摘要
肺动脉高压(PH)是结节病预后不良的预测因子。对结节病中PH的流行病学了解甚少。
作者回顾了1995年1月至2002年12月期间美国肺移植结节病患者的记录。PH被定义为平均肺动脉压为>25 mmHg,严重PH被定义为平均肺动脉压≥40 mmHg。
该队列包括363例患者,其中73.8%有PH值。肺活量测定和糖皮质激素的需要与PH值无关。有PH值的受试者需要更多的补充氧(2.7±1.8 L·min)−1与1.6±1.4 L·分钟−1).PH患者心脏指数较低,而肺毛细血管楔压较高。在多变量分析中,补充氧仍然是PH的独立预测因子,而心脏指数和PH之间的关系不再显著。作为筛选试验,需氧量的敏感性和特异性分别为91.8%和32.6%。
肺动脉高压常见于晚期结节病。对氧气的需要与肺动脉高压有关。由于肺动脉高压与不良预后相关,且简单的临床标准无法识别结节病和肺动脉高压患者,因此应考虑进行更积极的筛查。
结节病是一种病因不明的疾病,以蛋白质为主要表现。尽管可能累及任何器官系统,结节病几乎都累及肺和胸内淋巴结。大多数结节病患者预后良好,很少需要延长治疗1,2.对于那些确实需要常规治疗的患者,可用的替代方案继续扩大,除了皮质类固醇外,现在还包括甲氨蝶呤和英夫利昔单抗3.- - - - - -5.尽管最近取得了这些进展,但有些人表现不佳并发展为终末期肺病。在这种情况下,原位肺移植(OLT)已成为一个重要的考虑因素。
决定将患者列入OLT名单包括对其预期中期生存的估计,如。在接下来的两年里5.与许多形式的间质性肺疾病一样,由于该过程的可变自然史和有限的已发表的风险分层经验,预测生存是困难的6.然而,最近的一些报道表明结节病并发肺动脉高压(PH)的患者预后较差。7,8.Arcasoy等.7在一项对他们所在机构所有结节病患者进行OLT的回顾中,发现右房压超过15 mmHg的患者生存率明显较差。在类似的分析中,当前的作者指出,PH的存在对生存有不利影响8.美国提出的肺移植器官分配制度的改变已经纳入了这些发现9.这些建议给予结节病的PH患者更多的优先权。
由于PH值作为结节病预后的决定因素的重要性,再加上这些受试者在接受OLT方面的潜在优先性,我们假设,容易获得的临床特征可以识别结节病患者可能同时伴有肺动脉压升高(P巴勒斯坦权力机构).对美国所有结节病患者进行OLT回顾性分析,以确定哪些因素与PH存在相关,并评估这些变量在识别结节病和PH患者时的准确性。
方法
主题和终点
在美国,器官共享联合网络(UNOS)监督器官分配的上市过程。作为这项职责的一部分,UNOS维护了所有最终列入OLT的患者及其临床特征的注册表。本研究的作者回顾了1995年1月至2002年12月的7年间,无论结节病的移植类型(单肺、双肺和心肺)如何,均列出了接受OLT的患者。排除年龄<18岁的患者,结节病的诊断基于转诊移植中心的报告。有创性右心导管(RHC)的结果被用来对患者进行PH存在与否的分类。目前的作者将PH定义为主要终点,即平均值的存在P巴勒斯坦权力机构> 25毫米汞柱。严重PH值(如。的意思是P巴勒斯坦权力机构≥40 mmHg)为次要终点。来自这一队列各部分的初步人口统计和结果数据已在其他地方报道8,10.
研究变量
为了在UNOS列出接受OLT治疗的患者,转诊中心提供了患者的全面概况,描述了人口特征、肺功能、功能状况和合并症。对于目前的分析,特别感兴趣的变量包括患者的年龄,性别和种族。对于肺功能和生理的关系P巴勒斯坦权力机构用力肺活量(FVC),一秒钟用力呼气量(FEV)1)、二氧化碳动脉张力(P一个,有限公司2),需要补充氧气,以及6分钟步行距离。UNOS没有记录动脉氧压的数据(P一个,O2)和一氧化碳的扩散能力(DL,有限公司).此外,联合国支助处没有开始要求报告财务报表1/FVC比率直到1999年。因此,这一因素未列入本摊款。通过侵入性测试,作者收集了心脏性能的测量值(如。心脏指数)和肺毛细血管楔压(P物理化学加工).
就功能状态而言,患者被分为不需要帮助、一些帮助或完全帮助其日常生活活动。患者的就业状况(在职)与(待业),列出时的地点(如。门诊与住院)以及是否需要生命支持,如血管活性药物或机械通气,都是确定的。虽然UNOS没有为结节病的治疗提供具体指导,但转诊中心可能会将患者分类为皮质类固醇依赖,因此也对这一因素进行了研究。对于合并症,目前的作者关注的是是否存在血管疾病,如高血压、心绞痛和中风。
统计数据
对上述所有变量进行单因素分析,将PH值与正常值进行比较P巴勒斯坦权力机构然后比较患有严重酸碱度的患者和患有P巴勒斯坦权力机构≤25毫米汞柱。连续数据以平均值±表示sd.分类变量比较采用卡方检验。本研究对正态分布的连续变量采用非配对t检验,对非正态分布的连续变量采用Wilcoxon秩和检验。所有检验均为双尾检验,假设p值<0.05为统计学显著性。
所有变量最初都被放置在一个多变量逻辑回归模型中,以确定与PH和严重PH相关的因素。作为敏感性分析,并探索这种多变量分析方法,创建了第二个模型。在第二个模型中,在单变量分析中p = 0.2水平显著的变量被作为协变量纳入反向消除,多变量逻辑回归,以确定哪些因素与PH和严重PH独立相关。第二个模型的结果与初始分析没有不同;因此,本文只报告输入所有变量的模型结果。为了确定从逻辑回归中得出的这些PH预测因子的含义,作者计算了它们的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值作为识别PH患者能力的函数。在适当的情况下,报告了95%置信区间(CI)。
结果
在研究期间,有363例结节病患者被列入OLT,他们有完整的RHC数据。这代表了列出的所有结节病患者的72.5%,没有RHC结果的患者与接受RHC的患者在任何临床变量分析方面没有差异(数据未显示)。该队列的平均年龄为46岁,65%为女性,近70%的患者为非洲裔美国人。PH在73.8%的人群中很常见。超过三分之一(n = 131, 36%)的病例报告了严重的PH。
如表1所示⇓在美国,人口统计学变量与ph的存在无关。例如,约70%的高加索人ph升高P巴勒斯坦权力机构而非裔美国人的这一比例为76.2%。肺功能检查的结果也不能根据是否存在ph而有所不同P巴勒斯坦权力机构平均25毫米汞柱需要更多的补充氧气。平均值O2PH值为2.7±1.8 L·min−1与1.6±1.4 L·分钟−1(p < 0.001)。此外,职能状况和就业状况的变化关系到P巴勒斯坦权力机构.正常肺动脉压的受试者报告功能状态无限制的可能性是正常肺动脉压患者的1.74倍(95% CI: 1.07-2.83)P巴勒斯坦权力机构> 25毫米汞柱。相反,PH值使结节病患者因疾病而失业的风险增加了一倍(优势比(OR): 2.08;95% ci: 1.30-3.42)。列名时的住院情况及需要维持生命(如。使用血管加压剂和/或机械通气治疗的患者很少,且与RHC结果不相关。需要治疗的全身性高血压多见于P巴勒斯坦权力机构> 25毫米汞柱。近25%的PH患者正在接受全身性高血压治疗,而只有13.7%的PH缺乏患者正在接受血压升高治疗(p = 0.016)。
PH值较高的患者心功能较低,心脏指数为2.66±3.58 L·min−1·米−2为2.79±0.54 L·min−1·米−2正常的患者P巴勒斯坦权力机构(p = 0.03)。的P物理化学加工在PH值(12.69±7.51 mmHg与7.78±0.79 mmHg, p = 0.009)。
表1⇑还揭示了PH值严重的受试者与正常受试者的比较结果P巴勒斯坦权力机构.关联的变量P巴勒斯坦权力机构>25 mmHg与严重的存在相关P巴勒斯坦权力机构海拔高度。此外,将分析限制在这一队列中,表明肺功能检查与P巴勒斯坦权力机构.植被覆盖度较高P,有限公司2在严重ph患者中,P物理化学加工当分析仅限于患有严重PH的患者时,这种情况变得更加明显。
在多变量分析中,只有两个变量与ph的存在相关−1需要的氧气流量增加,PH的风险大约翻倍(OR: 2.47;95% ci: 1.61-3.79)。当在单独的模型中作为分类变量进行分析时,两者都需要任何补充氧和≥3 L·min的使用−1与PH的存在独立相关(OR: 8.39, 95% CI: 3.44-20.47)2;OR: 3.04, 95% CI: 1.47-6.312≥3 L·分钟−1).P物理化学加工也与ph独立相关物理化学加工高于该队列的平均值,PH的可能性增加了29% (OR: 1.29;95% ci: 1.18-1.41)。
对于严重的PH,出现这种情况的独立概率也随着每L·min增加一倍−1氧气使用增加(OR: 2.56;95% ci: 1.03-6.24)。严重PH患者的可能性几乎是其7倍(OR: 10.28;95% CI: 2.67-39.24)需要补充氧气。全身性高血压的治疗需要与严重PH的存在呈负相关(OR: 0.28;95% ci: 0.08-0.94)。重度ph时心脏指数受损更严重,每1-L·min−1·米−2与该队列的平均心脏指数相比,严重PH的概率降低了34% (95% CI: 0.17-0.70)。
虽然需氧量与PH值独立相关,但其预测能力有限。例如,利用补充氧气的需要作为筛选试验,以确定受试者患有P巴勒斯坦权力机构>25 mmHg的敏感性和特异性分别为91.8%和32.6%。阳性预测值为79.4,阴性预测值为58.5%。因此,准确率(真阳性+真阴性率)仅为68.6%。提高使用阈值≥3l·min−1敏感性降低,特异性提高(分别为44.9%和77.9%)。总体准确率降至52.9%。研究那些PH值严重的人的氧气需求也产生了类似的结果。根据临床标准,将全身性高血压的存在与补充氧气的需要结合起来,似乎并没有改善筛查的效果。对于任何PH值,全身性高血压和需要补充氧的结合的敏感性和特异性分别为23.5%和90.5%。该方法虽然提高了灵敏度,但精度降至41.0%。强调临床标准的潜在限制作用,在严重的PH中,同时使用全身性高血压和补充氧导致近三分之一的患者误诊(如。总体准确率63.9%)。
讨论
本文回顾性分析了一大批晚期结节病患者,结果表明P巴勒斯坦权力机构在这种情况下很常见。然而,简单的临床标准在鉴别结节病合并PH的筛查试验中作用有限。
结节病中PH的机制尚不清楚。与其他形式的间质性肺病一样,P巴勒斯坦权力机构可能由于进行性纤维化和肺泡毛细血管膜单位的破坏而升高11.此外,目前关于PH发病率的研究结果与Gluskowski的观察结果一致等.1250%的III期结节病患者增加了P巴勒斯坦权力机构.
然而,在中度升高的人群中P巴勒斯坦权力机构,作者未能注意到某些肺功能测量与侵入性血流动力学监测结果之间的相关性,这意味着其他机制在起作用。事实上,在严重的PH中,FVC与P巴勒斯坦权力机构.影响肺血管系统的系统性血管炎可使结节病复杂化。费尔南德斯等.13在对已发表的结节病血管炎报告的详细回顾中描述了这一现象。根据动脉造影,患者有大血管和小血管炎的证据。然而,这些研究对象中有许多是儿童,而目前的分析仅限于成年人。血管炎在结节病中也极为罕见,在英国文献中报道的此类病例少于20例13.一个更可能的因素,可能有助于结节病PH的发展,是这种疾病中肺血管的血管反应性增高。在一项对8例结节病和PH患者的前瞻性研究中,Preston等.14注意到P巴勒斯坦权力机构对吸入一氧化氮(iNO)的反应。此外,尽管他们的队列中有适度的肺功能保存(平均FVC ~ 50%),但平均P巴勒斯坦权力机构测量55 mmHg,表明肺功能和PH值的静态测量不一致。目前作者的观察证实了结节病肺功能和PH值之间的有限关系。
心脏因素也可能解释结节病的PH值。首先,结节病患者有直接累及心肌的危险。由于肺部疾病,这些人可能会因左心室收缩功能障碍而进一步发展为右侧心力衰竭。然而,在多变量分析中,心脏指数不是PH的独立预测因子,这意味着心脏结节病不是PH的显著影响因素。此外,尽管在PH患者的单变量分析中,心脏指数在统计学上较低,平均0.13 L·min−1·米−2临床差异不一定不显著。第二,或者,两者之间的联系P物理化学加工PH值表明心脏功能可能存在轻微损害。这种关系可能反映了左室舒张功能障碍和舒张功能受损。在严重PH患者中观察到的PH与全身性高血压之间的联系支持了关于舒张功能障碍意义的假设。这些观察结果也与Scharf的结论一致等.15.在对120例晚期肺气肿患者的肺血流动力学的详细分析中,这些研究人员证明PH是常见的,与右或左收缩性能无关。然而,他们确实注意到舒张功能障碍会导致PH升高14.与许多肺血流动力学分析一样,在评估肺移植的结节病患者中,rhc是在静止状态下进行的。运动时进行的侵入性测试可以显示静止时不明显的心脏功能损伤和限制。因此,收缩心功能在结节病PH演变中的重要性不能完全忽视。
在更严重的PH中,心脏收缩功能可能更直接地参与PH的演变。PH可以简单地反映前向血流受损,并且是心脏功能不良的结果。如果是这样的话,可以预测P物理化学加工反过来,也会得到提升。然而,尽管P物理化学加工在单变量分析中,重度酸碱度患者的死亡率更高P物理化学加工与严重PH的存在没有独立的关系。理论上,PH可以通过改变心室形状来损害心输出量。当一个心室的功能障碍通过舒张充盈减少而影响另一个心室的功能时,就会出现这种心室相互依赖的现象。Scharf等.15在他们对肺气肿患者的分析中没有观察到心室相互依赖。不幸的是,由于缺乏关于心室功能测量的数据(如。右心室和左心室舒张末期指数),目前的作者无法评估在晚期结节病中心室相互依赖的程度。此外,心脏病似乎并不能完全解释PH值,因为其他变量也与PH值的存在和血压升高的程度独立相关P巴勒斯坦权力机构与温和的增长不成比例P物理化学加工.最后,PH组较低的心脏指数虽然具有统计学意义,但可能更像是患者PH的影响,而不是病因,类似于特发性肺动脉高压患者的情况。没有连续rhc的数据,很难区分原因和结果。
低氧性血管收缩也可能导致结节病的PH。肺泡缺氧,不论原因,可导致血管收缩和血管重塑。然而,在临床上,PH值叠加的人更可能需要补充氧气。因此,PH患者补充氧的使用增加并不一定意味着因果关系。换句话说,它可能只是一种附带现象,是这一过程的标志。
当前作者的发现在单变量分析中确实发现了功能状态和PH之间的联系。这并不奇怪,因为PH值(P巴勒斯坦权力机构≥40 mmHg)是一种使人衰弱的疾病,无论其病因如何。然而,目前还没有研究描述结节病的功能状态与PH之间的关系。事实上,近70%的人P巴勒斯坦权力机构≥40 mmHg需要部分或全部辅助功能活动,强调了结节病PH的负担。因此,护理晚期结节病患者的临床医生必须采取措施识别和治疗这种并发症。例如,当PH值相对较轻时,诊断可能会促使医生开始评估潜氧失饱和度,并考虑更积极地使用补充氧。此外,新的治疗选择是可用的。普雷斯顿等.14长期使用依泊前列醇治疗患者,效果良好。同样,内皮素受体阻滞剂在继发性PH的治疗中也显示出前景16.在一项关于西地那非(一种磷酸二酯酶抑制剂)在肺纤维化和PH中的试验中,该药物导致优先的肺血管舒张,并增加肺纤维化P啊,一个2相对于丙烯醇17.
标准结节病治疗PH在此病中的作用尚不清楚。一些报道皮质类固醇治疗成功,而另一些则没有注意到这些药物对肺血流动力学的改善12,14.在目前的分析中,尽管超过一半的患者接受皮质类固醇治疗,但PH很常见。此外,在PH发病率方面,皮质类固醇治疗没有明显差异。这表明皮质类固醇在结节病相关的PH中的作用可能是有限的。更重要的是,考虑到PH对结节病发病率和死亡率的影响,再加上强化的治疗方案,医生有必要考虑对结节病患者进行评估。
理想情况下,任何识别结节病和PH的策略都应该首先确定谁是这种情况的高风险人群。这些人将接受进一步的测试。将重点放在高风险人群上,将提高更具侵入性干预措施的成功率,同时将与更广泛的评估相关的潜在成本降至最低。简而言之,理想的方法是依靠高精度的筛选工具。不幸的是,似乎没有简单的临床标准足以区分PH值正常的人P巴勒斯坦权力机构.依赖于氧气的使用,这是唯一与PH独立相关的变量,导致近三分之一的患者分类错误。鉴于酸碱度对结节病的预后影响,这样的错误率是不可接受的。因此,简单的临床标准,如肺功能检查和工作状态,不能作为确定谁需要进一步评估的指导。部分原因是PH在结节病患者中非常普遍,这些患者被列为OLT。因此,目前的作者至少建议所有考虑进行结节病OLT的患者进行RHC。心电图在其他疑似PH患者中是否有作用?心电图通常是一种可靠、准确的无创测量工具P巴勒斯坦权力机构.然而,在晚期肺部疾病中,情况可能并非如此。在一项对374人进行的前瞻性研究中,阿卡索伊等.18报告心电图允许估计P巴勒斯坦权力机构在44%的科目中。在肺间质性疾病患者中,ECG对PH诊断的阳性预测值和阴性预测值分别仅为60%和44%18.该人群中其他潜在的PH指标,如6分钟步行试验中去饱和的存在和程度以及心力衰竭的血清指标(如。脑天然肽),可以作为侵入性较小的筛查选择。因此,它们值得在肺间质性疾病PH的前瞻性分析中进行正式研究。
目前的研究有几个局限性。回顾性设计使研究存在偏倚。但是,UNOS注册表表示在列出时同时收集的数据。因此,回忆偏差和编码偏差不太可能成为一个问题。目前的作者也缺乏关于某些可能引起兴趣的变量的信息,例如DL,有限公司.同样,UNOS的注册表也不是为了调查ph而设计的。因此,一些信息,如运动中是否存在去饱和,6分钟步行测试中行走的确切距离,使用皮质类固醇的实际量和持续时间,以及可能从RHC获得的心室性能的具体信息,没有被收集,因此,不能用于当前的分析。此外,目前的作者只研究了实际列有OLT的患者,缺乏所有列有受试者的完整RHC信息。因此,可能存在转诊偏倚,因为没有关于未转诊进行OLT的受试者的数据。例如,一些肺功能受损最严重的患者可能在上市前就已经死亡,或者被认为病得太重,无法进行移植。这一事实可以解释为什么目前的作者未能注意到某些变量和PH之间的关系,同时限制了目前结论的普遍性。尽管有这些考虑,目前的研究代表了结节病中RHC的最大经验。所有关于这一主题的早期研究都要小得多,并且由小于25名患者组成11- - - - - -13,15,19- - - - - -21.这些其他报告也来自单个中心,而目前的研究涵盖了美国各地的多个地点。由于样本量的增加,本研究能够探索诸如功能和就业状况等问题,这些问题以前没有被探讨过,因为它们与结节病的PH有关。
总之,肺动脉高压在晚期结节病患者中很常见。简单的临床标准不能成功地作为本病肺高压的筛查试验。基于目前的观察,作者可以得出结论,结节病的肺动脉高压是多因素的起源,而不仅仅是由于进行性肺纤维化引起的。
- 收到了2004年7月12日。
- 接受2004年12月14日。
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