摘要
世界卫生组织创建了一个中央数据库,以提高对新型结核病治疗方案患者药物相关危害的认识http://ow.ly/lfVm30ihRcO
在完成预注册临床试验之前销售新药可能听起来鲁莽和冒险。但是,当一种致命的、传染性的疾病缺乏治疗选择时,平衡就倾向于“使用”而不是“等待”。在这种情况下,bedaquiline和delamanid(两种新的结核病药物)在几年前被引入。这篇文章讲述了这些新药安全性的不确定性是如何处理的,从而使它们得以使用。
对异烟肼和利福平耐药结核菌株(耐多药结核菌株)的有效药物稀缺。世界卫生组织(世卫组织)估计,每年约有58万例结核病新病例需要接受耐多药结核病治疗[1].广泛使用的耐多药结核病治疗方案仍然非常令人不满意,全球只有大约一半的患者成功完成治疗,这一统计数据已停滞数年。方案持续时间长及其毒性是不良结果的主要决定因素。许多未治愈的患者死亡或陷入慢性,并继续传播耐药结核分枝杆菌对他人的压力[2,3.].
贝达喹啉是针对耐多药结核病的两种新药中的第一种,它于2012年底问世,为打破这一僵局提供了机会。在几十年没有新的结核病药物之后,近年来,bedaquiline和delamanid获得了严格的药物监管机构的有条件批准,可用于治疗耐多药结核病,其中包括欧洲药品管理局和美国食品和药物管理局[4- - - - - -6].世卫组织还发布了关于将这两种药物作为新的耐多药结核病和广泛耐药结核病治疗方案的一部分使用的临时政策[7- - - - - -9].来自IIB期试验数据的这两种药物的不完全安全性通过建议在可以进行不良事件(AEs)密集监测的条件下使用来缓解。贝达喹啉的主要安全问题包括qt间期延长和心脏事件,肝转氨酶增加和死亡;delamanid包括qt区间延长。然而,这些信号来自有限数量的患者观察,在大多数临床研究中,来自心脏监测的安全性数据只提供了有限的细节,因此需要更多的安全性数据[7- - - - - -15].
与结核病规划固有的其他监测活动(如痰细菌学、耐药性和治疗结果)不同,结核病规划过去没有对药物安全进行持续监测,这引起了对实施这一要求的可行性的担忧。这促使世卫组织和其他主要利益攸关方确定了国家结核病规划所需的参数和基本步骤,以便为所谓的“结核病药物安全主动监测和管理”(aDSM)建立适当框架[16,17] (表1).自那时以来,aDSM也被推荐用于安全性数据稀少的其他新型结核病治疗方法,例如世卫组织自2016年以来推荐的较短的耐多药结核病方案[3.].
aDSM:基本原理和愿景
aDSM包括对接受新的结核药物或新的耐多药结核或广泛耐药结核方案治疗的患者进行积极和系统的临床和实验室评估,以发现、管理和报告疑似或确诊的药物毒性。虽然需要对检测到的所有不良事件进行管理,但aDSM核心包要求国家规划至少记录和报告监测患者中发生的所有严重不良事件(sae)。报告的数据应包括发生SAE的患者所服用的所有药物的SAE和药物暴露的信息。治疗地点也可决定纳入其他具有特殊意义或临床意义的ae [16].无论监测水平如何,各国都需要维护包含从aDSM获得的安全数据的数据库。为此目的,他们可根据电子病历的良好做法,在现有的电子病历系统内设立电子登记册,或记录额外的变数[19,20.].国家aDSM数据库不打算复制国家药物警戒中心现有的关于药物不良反应的国家信息收集,而是试图收集有关事件的更详细的信息或数据,否则就无法系统地收集这些信息或数据。
除了少数高负担环境外,预计任何一个国家招募的aDSM患者数量都不足以进行有意义的分析。因此,汇集来自不同站点的数据对于更好地描述与毒品有关的伤害的频率和增加不常见的不被遗漏的可能性是必不可少的。在许多国家,私营部门的参与也很重要。从2015年开始,世卫组织全球结核病规划(GTB)和热带病研究和培训特别规划(TDR)协调了与不同利益攸关方的对话,从而创建了一个全球aDSM数据库,用于发布国家报告[17].
世卫组织全球aDSM数据库
世卫组织全球aDSM数据库收集了一组标准变量,包括来自接受新结核病药物或新型耐多药/广泛耐药结核病方案治疗的患者的关于不良事件(严重或不严重)的匿名个人级别患者数据。已实施aDSM的国家应通过向世卫组织全球aDSM数据库分享其国家数据作出贡献。世卫组织全球aDSM数据库收集的数据涵盖AE患者的人口学特征、共病、AE细节(事件描述、开始和停止日期、强度、严重程度、因果关系、结果和处理)以及AE发病时所有药物接触的信息[21].尽可能在国家一级评估接触与声发射的因果关系(图1).
各国参与全球aDSM数据库受一项描述责任和数据使用条件的协议管辖。贡献者保留其数据的所有权,并不会丧失其潜在用途(如。研究或出版)。参与者负责确保国家法规得到尊重,特别是在患者同意和数据共享方面,包括在适用时获得国家伦理委员会的批准。提供电子数据集传输、映射和管理的支援[21].访问aDSM全球数据库的权限仅限于世卫组织为进行数据审查和分析而指定的授权人员。当有足够的数据积累时,将提出分析报告,并在未来为治疗指南提供额外的证据。首批实施aDSM的一些耐多药结核病高负担国家已分享了它们的数据,预计未来将有更多国家为aDSM全球数据库作出贡献。数据获取缓慢,这可能反映了贝达喹啉在大多数国家的引进速度相对较低,在某些情况下可能需要时间来正式确定数据共享协议,但通常提供国在按照新药和新方案登记患者方面取得进展时定期传输数据。迄今为止获得的数据包括重新使用的药物或贝达喹啉,但尚未在aDSM全球数据库中收集到关于delamanid的数据。
预计将面临一系列挑战。全球aDSM数据库的成功将取决于治疗规划是否认识到收集和共享数据对提高结核病治疗知识的重要性。为此,他们需要投入时间和资源开发适当的系统和实施aDSM。在方法标准化提高之前,预计报告地点之间会存在异质性,例如对药物接触关系、数据质量和完整性的不同判断,以及ae和药物的编码[22- - - - - -24].目前正在采取一系列措施来解决这些障碍。设立了一个专门的网站,集中提供资料和培训资料,以支援资料提供者[17].卫生管理科学(美国弗吉尼亚州阿灵顿市)开发了一种特殊软件(PViMS),以协助各国获取必要的AE数据,并进行必要的一致性检查,以提高记录的质量、有效性和可比性[25].数据共享尚未成为标准做法,许多项目仍不熟悉这种做法[26].然而,对数据共享的倡导正在增加,许多结核病从业者越来越清楚数据共享在结核病治疗政策方面的价值[27].
一旦aDSM成为结核病规划的主流活动,预计它的价值将超越被监测的单个患者,使其他患者受益于对所研究药物的更好了解,并使规划具有强有力的机制,以更快的速度引进未来的结核病治疗方法。
确认
作者要感谢Michel Vaillant(卢森堡卫生研究所)在建立全球aDSM数据库方面提供的技术支持,以及参与框架开发的外部专家(见[15],附件1)。
脚注
作者贡献:所有作者都对本手稿的构思和写作做出了贡献,并同意得出的结论。
作者是世界卫生组织(世卫组织)的工作人员。它们仅对本出版物中表达的观点负责,并不一定代表世卫组织的决定或政策。本出版物中使用的名称和材料的介绍并不意味着世卫组织对任何国家、领土、城市或地区或其当局的法律地位,也不意味着对其边界或边界的划定表达任何意见。
利益冲突:没有声明。
- 收到了2017年8月11日。
- 接受2018年1月29日。
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