摘要
肺动脉高压的诊断、预后、治疗及未来展望的最新进展http://ow.ly/8MHN30mGtqs
自1973年以来,世界肺动脉高压研讨会(WSPH)通过多个工作组的努力,总结了这一领域的科学进展和未来需求,每个工作组都专注于肺动脉高压(PH)的不同方面[1].第六届WSPH由124名专家组成,分为13个工作组,于2017年1月开始工作,并于2018年2月27日至3月1日在法国尼斯向1376名与会者发表了共识意见。新成立的工作组致力于患者的观点,包括世界各地患者协会的代表,为第六届WSPH增加了一个工作组。
工作组在第六届世界妇女健康论坛之后继续开展工作,将与会者在全体会议讨论期间的意见纳入本期《世界妇女健康论坛》发表的13份手稿中188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志.过去的出版过程是在每次世界专题讨论会之后进行的,包括编辑和盲目的同行评审和修订,这些会议录对出版过程进行了修改,以提高这些最新文章的质量和及时性。每个工作组的手稿中包含的关键点,代表了肺血管科学领域目前的成就和未来研究的起点,总结如下。
病理学和病理生物学特别小组总结了与各种PH形式相关的肺血管重塑的细胞和分子基础以及病理学方面的最先进成就[2].该手稿报告了对特定肺血管病变的新见解,包括丛状病变、复杂病变和静脉和静脉病变。本文讨论了细胞异常的最新进展,如肺血管内皮的功能障碍,肺动脉平滑肌细胞和外胚成纤维细胞的堆积,先天性和适应性免疫系统的失调。最后,多种分子机制被探索和认为是新兴的治疗靶点,可能构成未来临床研究的基本原理。
遗传学和基因组学工作组估计,约25-30%的特发性肺动脉高压患者的病情有潜在的孟德尔遗传原因,应被归类为遗传性肺动脉高压[3.].这篇文章报道了突变和疾病之间的联系,以及影响疾病外显率的因素。还讨论了遗传咨询和检测,健康突变携带者的管理和心理社会考虑和生殖选择。DNA测序技术的进步可能会促进大群体的基因组研究,并可能导致疾病的分子分类。这可能有助于确定新药的新靶点,扩大我们的治疗选择。
右心室和肺循环病理生理学工作组已重新审视心肺单位(包括右心室和肺血管系统)的病理生理学描述,以改善临床数据的解释[4].通过超声心动图或磁共振成像对右心血流动力学数据以及右心室成像数据进行更好的了解。刺激性试验,如运动和液体负荷被处理,并需要额外的结果研究,以澄清临床相关性的“异常”反应概述。最后,对右室衰竭的病理生物学的最新见解进行了更新,包括右室压力过载的分子适应的关键途径。
第六届WSPH最重要(也是最有争议)的建议之一是由血流动力学定义和临床分类工作组提出的建议,重新考虑PH的血流动力学定义[5].根据正常人的数据,正常静息时平均肺动脉压(mPAP)约为14.0±3.3 mmHg [6].高于该平均值的两个标准差表明mPAP >20 mmHg是异常肺动脉压的阈值(高于97.5百分位)。然而,这个mPAP水平不足以定义肺血管疾病,因为它可能是由于心排血量或肺动脉楔压(PAWP)的增加。因此,工作组建议将肺血管阻力(PVR)≥3wu纳入与mPAP >20 mmHg相关的毛细血管前PH值的定义,而不考虑病因。未来的试验应评估肺动脉高压(PAH)药物(目前批准的基于mPAP≥25 mmHg)在mPAP为21至24 mmHg的患者中的疗效而且PVR≥3wu。由于数据有限,工作组拒绝确定临床有用的运动PH值定义,而是鼓励进行更多的结果研究。PH的临床分类简化,保持传统的五组结构。第1组引入了一个名为“多环芳烃对钙通道阻滞剂的长期反应者”的新实体。
PH诊断专责小组修订了诊断算法,为怀疑PH的病人在转介专家中心前及转介后提供有系统的诊断方法[7].此外,对于高危或复杂的患者以及伴有混杂合并症的患者,建议快速转诊。已经提出了更新的无症状患者与高PH患病率相关的筛查程序,以及对当前诊断工具和新兴诊断技术的回顾。
多环芳烃患者临床风险分层和药物治疗专责小组提供了有关这些主题的所有现有数据的最新资料[8].强调了风险分层、初始治疗策略和后续治疗升级之间的密切关系,并作为基于多参数风险分层方法评估的疾病严重程度的治疗策略的基本原理。结合临床、运动、右心室功能、血流动力学参数和生物标志物,根据预期1年死亡率定义低、中或高风险状态。综合治疗算法提供了初始策略的概述,包括单药治疗(在少数患者中),以及双重或三重联合治疗。如果在结构化的随访评估中没有达到低风险状态(被视为治疗目标),则需要进一步升级治疗。
右心室辅助及肺移植专责小组为PH及右心衰患者提供了全面的重症监护方法,包括治疗导致或促成心力衰竭的因素、谨慎的液体管理及减少右心室后负荷及改善心功能的策略[9].对于肺移植候诊者(移植桥)或偶尔对右侧心衰可逆性患者(恢复桥)应考虑体外膜氧合。对于晚期患者,肺移植仍然是一种重要的治疗选择。尽管接受了最大限度的多环芳烃治疗,但患者仍属于中等或高风险类别时,应转到移植中心。在有经验的中心,肺移植后的1年生存率现在超过90%。
多环芳烃临床试验设计和新疗法工作组回顾了过去二十年在临床试验设计和终点方面取得的进展,强调了国际专家、行业和监管机构之间的重要合作[10].提出并总结了新的药物靶点,包括遗传学、表观遗传学、DNA损伤、生长因子、代谢、炎症和免疫调节、雌激素信号、氧化和缺氧应激、血清素和体液调节。其他策略,如肺动脉去神经和干细胞治疗也被讨论。工作组还讨论了未来PAH临床试验面临的挑战,并概述了1期、2期和3期注册研究的特点。
左心酸碱度专责小组已就左心酸碱度的不同血流动力学类型提出新的定义标准[11].考虑到PH值的一般定义已有所改变[5],提出LHD中PH的血流动力学定义为:1)离体毛细血管后PH: PAWP >15 mmHg, mPAP >20 mmHg, PVR < 3wu;2)毛细管后和毛细管前联合PH值:PAWP >15 mmHg, mPAP >20 mmHg, PVR≥3 WU。特发性多环芳烃和PH之间的鉴别诊断的重要性,由于心力衰竭保留左室射血分数已被强调。PH-LHD的测试前概率评分可能有助于鉴别诊断。多环芳烃与心血管危险因素的命名应优先于其他任何命名,以解释它们的共存,而不暗示这些危险因素是事实上的肺血管疾病的病因本文还讨论了刺激性试验如液体负荷和运动的诊断相关性,以及其临床意义的不确定性。最后,由于在PH-LHD中使用多环芳烃疗法的多中心随机试验没有显示出益处,并引起了安全问题,因此工作组仍然不建议在PH-LHD中使用它们。
由慢性肺部疾病引起的酸碱度专责小组指出,酸碱度常使不同类型的慢性肺部疾病(慢性肺部疾病)患者的病程复杂化[12].CLD-PH总是与功能能力下降、生活质量受损、需氧量增加和死亡风险增加有关。讨论了不同的病因,并将血流动力学特征与生理学和影像学评估相结合进行了比较。还提供了CLD-PH的最新定义和严重分级。在CLD-PH患者中,PAH批准药物的风险收益比已被深入回顾。尽管由于目前缺乏有效的证据,并且面临严重的安全问题,这种疗法不能得到认可,但强烈鼓励在这一领域进行未来的研究。
慢性血栓栓塞性肺动脉高压工作组(CTEPH)概述了这一迅速发展领域的最先进的诊断和治疗方式[13].慢性血栓栓塞病(CTED)的新实体的特征是类似的症状和灌注缺陷CTEPH,但没有PH休息。CTEPH治疗建议还不应应用于CTED,因为还需要进一步的前瞻性研究。数字减影肺血管造影被认为是表征CTEPH血管形态的金标准,但正受到非侵入性方法进展的挑战。计算机断层肺血管造影目前广泛用于评估可操作性。肺动脉内膜切除术(PEA)是首选的治疗方法,患者的可操作性应由多学科的CTEPH专家团队评估,包括PEA外科医生、PH专家、球囊肺血管成形术(BPA)介入医师和放射科医师。双酚a是一种针对不能手术的病人的新兴手术,需要专门的干预专家进行专门的培训。CTEPH团队的专业水平应根据中心实施的程序数量和结果结果进行评估。药物治疗对改善症状和血流动力学有辅助作用。
儿科PH专责小组修订了这一特定领域的若干方面[14].PH值的定义与最新提出的成人PH值定义一致[5].使用心导管作为诊断方式和PAH的血流动力学评估,包括急性血管反应活性测试。成人和儿童的常见临床分类已进行了整合,并进行了修改,以突出儿科疾病的方面,并在现有分类的核心范围内更好地解决儿科PH的具体特征。儿科PH的几个特征,包括新生儿多环芳烃的突出,特别是早产儿和发育性肺部疾病患儿以及儿科多环芳烃的新遗传原因。虽然缺乏在这一人群中使用多环芳烃靶向治疗的临床试验数据,但新出现的数据正在改善对儿童目标导向治疗的适当靶点的识别。这些数据可能会改善未来的临床试验设计,以提高儿科多环芳烃的预后。具体的儿科介入管理的PAH,包括波茨分流,也被讨论。
一个新成立的特别工作组概述了病人观点的重要性[15].尽管最近在患者参与PH领域方面取得了进展,但患者调查表明,在这方面可以做更多的工作来改善。与健康相关的生活质量的相关性已被概述,特定问卷的使用可能改善直接临床护理。应向患者提供获得认证的专家中心,这些中心提供多学科方法,包括叙事医学、共同决策、姑息治疗和参与教育。还强调了患者协会在支持患者和护理人员、游说获得最佳护理和治疗、为临床试验和注册的发展提供投入以及关注患者视角方面的作用。
脚注
利益冲突:N. Galiè报告了Actelion、拜耳、GSK和辉瑞的资助和个人费用,以及MSD在提交工作之外的个人费用。
利益冲突:V.V. McLaughlin报告了Actelion、Acceleron、Arena和拜耳的资助和个人费用,Caremark和United Therapeutics的个人费用,以及吉利德和Sonovie在研究期间的资助。
利益冲突:L. Rubin报告了在研究期间从Actelion、Arena、Bellerophon、SoniVie和Roivant收取的个人费用。
利益冲突:G. Simonneau报告了来自Actelion制药公司、拜耳医疗保健公司、默克公司和葛兰素史克公司的赠款、个人费用和非财务支持。
- 收到了2018年11月10日。
- 接受2018年11月13日。
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