摘要
贝达喹啉和德拉曼尼联合用药对耐多药结核病患者的疗效和安全性http://ow.ly/Ctvj30kreEP
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世界卫生组织(世卫组织)估计有49万例耐多药结核病(定义为由药物引起的结核病)结核分枝杆菌2016年出现了至少对异烟肼和利福平耐药的菌株)。其中,约6.2%的人患有广泛耐药结核病(XDR) (即。耐多药菌株对氟喹诺酮类药物和至少一种二线注射药物具有额外耐药性而引起的结核病)[1].
适当的药理学方案可以细菌学和临床治愈,并防止进一步耐药的出现和蔓延。然而,在治疗选择有限的患者中,耐多药和其他慢性结核病病例的管理在临床上具有挑战性,并引起公共卫生问题。强化期和延续期的有效药物数量不足不能挽救患者,同时产生进一步的耐药性[2].
由于这一原因,迄今为止,耐多药结核的总成功率低于60%,广泛耐药结核的总成功率低于40% [1].
此外,在使用抗耐多药结核病药物时,不良事件的发生率可能特别高[2- - - - - -6].
最近贝达喹啉和delamanid的可用性可以积极影响耐多药结核病病例的不良治疗结果,减少不良事件的发生,并阻止进一步的耐药和传播。
贝达喹啉是有效和安全的,即使有QT间期增加和心脏并发症的记录[3.- - - - - -7].
含delamanid的方案可在高达80%的MDR/XDR-TB病例中取得治疗成功,不良事件有限,如延长QT间期和呕吐[4,8].
世界卫生组织不建议贝达喹啉和delamanid联合使用。由于对心脏的毒性可能很高[9];然而,在难以治疗的MDR/XDR-TB病例中,除了优化的背景方案外,贝达喹啉和delamanid联合治疗被认为是一种挽救生命的选择,在这些病例中,没有可用的药物替代方案来设计具有四种活性药物的方案[10,11].
本研究的目的是对贝达喹啉和delamanid联合治疗耐多药结核病患者的疗效和安全性进行系统综述。
选择了用英文撰写的同行评审文章,报道含有贝达喹啉和德拉曼尼的个体化方案对培养和药物敏感性试验(DST)确诊的MDR/XDR-TB患者的疗效/有效性、安全性和耐受性。
PubMed和Embase用于识别截至2018年5月8日发表的任何相关手稿,不包括社论、综述、动物模型实验研究、描述在没有确认细菌学诊断的情况下招募的结核病患者的手稿,以及会议摘要(因为可用信息有限)。
关键词TB、delamanid和贝达喹啉在不同组合中使用。两位作者独立执行搜索和评估标题和摘要。在适当的手稿中收集了以下变量:痰涂片和培养转换、治疗结果、不良事件类型及其严重程度、人口统计学、分枝杆菌耐药模式、治疗方案及其持续时间。该研究是在2009年PRISMA(系统评价和元分析首选报告项目)声明之后进行的。
在126篇确定的文章中,119篇被排除在外,因为它们没有报告两种药物联合临床使用的任何信息。
七项研究[8,10- - - - - -15]符合纳入标准(1例患者[10的手稿中也有Maryandyshevet al。[12]加上额外的信息,因此在这篇综述中只计算了一次):两个字母[11,13]及四篇文章[8,12,14,152016年至2018年出版的论文已被收录。
在亚美尼亚、法国、印度、拉脱维亚、俄罗斯联邦、南非、韩国和荷兰,总共有87例成人病例接受了delamanid和贝达喹啉治疗。DST结果和艾滋病毒状况仅在55/87例中可用。其中一半以上(30/ 55,54.5%)患有广泛耐药结核[11- - - - - -1427.3%(15/55)同时感染艾滋病毒(有资料)。所有提供过往治疗资料的个案(17/17)均为复诊个案(表1) [11,12,15].
贝达喹啉和德拉马尼分别在41/55例(74.5%)和14/55例中同时使用,并依次使用[11- - - - - -15];一项研究没有具体说明(表1) [8].
在连续使用中,13例患者在停药后开始使用delamanid(范围1 ~ 79天);在一个病例中,在停用delamanid后(1天后)仅开始使用贝达喹啉。[13,15].15例患者中有10例(66.7%)使用贝达喹啉和/或delamanid的时间超过推荐的24周(6个月)。在所有队列中,其他qt延长药物与贝达喹啉和/或delamanid (如。氯法齐明和/或氟喹诺酮类)。
在87例患者中,23例(26.4%)出现了1次QT间期延长,男性为450ms,女性为470ms,或QT间期比基线值增加60ms。然而,只有2/87(2.3%)的患者因心脏不良事件中断贝达喹啉和/或delamanid治疗。在各种研究中报道的其他不良事件很少归因于贝达喹啉、delamanid或两者兼而有之[8,13- - - - - -15].然而,在大多数情况下,有几个混杂因素,如联合使用抗结核药物和合并症,这使得单一归因令人怀疑[15].
考虑到这些病例的严重程度,治疗结果通常是有利的:在绝大多数患者中观察到痰培养转换(81.4%;有资料者35/43),成功率71.4%(有资料者10/14治愈)。
研究的细节(不良事件和治疗结果)总结在表1.
我们系统地回顾了贝达喹啉和delamanid联合使用治疗MDR/XDR-TB病例的现有科学证据。
六项研究中有四项数据缺失,这些研究不是专门用于研究贝达喹啉和含delamanid方案的安全性和有效性。
主要结论如下:
联合治疗越来越多地用于治疗不耐受病例、广泛耐药结核病患者或其他治疗方案有限的慢性患者。在大多数情况下,为每个患者选择这种组合是在咨询并获得“特设”国家/国际委员会(国家或国际结核病委员会)批准后进行的[8,11- - - - - -15],而只有少数病例是由当地临床医生专门开出这两种药物的(2016年9月前有15例)。
大多数患者同时使用贝达喹啉和德拉曼尼治疗,相当一部分患者使用一种或两种药物治疗>6个月。
贝达喹啉的半衰期为5.5个月,而delamanid的半衰期较短(38小时),因此,当delamanid在贝达喹啉之后连续使用时,可能会出现联合用药[15].关于加性或协同性QT延长作用的证据是缺乏的。
仅有2.3%因发生危及生命的心脏不良事件而中断[7].
治疗6个月后的痰培养转换率显著高于历史MDR/XDR-TB患者队列(81.4%)[1].
虽然大多数患者仍在接受治疗,但在完成治疗的病例中发现的71.4%的成功率对未来难以治疗的患者来说是令人鼓舞的。
目前尚无关于儿童联合使用delamanid和贝达喹啉的出版资料。
由于评价的研究和患者数量有限,相关信息不完整,应谨慎评价结果。目前迫切需要精心设计的实验研究。然而,报告数据表明,在特定条件下(如。质量控制的实验室、临床专业知识、监测能力、结核康西利亚的支持),贝达喹啉和delamanid联合治疗在治疗选择有限的慢性结核病患者中可能很有前景。
确认
本文是欧洲呼吸学会(ERS)/拉丁美洲呼吸医学学会(188bet官网地址ALAT)和ERS/巴西肺科学会(SBPT)合作项目的一部分,也是世卫组织结核病和肺部疾病合作中心Tradate的业务研究计划的一部分,ITA-80, 2017-2020- GBM/RC/LDA。
脚注
利益冲突:E. Pontali在提交的工作之外,为Janssen和大冢承担了顾问委员会的工作。
- 收到了2018年5月18日。
- 接受2018年6月7日。
- 版权所有©ERS 2018