在荷兰最近暴露于传染性肺结核患者的移民个体。据我们所知,这是第一个纵向研究,描述了两种市售IGRAs在近期感染高风险人群中的预测价值,以前感染的终生风险高,纳入后再感染的风险低。
材料与方法
研究对象
2005年4月至2007年7月期间,年龄≥16岁并出生在结核病流行国家的痰涂阳肺结核患者的密切接触者(见附录)在确诊后不久被招募。此外,我们纳入了荷兰出生的个体,如果他们的父母中至少有一人出生在结核病流行国家,并且他们接种了卡介苗,因为他们的TST结果可能由于他们的卡介苗状况而呈假阳性。招募工作在荷兰全国15个市政保健服务机构进行。我们排除了已知与疾病进展风险增加相关的疾病(包括糖尿病和HIV感染)的接触者和接受预防性治疗的个体。
数据收集
在荷兰,通过接触者调查对密切接触者进行筛查分两轮进行,第一轮是在确诊首例患者后不久,第二次是在8-12周后。在招募时,所有接触者都进行了胸部x光检查,以排除活动性结核病的存在。此外,给予TST(两个结核菌素单位,纯化蛋白衍生物RT23在Tween-80;Statens血清研究所,哥本哈根,丹麦),48-72小时后阅读。随访TST结果≥5 mm的接触者,取血检测T-SPOT。结核病和QFT-GIT。如果第一轮TST < 5mm,则在第二轮重复,如果≥5mm则仅随后进行IGRA检测。在第二轮接触者调查期间接受第一次TST的个人进行了一次检测。已知的既往TST应答者(TST≥10 mm)未进行TST检测,但立即进行IGRA检测。队列的特征和与阳性测试结果相关的因素在其他地方描述13。
在纳入后6、12、18和24个月,邀请TST结果≥5 mm的接触者进行随访,并对提示结核病的体征和症状进行访谈和调查。如果可能的话,在几次邀请之后没有出现的联系人会通过电话进行采访。
道德
本研究获得了荷兰人类受试者研究中心委员会(CCMO, P04.1214C)的伦理批准,所有参与者都提供了口头和书面的知情同意。在我们的研究中,与可能的LTBI接触者没有按照荷兰的惯例接受预防性治疗。制定这一政策的理由是,在有较高可能发生远程感染(而不是近期感染)和由于以前接种过卡介苗而可能出现TST假阳性结果的成年人中,预防性治疗的益处可能不会超过与化疗相关的风险。
偶发结核病个案
在指标患者确诊后≥3个月被诊断为结核病的接触者被认为是偶发病例,而在指标患者确诊后3个月内被诊断出结核病的接触者被认为是共发病例,被排除在分析之外。结核病的诊断基于胸片、症状、涂片和/或培养结果。
实验室程序
两种IGRAs都是按照制造商的说明进行的14,15如前所述,在一个实验室(荷兰莱顿莱顿大学医学中心)进行测试13。对于QFT-GIT(双管格式),阳性检测定义为≥0.35 IU·mL−1。T-SPOT的解释。结核病®结果符合制造商定义的最新标准。
当可用时,结核分枝杆菌分离的病例和他们的指标患者进行IS6110限制性片段长度多态性(RFLP)分型16如果少于5个条带,则使用多态GC-rich序列作为探针进行额外亚型分型17,以确定RFLP模式是否相同。分子分型在荷兰国家公共卫生与环境研究所(Bilthoven, Netherlands)完成。
预测值
在我们的初步分析中,我们确定了TST≥5 mm的接触者队列中不同检测的PPV、阴性预测值(NPV)、敏感性和特异性。在这些计算中,活动性结核病的发展被用作“疾病结局”;因此,我们确定了检测结果对结核病进展的敏感性和特异性。PPV的计算方法为:检测结果呈阳性的结核病例数/检测结果呈阳性的接触者总数。由于结核病病例的累积数量以及PPV取决于随访时间,而且并非所有接触者都能随访2年,因此我们进行了二次分析,以确定在随访的头12个月内疾病进展的测试参数。并非所有接触者都参加了随访。因此,我们进行了更严格的敏感性分析,确定随访≥12个月的接触者疾病进展的测试参数。
随访时间
开始随访的日期定义为指标患者确诊后3个月,或指标患者确诊后3个月进行IGRA检测者的采血日期。随访时间计算自随访开始至24个月,即结核病诊断之日,或死亡或移民出荷兰之日,以先发生者为准。
为了确定我们没有遗漏任何病例,我们在荷兰结核病登记册(NTR)中进行了搜索,并评估了截至2008年8月1日是否有任何纳入的接触者登记为结核病患者。由于NTR是一个匿名登记,搜索是基于出生日期,性别和出生国家,mhs被要求确认研究数据库和NTR数据库之间的匹配是否确实是同一个人。虽然我们从随访中排除了TST <5 mm的接触者,但在NTR中执行了相同的搜索策略,以评估他们中是否有人在随访后登记为结核病。
统计分析
泊松回归用于估计发病率和每1000人年进展为结核病的95%置信区间。对于初步分析,我们构建了Kaplan-Meier曲线。通过Gehan-Breslow-Wilcoxon检验比较生存分布的平稳性,该检验按病例数对时间点进行加权。采用SPSS 16.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)进行统计分析。
结果
参与者及测试结果
在研究期间,参与的医院共进行了380次接触调查。在812名年龄≥16岁的移民密切接触者中,433名(53%)符合纳入标准并表示知情同意(图1)⇓)。被纳入和未被要求或被拒绝参与的接触者之间比较的细节在别处描述13。在433名接触者中,339名(78%)接触者符合随访条件,因为他们的TST结果≥5 mm (n = 322)或过去已知的TST阳性应答者(n = 17)。339例TST结果中≥10 mm的288例(85%),≥15 mm的184例(57%)。12名接触者的IGRAs采血失败。在招募时,327名剩余个体中有178名(54%)的QFT-GIT结果呈阳性。对于28个人,没有有效的T-SPOT。结核病由于采血不足(n = 19)、检测结果不确定(n = 5)或技术故障(n = 4),无法获得®结果。T-SPOT。结核病其余299例中181例(61%)阳性。研究人群的特征见表1⇓。
事故情况下
9名接触者在确诊后3个月内出现结核病。所有人都在NTR登记并接种了卡介苗(表2)⇓)。没有一个TST <5 mm的参与者和没有参加所有随访的参与者与NTR中报告的任何结核病病例相匹配。有一个病例在招募时没有进行TST检测,在另一个病例中,IGRA的血液采集失败。所有8例igra检测患者TST结果≥10 mm, 7例(88%)TST结果≥15 mm。T-SPOT。结核病QFT-GIT在8名结核患者中有6名(75%)(全部为> - 30点)呈阳性,而在8名结核患者中有5名(63%)呈阳性(5名患者中有4名为> - 10 IU·mL)−1)。2例T-SPOT阴性患者。结核病QFT-GIT的结果也为阴性。6例患者(其中3例均为tst阳性/ igra阴性)经培养确认,分离物的RFLP指纹图谱与相应的指示病例完全一致。
招募时至少有一项IGRA结果为阴性的三名事件患者中,没有一名已知为HIV阳性或患有任何其他免疫抑制性疾病。此外,据报告,他们中没有人曾前往结核病流行国家或在他们被纳入和诊断之间接触过另一个结核病病例。所有患者的IGRA结果远低于阳性检测阈值(QFT-GIT结果:-0.24、0.02和0.04 IU·mL)−1;T-SPOT。结核病®结果:0和1点)。在确诊后4-200天(中位数(四分位数间距)37(15-117)天)对接触者进行IGRA检测。三名发生结核病的接触者和至少有一次IGRA阴性结果的接触者在相对较早的时候进行了检测,在5.19 (T-SPOT未呈阴性)。结核病®)和诊断后34天。
生存分析
igra阳性接触者与igra阴性接触者结核发病率无显著差异(QFT-GIT: Gehan-Breslow-Wilcoxon检验p = 0.718;T-SPOT。结核病®:p = 0.443)⇓)。采用15 mm的临界值,TST阳性与阴性接触者的结核发病率差异无统计学意义(p = 0.081)。
预测值
随访339名接触者,随访时间中位数(四分位数间距)为1.83(1.30-2.00)年。这与16 / 1000人-年的发病率相对应(95% CI 7.3-30.5)。TST≥10 mm进展为TB的PPV为3.1% (95% CI 1.3-5.0%), TST≥15 mm为3.8% (95% CI 1.7-5.9%), QFT-GIT为2.8% (95% CI 1.0-4.6%), T-SPOT为3.3% (95% CI 1.3-5.3%)。结核病,对结核病的敏感性分别为100%、88%、63%和75%(表3)⇓)。在TST≥5 mm(或已知阳性结果)的接触者中,QFT-GIT的特异性最高(46%),其次是TST(截止值15 mm)(44%)和T-SPOT。结核病®(40%)和最低的TST(截止10毫米)(15%)。
5名接触者被排除在二次分析之外,因为他们的随访开始于2008年8月1日之前不到12个月。前12个月的发病率为每1000人年21例(95% CI 8.6-44.2)。前12个月的PPV对于QFT-GIT (1.7%, 95% CI 0.3-3.1%)或T-SPOT也没有更好。结核病®(2.2%,95% CI 0.6-3.9%)比TST使用的截止值为10 mm (2.5%, 95% CI 0.8-4.1%)或15 mm (3.3%, 95% CI 1.4-5.2%)。
将分析限制在参加随访的接触者,IGRA的PPV与TST相比,在10或15 mm的截止点上都没有更高的PPV,尽管所有PPV都略有增加。
讨论
在这项前瞻性队列研究中,包括最近暴露的移民密切接触者,TST结果≥5 mm,未经预防治疗,我们发现QFT-GIT和T-SPOT的ppv。结核病在接触者调查后的头2年内,结核病后续发展情况与TST相当,无论TST截止时间(10或15毫米)如何。我们的结果与其他低发病率人群的结果不同9这表明QFT-GIT可能是活动性结核病发展的良好预测因子。在我们的研究中,超过一半的被测试的移民密切接触者是QFT-GIT或T-SPOT。结核病®积极。当我们假设TST<5 mm的接触者(我们将其排除在IGRA检测之外)为IGRA阴性时,仍有42-46%的接触者为IGRA阳性。在最近接触的移民接触者中发现的高比例阳性检测可能不仅归因于最近获得的感染13。
迄今为止,其他五项接触者研究评估了接受IGRA检测的接触者的疾病进展情况8- - - - - -12在不同的人群中。一昼夜的et al。9在41名QFT-GIT阳性接触者中发现6名结核病患者。本研究中QFT-GIT的PPV(14.6%)显著高于TST截距为5 mm时的PPV (2.3%;p = <0.003),但不是在10 mm的截止点(PPV 5.6%;p = 0.10)。相比之下,两项评估冈比亚家庭接触者ELISPOT的研究11或者在土耳其的儿童接触者中8与TST相比,ELISPOT对TB病例的预测相似。与我们的发现相似,在后两项研究中8,11IGRA漏掉了一些发展成疾病的接触者。目前尚不清楚这些研究之间的差异是否可以用所使用的IGRA类型的差异来解释。QFT-GIT与T-SPOT的直接比较。结核病®显示出现差异,而T-SPOT。结核病®似乎比QFT-GIT更敏感13,18- - - - - -21。可能更重要的是所研究人群的差异以及这些国家的结核病发病率。
与我们的预期相反,三例事件的IGRA结果为阴性。再感染和合并症不太可能解释IGRA阴性结果。我们只进行了一次IGRA,通常在诊断后不久。虽然IGRA感染后到阳性的时间可能比TST短22因此,有可能我们对接触者进行了过早的检测,并且在后来发展为疾病的接触者中IGRA尚未呈阳性。相反,先前IGRA阳性结果的逆转也有报道23,24。需要更多的研究来确定感染后IGRA检测的最佳时机,以开发新的LTBI诊断算法。
虽然我们研究中的移民接触者都是最近接触的,但我们之前观察到IGRA阳性结果也可能与远程感染有关13。按照一些人的建议,在结核病高流行地区或以前接触过高可能性人群的临床实践中实施IGRAs25,因此值得商榷26,27。然而,与其他评估密切接触者的估计值相比,最近接触的移民接触者的发病率相对较高(每1000人年16例),范围为每1000人年3.2-12.5例8,11,28,29。根据这些结果,可能建议在荷兰环境中结合使用预防治疗或其他预防措施,以筛查痰涂阳结核病例的移民密切接触者,正如许多其他低发病率国家已经采取的做法一样3.- - - - - -5,30.。要使用的诊断测试的选择可能是基于它们的成本效益。
我们的研究有一些不足。首先,我们确定IGRA,并仅在TST≥5 mm时主动跟踪接触者。排除TST结果<5 mm的接触可能仅在有限程度上影响了我们的PPV和灵敏度估计。很少有接触研究报告在TST <5 mm的接触者中IGRA阳性结果的百分比,但发现这一比例<10%9,18,19,31,32。此外,他们发展为疾病的风险可以忽略不计33在检查NTR时,我们未观察到该亚组中有任何TB病例。当我们假设TST <5 mm的移民中没有IGRA阳性,并且该组中确实没有结核病例发生时,根据定义,这将导致与这里估计的相同的PPV和敏感性。然而,当测试直接作为单一测试(而不是在TST≥5mm之后)时,我们可能低估了特异性和净现值。其次,我们没有对所有接触者进行完整的随访数据。虽然停止参加随访的接触者很可能不太可能患上结核病,因为否则他们就会被通报给NTR,但我们并不确定这一点。然而,当分析仅限于随访≥12个月的接触者时,我们发现ppv的模式与我们的主要分析相同,这意味着不参与随访对我们的研究结果的影响有限。此外,我们的样本量太小,无法确定其中一个测试优于其他测试。需要更多的纵向研究来揭示哪种测试能最好地预测疾病进展,以及在哪些人身上。
总之,在随后的2年随访中,我们观察到移民密切接触者的结核病发病率很高。在移民密切接触者中,两种IGRAs进展到结核病的PPV均不优于TST。在研究人群中发现的发病率证明在这一群体中采取积极的预防措施是合理的。
支持声明
这项研究由荷兰卫生研究与发展组织(ZonMw;荷兰海牙)。
利益声明书
本研究的兴趣声明可在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
附录
本研究认为非高流行的出生国名单:澳大利亚、奥地利、比利时、加拿大、捷克共和国、塞浦路斯、丹麦、爱沙尼亚、芬兰、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、以色列、意大利、日本、拉脱维亚、立陶宛、卢森堡、马耳他、摩纳哥、新西兰、挪威、波兰、葡萄牙、斯洛伐克、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、苏里南(如果个人在儿童时期未在苏里南接种过卡介苗)、瑞士、英国和美国。
致谢
提交人要感谢所有与会者和参加会议的市政保健服务的工作人员:阿姆斯特丹GGD、海牙GGD、埃因霍温GGD、弗莱福兰GGD、海尔德兰米登GGD、格罗宁根GGD(格罗宁根和阿森)、哈特福尔布拉班特GGD、荷兰米登GGD、奈梅亨GGD、鹿特丹e.o、特温特GGD、乌得勒支GGD、西布拉班特GGD、荷兰西部GGD和祖多斯特布拉班特GGD和H. el Bannoudi(莱顿大学医学中心传染病部)。(荷兰)要求实验室提供技术援助。
- 收到了2009年6月23日。
- 接受2009年9月18日。
- ©人队