抽象
有证据表明,嗜酸性气道炎症在严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)加重的发病机制中起重要作用。目前的作者验证了一种假设,即旨在减少痰嗜酸性粒细胞计数的管理策略与COPD恶化的减少有关。
将82例慢性阻塞性肺病患者随机分为两组。一组按照传统的指南进行治疗(英国胸科协会(BTS)组),而另一组(痰液组)以减少嗜酸性气道炎症为额外目标进行治疗,使用诱导痰嗜酸性粒细胞计数进行评估。主要结果是病情加重,分为轻度、中度和重度。
每名患者每年严重恶化的频率是在BTS和痰基团0.5和0.2,分别为(平均减少62%)。大多数这样做的好处仅限于患者嗜酸性气道炎症。有轻度和中度急性发作的频率没有区别。在审讯过程中吸入或口服皮质类固醇的平均每日剂量没有差异的群体。出的42例患者痰液组中,17必需的常规口服糖皮质激素以减少嗜酸性气道炎症。
一种旨在将嗜酸性气道炎症及其症状最小化的管理策略与慢性阻塞性肺疾病严重恶化的减少相关。
到2020年,慢性阻塞性肺疾病(COPD)预计将成为全球第五大发病率原因和第三大死亡率原因1。该病的临床病程是肺功能的加速下降,通常由吸烟引起,导致症状和残疾的增加,并被疾病的恶化所打断。这些恶化严重影响发病率和死亡率,并导致生活质量的显著下降2。虽然轻度恶化占初级保健工作量的很大一部分,但严重恶化,特别是导致住院的严重恶化,是造成大多数发病率和死亡率的原因。它们也更加昂贵,欧洲医院估计每年要花费34亿欧元−13.。由于研究显示一秒钟用力呼气量(FEV),疾病进展速度的增加可能与病情加重有关1)不会恢复到恶化前的水平4。因此,与在COPD急性加重的减少相关的管理战略是重要的,因为它们很可能与发病率,死亡率,降低成本和疾病的进展也许率相关。一些治疗性干预措施,包括长效β受体激动剂5,长效抗胆碱能类6和组合包含长效β-agonists和吸入糖皮质激素吸入器7,已被证明可导致病情发作频率的适度降低。
恶化与气道炎症的增加和肺功能的下降有关。虽然传统上认为是一种以中性粒细胞为主的炎症反应,嗜酸性气道炎症可能发挥作用8,尤其是在更严重的慢性阻塞性肺病加重期。在病情加重期间,在诱导痰和支气管活组织检查中均发现嗜酸性粒细胞增多9,而血液嗜酸性粒细胞增多与慢性阻塞性肺病的死亡率增加有关10。此外,皮质类固醇治疗可调节嗜酸性气道炎症,但对嗜中性气道炎症的效果不太明显8,对治疗有效11和预防12,13慢性阻塞性肺病急性加重。已经有研究表明,一种以减少嗜酸性气道炎症为额外目标的管理策略,可显著减少因哮喘引起的病情恶化和住院治疗14。作者还证明了痰诱导在中、重度COPD患者中是可行和安全的15。使用该技术来测试一个管理策略,其具有减少嗜酸性气道炎症的附加目的,与在恶化COPD患者的降低相关联的假设。
方法
主题
作者邀请了在2003年2月至2004年1月期间符合格伦菲尔德医院(英国莱斯特)入组标准的连续病人参与研究。慢性阻塞性肺病的诊断是基于一致的病史和肺活量测定(Vitalograph, Maids Moreton, UK),显示支气管扩张后的FEV1的<70%和FEV /用力肺活量比1< 80%的预测。所有患者均有固定气道阻塞,如FEV提示1与支气管扩张剂前基线或if FEV相比增加<15%1< 1.2 L, < 200毫升增加15分钟后400年政府μg吸入舒喘灵吗通过一个大容量间隔器。排除标准:1)年龄<45岁;2)与过敏原相关的哮喘或急性喘息、呼吸困难或恶化的临床病史;3)具有重要临床意义且客观证实的合并症,如心力衰竭、支气管扩张或肺癌。本研究经当地研究伦理委员会批准,所有患者均给予书面知情同意。
测量
记录下列基线特征:年龄;性;详细的吸烟史;肺康复状态;身体质量指数;血清免疫球蛋白E;α1抗胰蛋白酶水平;血嗜酸性粒细胞计数。记录前一年皮质类固醇或抗生素的使用情况以及因慢性阻塞性肺病住院的人数,并通过病例记录审查加以证实。然后,患者接受胸片检查并测量呼出的一氧化氮(NO),从三次最佳呼出流速为250 mL·s的试验中进行计算−1用化学发光分析仪(洛根研究公司,英国罗彻斯特)。所有患者均行全肺功能检查。使用Vitalograph®进行肺量测定,并取三个读数中最好的一个。分别用单吸式一氧化碳稀释法和氦稀释法测量气体转移和肺总容积。按标准方案诱导痰15,16。患者完成症状日记卡,每天记录晨峰流量。短效β-agonists或抗胆碱能类和长效支气管扩张剂保留6和12 h,分别在每个访问。每一次访问太阳系时,病人接受没有测量,肺量测定法,15分钟后政府400μg吸入舒喘灵通过大容量隔离装置及吸痰诱导。生活质量也采用慢性呼吸问卷进行评估17。采用视觉模拟量表(VAS)评估患者症状。在每次随访中,患者都标记了三条长度为100毫米的线,这三条线代表了呼吸困难、咳嗽和产生痰的症状。假设症状有显著变化,因此,如果总VAS评分与基线访视时相差>34 mm,则需要增加或减少治疗,因为这是>2×sd这一措施的可重复性的COPD患者的限制之外15。
协议
为了保证组的最优匹配,将过程最小化18由第三方将受试者随机分为两组。根据FEV对患者进行分层1,前一年COPD患者的痰嗜酸性粒细胞计数和入院情况。前6个月每月随访一次,后6个月每2个月随访一次。一组按照旨在优化症状的方案进行治疗(英国胸科协会(BTS)管理组),另一组按照旨在尽量减少嗜酸性气道炎症的方案进行治疗,以及优化症状(痰液管理组;表1⇓)。
Patients in both groups were informed of changes to treatment by telephone within 5 days of the previous visit. For the BTS management group, the hierarchy of treatment was: short-acting β-agonist, regular anticholinergic, long-acting β-agonist, long-acting anticholinergic, theophylline and, finally, a trial with a nebuliser (table 2⇓)。在这一组中,如果病人已经接受了吸入性皮质激素,则继续以相同的剂量吸入皮质激素。在其他病人,吸入糖皮质激素(800 - 1000年μg倍氯米松等价物·−1),如果FEV有15%的改善,则在第1阶段开始1,或200毫升后,2周的课程30毫克泼尼松,当时的指南建议19。对于痰管理组中,患者随后控制症状相同的层次结构如先前所述,也跟着一个额外的协议设计成最小化的痰嗜酸性粒细胞计数,通过使用抗炎治疗的最小适当剂量。其目的是保持痰嗜酸细胞计数在<3%,因为有糖皮质激素低于这个水平的益处很少有证据8,20.。其中痰嗜酸性粒细胞计数为> 3%,抗炎治疗增加。增加吸入糖皮质激素的给药是与普通的临床实践行只是加倍追加剂量的。其中计数为1-3%,抗炎治疗没有改变,并在计数为<1%,抗炎治疗减少。治疗不若严重恶化下台,定义见下文,发生前一个月,不论症状。The hierarchy for anti-inflammatory treatment is shown in table 2⇓。
当患者不能产生足够的痰液标本时,呼出气中的NO浓度可作为嗜酸性粒细胞性气道炎症的替代指标。其目的是根据稳定期和不稳定期COPD患者的NO水平,达到NO水平3-8 ppb21并成为本作者的早期哮喘的研究相一致14使用药物治疗的同时抗炎层次。偏压通过确保负责识别恶化和确定临床控制,以及临床医生负责改变治疗调查,没有意识到的患者随机化状态避免。
For the present study the definition of an exacerbation of COPD was “a sustained worsening of the patients’ condition from the stable state, beyond normal day-to-day variations, that is acute in onset and necessitates a change in regular medication in a patient with underlying COPD”. Exacerbations were recorded as mild, moderate or severe13如下。1)轻微:日记卡上的主要和/或次要症状的改变,以三种主要症状中的两种或两种以上为特征(即。增加呼吸困难、痰量或痰脓),或任何一项主要症状加上任何两项次要症状(即。鼻塞、喘息、咽喉痛、咳嗽、发热等症状持续增加≥2天,居家自我管理成功。2)中度:呼吸系统症状加重,导致患者接受家庭医生治疗或不定期就诊。3)严重:呼吸系统症状加重,导致患者入院。
分析
初级终点是轻度,中度和COPD的严重恶化,如先前所定义。次要终点为:1)平均每日使用吸入和口服糖皮质激素;2)肺功能变化;3)症状VAS;和4)质量的生活分数。两组的人口使用简单的描述性统计数据进行比较。Mean sputum eosinophil counts for 12 months, expressed as total area under the curve, were compared using unpaired t-tests. The frequency of severe exacerbations was analysed using Poisson regression with adjustment for the slight difference in baseline frequency of severe exacerbations in the previous year. The frequency of mild and moderate exacerbations did not fit a Poisson distribution and were instead compared using negative binomial regression. Change in FEV1,症状,生活和总口服和吸入糖皮质激素的使用质量,通过重复的方差分析。吸入皮质类固醇的剂量已被表示为倍氯米松剂量当量,氟替卡松认为是两倍有效的和布地奈德等效。该研究供电以具有在检测到25%的5%水平> 80%的机会,并且在中等和重度恶化,分别减少66%,基于估计的恶化频率(平均值±sd)为1.9±2.6·病人−1·年−1根据欧洲对吸入性类固醇在阻塞性肺病中的研究12而本研究的审计数据显示,估计严重恶化频率为0.6·患者−1·年−1。从病人的数据谁没有完成这项研究是由意向性治疗分析和推断的12个月期间。
结果
共有112名患者接受了调查,其中90人同意参与研究。大多数拒绝参加研究的患者都是出于后勤方面的原因。在随机化之前,4名患者退出:3名没有给出原因,1名开始透析。两名患者死亡:一名死于COPD加重,另一名死于心肌梗死。2例患者因肺功能不符合入组标准而被排除:1例为FEV1另一种支气管扩张剂具有显著的可逆性。共将82例患者随机分为两组(图1)⇓)。患者的基线特征匹配良好(表3)⇓)。
746次中有603次成功地获得了痰液(80.8%的成功率)。引痰后无并发症发生。总体而言,痰液嗜酸性粒细胞计数的平均值(以曲线下的总面积表示)在痰液处理组中没有统计学意义上的显著降低(95%置信区间(CI)) 11 (-58-50)%;p = 0.70)。然而,当每一组按照基线痰嗜酸性粒细胞计数进行分层时,痰管理显著减少(63 (21-83)%;(p = 0.01)亚组12个月的痰嗜酸性粒细胞计数,基线嗜酸性粒细胞计数为>3%(图2⇓)。
BTS组总加重次数为9例20例,痰液组总加重次数为7例8例。入院的路线是通过全科医生(GP)的情况下,在25%的病例999紧急电话呼叫的75%。所估计的平均值(95%CI)每年严重恶化的频率分别为在BTS和痰组0.5(0.3-0.8)和0.2(0.1-0.4),。There was a significant reduction of 62 (5–72)% (p = 0.037) in severe exacerbations between the BTS management group and the sputum management group (fig. 3⇓)。事后分析表明,大多数益处发生在基线痰嗜酸性粒细胞计数为>3%的亚组。在这个亚组中,严重恶化的频率为0.08·yr−1in the sputum group (n = 12, one exacerbation) and 0.7·yr−1对照组(n = 11, 8例加重)。中度加重的平均频率估计为2.8(2.3-3.4)和2.5(2.1-3.1)·年−1在BTS组和痰组,分别(平均减少10 (-30-43)%;p = 0.66)。轻度加重的估计平均频率为10.2(9.2-11.2)和7.9(7.0-8.8)·年−1在BTS组和痰组中,分别(平均减少23 (-14-49)%;p = 0.22)。
总体而言,在使用两组口服皮质类固醇的没有区别。平均±sd剂量·病人−1·天−1of oral prednisolone was 1.9±0.9 mg in the BTS group compared with 2.0±0.6 mg in the sputum group (p = 0.22). All oral corticosteroid use in the BTS group was due to short courses of predinisolone in response to exacerbations. The mean±sd吸入皮质类固醇(倍氯米松当量剂量·患者−1·天−1)是1248±25μg BTS组与976年相比±51μg痰液组。虽然在整个研究过程中,痰中吸入皮质类固醇较少(p = 0.001),但两组每天吸入皮质类固醇的平均剂量变化从基线开始没有差异(p = 0.22)。BTS组40例患者中,共35例患者吸入糖皮质激素。在痰液管理组的42名患者中,有17名患者在某个阶段需要口服糖皮质激素来减少痰中的嗜酸性粒细胞,11名患者完成了吸入糖皮质激素比开始时少的研究。在这11名患者中,有5人完全停止吸入皮质类固醇。支气管扩张剂后FEV无明显变化1、生活质量或两组间的症状(图4⇓)。在一个事后analysis there was no correlation between baseline exhaled NO and baseline sputum eosinophil differential cell count in the whole population (r = 0.174, p = 0.125). In order to measure the success of the blinding procedures, patients were asked to guess which group they thought they had been allocated to; 28 patients guessed correctly, 28 patients guessed incorrectly and 16 patients were unsure.
讨论
研究表明,旨在将嗜酸性气道炎症和症状最小化的管理策略与需要住院治疗的COPD加重频率显著降低相关。这种益处主要发生在有明显嗜酸性气道炎症的患者身上。管理策略与吸入或口服皮质类固醇的总体使用没有增加相关,尽管有证据表明增加皮质类固醇治疗是针对干预组的嗜酸性气道炎症患者。在轻度、自我管理恶化的频率和需要全科医生或非计划临床复查的中度恶化的频率方面没有观察到差异。
目前的研究结果表明嗜酸性气道炎症与COPD的严重恶化之间存在相关性。这一解释与早期识别COPD加重时嗜酸性气道炎症增加的工作相一致9和慢性阻塞性肺病急性加重外周血嗜酸性粒细胞计数和死亡之间的关联的流行病学证据10。皮质类固醇治疗似乎对COPD嗜酸性气道炎症有选择性抑制作用8,22。为嗜酸性气道炎症的慢性阻塞性肺病急性加重的发生作用的进一步支持是一致的证据表明糖皮质激素治疗会增加恢复的严重恶化的速率提供11防止严重恶化的发生13。嗜酸性气道炎症是否与病情加重有因果关系或提示存在另一种皮质类固醇反应机制尚不清楚。进一步研究嗜酸性气道炎症的选择性抑制剂,如抗白介素-5抗体23,可能有助于回答这个问题。
管理策略对轻度和中度加重的影响的缺乏表明,这些事件的机制可能不同于COPD严重加重的机制。有一些证据支持这一观点,因为吸入氟替卡松治疗与COPD严重恶化的降低相关,而与较轻的事件相关13。吸入性皮质类固醇治疗对严重气流阻塞的患者也更有效24而且,COPD加重的潜在病理和皮质类固醇反应可能随着疾病严重程度的增加而不同。未来的研究应该调查这种可能性。
目前在严重慢性阻塞性肺病患者中的发现与早期在严重哮喘患者研究中的发现有相似之处14其中类似的管理策略与在严重恶化降低68%和在需要住院恶化的次数的显着降低相关联。这表明,有可能是COPD和严重哮喘加重的机制相似。然而,在这两项研究的结果一个重要的区别是,有一个惊人的少减少痰中嗜酸性粒细胞计数,干预组COPD患者比有哮喘患者。这很可能是因为痰中嗜酸性粒细胞在COPD患者比哮喘不太一致的特征。另一种可能是,慢性阻塞性肺病与一定程度的吸入性皮质类固醇性有关,也许是因为功能上重要的嗜酸性气道炎症仅限于远端气道25,26。值得注意的是,当该分析仅局限于具有最高基线痰嗜酸性粒细胞计数的患者组时,在研究的12个月期间,观察到痰嗜酸性粒细胞计数显著下降,而且大部分益处仅局限于这一亚组。有趣的是,通常有必要使用长期口服皮质类固醇治疗来达到这一目的。
本研究的另一个潜在限制是,约20%的访视患者的痰细胞计数不正常。呼气NO被选为嗜酸性气道炎症的替代标志物。NO是嗜酸性气道炎症的不完全标记物,尤其在当前吸烟者中21。然而,目前的方法得到了一些证据的支持,即呼气与COPD中痰嗜酸性粒细胞计数没有相关性27总的来说,与气道疾病患者的其他临床标志物相比,NO升高与皮质类固醇治疗的积极反应关系更密切28。基线呼出No与基线痰嗜酸性粒细胞计数无显著相关性。这表明呼出NO并不是COPD类固醇治疗的良好指标。尽管如此,目前的作者仍然能够证明,与目前的管理战略的重大影响。大量患者的痰嗜酸性粒细胞计数不可用,且缺乏有效的替代标记物,这是在COPD治疗中使用炎症标记物的重要问题。
这是不可能在一个真正的双盲的方式进行研究。然而,额外小心,以确保有关的临床对照临床医生做出决策是盲人,患者的随机状态和管理决策进行协议驱动。此外,有关住院治疗和病情加重的管理决策在很大程度上采取由患者或他们的初级保健医生,谁都是盲目的随机状态。本作者的有关临床控制的决定是基于患者对先前验证症状VAS响应17。认为这一战略和管理层级与当时指导方针所倡导的管理战略是一致的19。然而,不能排除症状的更严格控制可能与更好地控制病情恶化有关的可能性。
本研究旨在探讨调节嗜酸性气道炎症对慢性阻塞性肺疾病预后的影响。管理策略的临床效用评估或成本效益分析尚未进行。尽管在严重的慢性阻塞性肺疾病患者中,痰液诱导似乎是安全的15在美国,诱导痰的处理是一个相对复杂的过程,需要耗费大量的技术人员时间和费用。如果该技术能够简化并提供更直接的结果,那么合并嗜酸性气道炎症测量的管理策略的临床效用可能会更大。目前的研究结果应能促进这种技术的发展。
脚注
对于编辑评论见831页。
- 收到了2006年11月8日。
- 接受2007年1月21日。
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