文摘
最近试验比较三联疗法和喇嘛/腊八粥在慢性阻塞性肺病揭示一种特殊的模式在发作的时间,与三联疗法的好处只在第一个月,暗示精密医学在慢性阻塞性肺病治疗的机会http://ow.ly/WBFb30m9ZeM
介绍
慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)战略文件用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)表明,支气管扩张剂治疗后与长效毒蕈碱的拮抗剂和长效吸入β-agonists(喇嘛/腊八粥),增加吸入激素(ICS)应该留给患者频繁中度或重度慢性阻塞性肺病急性加重(1]。黄金集团强调证据的缺乏和需要系统研究升级从双支气管扩张剂三联疗法(喇嘛/腊八/ ICS) [2]。
最近的致敬和影响试验评估等升级使用一个喇嘛/腊八比较器(3,4]。影响试验的设计提出了一些有限的解释方法论问题研究[5]。然而,这些限制提供了一些机会更好地了解潜在的三联疗法促进精密医学一直落后在慢性阻塞性肺病6,7]。
礼物和影响试验
致敬试验相比single-inhaler三联疗法(格隆溴铵,formoterol延胡索酸酯和二丙酸倍氯米松),每天两次,与双喇嘛/腊八支气管扩张剂组合(格隆加上indacaterol)在慢性阻塞性肺病急性加重的52周(3]。研究包括1532名慢性阻塞性肺病患者严重严重气流限制(黄金3 - 4年级)和至少一个中度到严重的恶化。虽然目前哮喘患者被排除在外,那些过去的“哮喘诊断”可以参与。所有患者停止他们的维持疗法和切换到喇嘛/腊八粥在试车前2周的随机比较器。三联疗法是严重恶化的速度下降了15%,喇嘛/腊八比较器。
影响试验相比single-inhaler三联疗法(umeclidinium vilanterol和fluticasone糠酸盐)与它的两个双药物吸入器比较器,腊八/ ICS (vilanterol和fluticasone糠酸盐)和喇嘛/腊八(umeclidinium和vilanterol)在52周(4]。这个试验招募了10 355名慢性阻塞性肺病患者严重气流限制(黄金2 - 4年级)和最近发作的历史。目前哮喘患者被排除在外,但那些过去诊断哮喘了。患者继续预研治疗2周期间随机前试车。三联疗法是严重恶化的速度下降了25%,喇嘛/腊八腊八/集成电路相比,15%。有较低的死亡率,次要终点,三联疗法42%喇嘛/腊八。
定时发作的致敬和影响
致敬和影响的累积发病率曲线显示中度或严重恶化比较三联疗法和喇嘛/腊八(图1 b从影响4从致敬)和补充图33])。提供一个更能说明问题的视角模式的恶化随着时间的推移,我们累积发病率曲线转换成每月的恶化。因为我们没有对数据的访问,我们数字化数据获得的每一点的值累积发病率曲线。率,来自平均累积发病率曲线的斜率,近似为每个月的后续数字化累积发病率间的差值在每个月底与当月(初8]。
图1一个和b显示结果近似的第一个中度或严重恶化的12个月的随访,治疗组,并对试验的影响,分别加入了平滑。这些数据清楚地表明,喇嘛在恶化的速度/ /腊八腊八/ ICS和喇嘛后续将第一个月的飙升,几乎没有在随后的两组之间的差异。这种瞬态效应的ICS中止在影响尤其突出,在第一个月,第一次恶化的发生率在喇嘛/腊八是15.0每100每月与8.7相比之下喇嘛/腊八/集成电路(图1一个)。相比之下,平均发病率在剩下的11个月在喇嘛/腊八是3.4每100每月与3.7相比之下喇嘛/腊八/ ICS。因此,三联疗法与减少每月6.3每100恶化的发生率在治疗的第一个月,一个微不足道的增加0.3每100每月剩下的11个月。
同样,对于致敬,第一个月发病率为2.8与7.1每100每月,分别为三联疗法和喇嘛/腊八,导致恶化的发病率减少三联疗法在每100每月(4.3的第一个月图1 b)。在剩下的11个月,2.9和2.7的平均发病率每月每100人,分别为三联疗法和喇嘛/腊八,导致每月0.2每100人的增长可以忽略不计。
这些计算是重复的报道低42%死亡率与三联疗法相比,喇嘛/腊八冲击试验(9]。图2一个显示每月的死亡率随时间的影响试验,近似的死亡率曲线(9]。这里,死亡率的差异之间的喇嘛/腊八ICS(汇率0.10 / 100 /月)和喇嘛/腊八每100每月(汇率0.30)是局部的前4个月的随访。在随后的8个月的随访中,死亡率0.12每100每月,同样在喇嘛/ /腊八腊八/ ICS和喇嘛。
资料解释
恶化的早期高发病率与喇嘛/腊八,与三联疗法相比,紧随其后的是没有后续的差异在这些试验(图1和2),称为“易损耗”的表现,可以信息了解治疗的效果,包括随机对照试验(10- - - - - -12]。事实上,这样的观察表明,有一个子集的患者可能受益于三联疗法,而其他人则至少同样得益于喇嘛/腊八。识别潜在的effect-modifying因素描述这一响应的子集,可以帮助病人,两个相当引人注目,即研究人群在随机选择和治疗戒断。
对研究人口平均用力呼气量在1 s (FEV1)预测的36%,20%的人在前一年两个或两个以上的急性加重。相比之下,研究人群的影响,选择性地排除FEV患者1> 50%预测如果他们不到两前一年发作,导致人口平均FEV145%的预测,明显的支气管扩张剂可逆性(18%与致敬的8.6%),54%的两个或两个以上的急性加重,这是极其不相称的较典型的COPD人群(13]。此外,允许的致敬和影响患者哮喘的“历史”,一个重要的危险因素严重慢性阻塞性肺病急性加重(14]。
致敬和影响,维持治疗随机的时候被撤回,尤其是之前ICS使用。虽然这不会影响病人随机ICS-containing疗法,它将影响到喇嘛/腊八比较器的手臂。的潜在影响是相当大的,因为大约65%和70%的患者的预研ICS致敬和用户的影响,分别。
这两个因素结合在一起,即包含过去的哮喘患者和ICS的病人来说,ICS的撤军表示,有可能诱发早期发作激增喇嘛/腊八病人,可能放大的选择性的黄金2 D组患者纳入影响,贡献了大约三分之一的研究虽然不成比例占人口三分之二的D组频繁exacerbators。此外,可能从ICS治疗肾上腺机能不全和潜在肾上腺反弹效应从撤军可能造成的影响15]。
这些影响也可以解释试验结果对死亡率的影响,这可能是喇嘛的超额死亡率的结果/腊八臂[9]。事实上,中断ICS治疗哮喘患者被证明能增加哮喘死亡率超过30 000名哮喘患者的队列研究(16]。图2 b描述了哮喘的发病比率增加死亡,ICS中止以来作为时间的函数,在停药后的第一个三个月尤其显著,死亡的风险增加了4倍(16]。这种早期死亡率模式匹配的影响试验(图2一个)。
结论
三联疗法的致敬和冲击试验报告,而喇嘛/腊八支气管扩张剂,降低发病率的慢性阻塞性肺病急性加重1年随访。我们表明,发作的时间在这些试验提供了一个特别有用的模式。这表明第一次恶化的低利率三联疗法是完全由于低利率在第一个月的随访中,虽然率与喇嘛/腊八粥在随后的11个月。这种模式的“易损耗”表明,有一个子集的患者可能受益于三联疗法,而其余患者同样得益于喇嘛/腊八。
我们认为哮喘的历史和之前使用ICS,撤回在随机,可能感兴趣的两个重要因素识别此类反应的子集。另一个可能是异常与FEV过多患者的影响1> 50%的预测和前一年的两个或两个以上的急性加重。数据可以重新探索这些因素和其他,包括气流限制阈值和嗜酸性粒细胞计数,尤其是高4%或300个细胞·μL等的否决−1(7,17- - - - - -19]。它也会有价值的模式是否也随着时间的推移出现发作的频率和比较早期和晚期exacerbators的特点。
将患者哮喘的历史也许可以解释结果之间的差异和火焰的影响试验,比较喇嘛/腊八腊八/ ICS双重支气管扩张剂(20.]。发现了一个低利率的影响加重比喇嘛/腊八腊八/ ICS (1.07与分别为1.21),对面的火焰试验(1.19与0.98)。试验的一个重要区别是将过去的哮喘患者诊断、排除在火焰试验中,以及磨合过程的方法20.,21]。
未来试验的升级双重支气管扩张剂在慢性阻塞性肺病三联疗法可以努力识别正确的有针对性的研究人群,例如避免患者哮喘的历史,并仔细阐述了撤军ICS的时候随机。广泛的选择研究人群,预先确定分层的结果重要effect-modifiers,之前如哮喘、气流限制,恶化频率和嗜酸性粒细胞的程度可以提供精密医学COPD管理方法。这样一个现代的方法将允许识别子集的患者可能受益于三联疗法,避免伤害的病人来说,三联疗法并不比双支气管扩张药更有效。
脚注
利益冲突:美国Suissa报告个人费用从阿斯利康(支付讲座包括服务使用者的部门),资助从勃林格殷格翰集团(研究资助和参与咨询委员会会议)和赠款从诺华(研究资助和参与咨询委员会会议),在提交工作。
利益冲突:a . Ariel报告个人费用从阿斯利康、葛兰素史克和Kamada,和个人费用和非金融勃林格殷格翰集团的支持,在提交工作。
- 收到了2018年9月28日。
- 接受2018年10月2日。
- 版权©2018人队