文摘
对成年人的预后与哮喘发作。横断面研究表明,这些患者可能出现加速下滑用力呼气量在1 s (FEV1)。然而,加速肺功能下降的危险因素尚未确定。
我们旨在识别这些风险因素200年在未来的5年随访研究与新诊断成人哮喘。在最近的研究中,临床、功能和炎症参数评估每年5年了。线性mixed-effects模型被用来确定预测。
可评价的肺功能组141例。中位数(四分位范围)post-bronchodilator FEV的变化1−17.5(+ 22.4−54.2)每年毫升。FEV加速下滑1被定义的下四分位数下降每年(> 54.2毫升)。鼻息肉、血液和痰液嗜酸性粒细胞,身体质量指数,和呼出一氧化氮水平单变量与肺功能下降有关。只有后两个独立相关。使用截止值来识别高危病人显示FEV加速下降1在所有患者呼出一氧化氮分数(F伊诺)≥57磅和身体质量指数(BMI)≤23公斤·m−2。
我们得出这样的结论:成人哮喘发作与高水平的呼出一氧化氮和低体重指数加速肺功能下降的风险。
文摘
呼出一氧化氮和BMI FEV预测加速下降1在成人哮喘发作http://ow.ly/1yDz30hE5YE
介绍
哮喘是一种异构的疾病包括几个sub-phenotypes与不同的临床、炎症和功能特征1,2]。发病年龄似乎是一个重要的这些sub-phenotypes的独特特性,研究表明,成人哮喘患者在在许多方面不同于哮喘开始在童年(3]。作为成人哮喘覆盖了超过50%的新诊断哮喘的4,5这是一个临床上重要的表型。成人哮喘与气道嗜酸性(持续)炎症反应和慢性鼻窦疾病(6,7]。也有人建议在横向和纵向研究,这些患者有更FEV快速下降1(8,9]。
潜在因素,已被证明有助于加速肺功能下降一般哮喘人口吸烟(10),反复发作(11)和低基线用力呼气量在1 s (FEV1)[12]。然而,严重的炎症也可能是一个重要的贡献者诱导气道重构(13]。
患者的早期识别加速肺功能下降的风险是很重要的,因为不可逆气流阻塞是与发病率和死亡率的增加有关(14,15]。此外,确定风险因素的性质可以帮助确定最适合一个特定的病人的预防治疗。
在这项研究中,我们提出成人哮喘患者加速肺功能下降的风险可以确定诊断。本研究的目的是确定临床、功能或加速FEV的炎症的风险因素1减少在未来的5年研究与新诊断成人哮喘。
方法
主题
总共有200成年人被包含在阿多尼斯研究(成人哮喘和炎症Subphenotypes)前瞻性随访5年。患者年龄在18 - 75岁都有资格如果他们最近(< 12个月)被诊断出患有哮喘。哮喘的诊断是基于典型症状至少有200毫升,FEV提高12%1%预计值或存在(气道高反应16]。目前的吸烟或吸烟史> 10久被允许如果没有气流阻塞(FEV1/用力肺活量(FVC) < 0.7)和正常的扩散能力(肺的一氧化碳扩散能力,纠正对血红蛋白和肺泡体积> 80%)。史的患者哮喘或慢性呼吸道疾病在童年被排除在外。这项研究是AMC医学伦理委员会批准,在荷兰注册试验注册(NTR1846)。所有参与者提供书面知情同意。
研究设计
研究设计包括七个5年以上。在基线,病人接受了综合评估的临床、功能和炎症参数。后续每年发生在间隔,一个额外的6个月后复诊。在最后的访问,所有基线测量被重新评估。
研究测量
在基线,收集以下数据:人口;病史;药物使用;哮喘控制(哮喘控制问卷(ACQ) 6) (17];标准化预处理和post-bronchodilator肺量测定法(FEV1和FVC)18];气道高反应性,定义为挑衅醋甲胆碱的浓度需要建立FEV下降20%1(如果没有下降,32毫克·毫升的浓度−1使用);异位性,定义为IgE > 0.35 kU·L−1至少一个的一组常见高空过敏症(ImmunoCAP, ThermoScientific,乌普萨拉,瑞典);外周血细胞计数;的呼出一氧化氮(F伊诺)(NIOX系统、Aerocrine、瑞典)19];痰液细胞差异根据国际标准(20.];并根据鼻内镜鼻息肉病,和/或鼻息肉切除术病人的历史上。在随后的访问,药物使用的参数,ACQ、哮喘生活质量问卷,急性加重(定义为口服糖皮质激素在前面的随访期间的课程),post-bronchodilator FEV (pb)1,外周血细胞计数和F伊诺被评估。在最后的访问,所有基线评估重复,除了过敏性鼻息肉病的地位和存在。
加速衰退的定义
年度pbFEV1每个病人减少计算回归线的斜率的个人pbFEV1随着时间的推移测量。年度pbFEV1减少每个病人是二分下四分位数(≤25百分位)。低于这个值下四分位数被定义为加速下降。
统计分析
病人只参加基线数据访问和没有后续数据被排除在外。一个线性mixed-effects纵向pbFEV的模型1每年值随着时间的推移(mL)被用来确定年度pbFEV之间的关系1协变量和下降。改变pbFEV1随着时间的推移(年)被建模为一个线性函数。病人的个人截距和斜率作为随机效应线性mixed-effects模型。我们评估是否这些个人回归直线的斜坡不同变量水平的夹杂物相互作用的预测与随访时间年mixed-effects模型。
单变量的混合模型被用来选择变量的多变量混合模型(p < 0.10),包含连续或二分预测变量。逆向选择是用于多变量连续和二分模型,我们所有的模型调整基线pbFEV1(表示为pbFEV1%的预测),包括这个变量为主要的效果。此后,发作在随访中被添加到多变量模型。
随后,接受者操作特征分析结果的基础上混合效应模型与加速pbFEV执行1下降的结果。我们定义的截止值预测变量阈值为每个预测变量特异性为90%。
统计学意义的假定值< 0.05。SPSS软件(版本23;IBM SPSS,美国纽约阿蒙克市)和Rstudio(版本1.0.136;自由软件基金会,Inc .)、美国波士顿,MA)是用于统计分析。
结果
在这项研究中,200名患者包括重复的肺功能测试可用的141名患者(71%)的5年。59患者不完整数据集的更多女性(71%与50%;p < 0.01)和使用低剂量吸入糖皮质激素(250µg·−1与313天µg·−1;p = 0.02)比患者完整的数据集(表E1)。基线特征与哮喘发作的141名成年人所示表1。哮喘诊断和基线之间的平均时间访问2(四分位范围1 - 5)个月。均值±sd随访时间为4.6±1.4年,平均5(5 - 6)访问。中位数恶化率为0(0 - 0.25)每年;68%的患者没有报告任何恶化在随访中,19%的人经历过只有一个恶化。中位数pbFEV的变化1每年−17.5毫升。下四分位数的限制在每年−54.2毫升上四分位数的限制是每年+ 22.4毫升。
预测为加速肺功能下降
单变量线性混合效应分析表明,鼻息肉,较低的身体质量指数(BMI)、血嗜酸性粒细胞数量增多,痰液嗜酸性粒细胞的百分比更高和更高水平的F伊诺明显与pbFEV陡峭的下降吗1(表2,图1)。男性也倾向于与pbFEV陡峭的下降有关1,(p = 0.08)。其他变量不相关肺功能下降。
当所有显著(p < 0.10)连续变量的单变量分析被投入一个逆向选择多变量模型,只有更高F伊诺和低BMI与pbFEV下降显著相关1,每年−0.55毫升每磅值(p = 0.001)和2.20毫升每公斤·m−2分别每年(p = 0.049)。当计算截止值的变量被投入逆向选择多变量模型,F伊诺(≥57磅)和BMI(≤23.05公斤·m−2)与pbFEV变化显著相关1−37.9毫升(p = 0.015),每年每年−49.9毫升(p = 0.003),分别为(表3)。
的负面预测值F伊诺BMI≥57磅或≤23.05公斤·m−2相当好,分别为77%和79%,(表4),而积极的预测价值F伊诺BMI≥57磅或≤23.05公斤·m−2较低,分别为45%和41%。然而,当F伊诺≥57磅,体重指数≤23.05公斤·m−2结合,加速肺功能下降的阳性预测值为100%。
连续发作时被添加到模型中,BMI和F伊诺保持与肺功能下降有关,但是似乎没有联系加重,肺功能下降(p = 0.253)。此外,没有联系被切断在模型中使用变量。
讨论
这项研究表明,成人患者的哮喘发作,更高F伊诺水平和低BMI FEV独立与速度下降1。当我们使用截止值来确定病人的风险最高加速肺功能下降,(定义为FEV的最低四分位数下降1患者),似乎所有的总和F伊诺≥57磅,体重指数≤23.05公斤·m−2显示加速下降。不影响肺功能下降的现任或前任吸烟或观察气道高反应。这些结果表明,成年人哮喘发作,nonobese相对严重气道炎症患者肺功能障碍的风险最高。
这个前瞻性纵向研究集中在成人哮喘发作的预后,特别强调临床的预测价值,功能和炎症标记物。另一个在芬兰学习成人哮喘人口报告吸烟史> 10 FEV久与加速下降1(21),证实了我们的数据,和可能的解释低久和一些吸烟者的数量在目前的研究中,我们排除患者特别容易吸烟的影响(即。那些FEV1/ FVC < 0.7或降低肺的一氧化碳扩散能力)。我们也没有确认或哮喘恶化气道高反应速率增加到FEV加速下降的风险因素1在一些报道,但并不是所有的先前的研究[11,21- - - - - -24]。这些差异可能是由于研究人群的差异,即。成人哮喘人口在我们的研究中与其他研究哮喘的人口。这强调的重要性,考虑到疾病发病年龄在哮喘的研究(2]。对BMI,类似于我们的结果发现在一项研究显示FEV更快1nonobese下降相比,肥胖成人哮喘患者(25]。值得注意的是,在一般人群中,相反的结果被描述,协会发现高BMI和肺功能下降(26]。高F伊诺水平与肺功能下降过剩有关以往的研究长期以来成人哮喘(27,28),我们的研究提供了证据,甚至开始时疾病的高F伊诺肺功能水平预测大量损失在头5年。
我们研究的优势是它的关注相对曝光不足和缺乏研究哮喘表型、前瞻性的设计研究,确定和广泛的临床、功能和炎症的病人。进一步说,一个强大的统计分析是可能的,因为每个病人访问速度相对较高(考勤中位数:五7访问),和高百分比的参与者在后续的研究中。实际上,线性mixed-effects模型,所有可用的年度肺功能测量考虑在内,保证真实、准确表示FEV的进程1下降超过5年。
不幸的是,我们不能获得足够的所有病人的痰液细胞样本,这可能会减少潜在的生物标志物作为预测指标。这符合观察痰中嗜酸性粒细胞的百分比与肺功能下降有关的单变量而不是多变量分析。这并不适用于血液嗜酸性粒细胞,这意味着,与血液嗜酸性粒细胞,F伊诺更多的是与肺功能下降密切相关。我们的研究不包括一个对照组,这可能被视为一个限制。然而,坚实的纵向数据对肺功能下降的健康志愿者(每年22毫升)和哮喘患者每年(38 mL)是可用的(10]。在目前的研究中,我们选择肺功能下降的下四分位数定义pbFEV加速下降1每年(54.2毫升)。因此,这个定义似乎是临床相关。
我们如何解释高之间的关系F伊诺和加速肺功能下降?一个显而易见的解释是,高水平的患者F伊诺没有使用足量的抗炎药物,由于依从性不佳或接受治疗。吸入糖皮质激素可以减少F伊诺值(29日),防止肺功能恶化随着时间的推移,新诊断哮喘患者(30.]。相比,但是,当我们没有加速肺功能下降,患者吸入糖皮质激素剂量没有差别,哮喘症状或气道高反应性,这意味着高F伊诺水平并没有与贫穷有关哮喘控制或存在气道功能障碍,所以没有临床理由认为患者不附着或他们需要增加哮喘治疗。另一个解释可能是,F伊诺水平是由鼻息肉病(31日]。尽管鼻息肉病不是独立与肺功能丧失相关,这可能是因为一半的病人被诊断为这种情况采用局部皮质激素治疗。因此,我们不能完全排除这种可能性,鼻息肉与肺功能的下降,这将符合观察鼻息肉病是一个特定的特性严重成人哮喘表型(32]。事实上,高F伊诺水平在这些病人可能反映了“沉默”机制导致肺功能的丧失。许多研究表明高F伊诺气道嗜酸性水平与炎症反应(33- - - - - -35),而人们普遍认为持续的气道炎症导致气道重塑是加速肺功能下降的一个原因13]。值得注意的是,哮喘气道嗜酸性的特点是主要炎症反应通常是与成人哮喘和低症状评分(1),在符合我们的概念F伊诺是一个无症状的气道炎症的标志在这个人口。
低体重指数在基线是独立与FEV加速下降1,这是一个意想不到的发现,我们只能推测可能的机制。在以前的研究中,体重增加和减少肺功能之间的联系已经被观察到在哮喘患者25和一般人群26,36]。然而,这种关联是最为明显变得肥胖的患者在随访期间(36]。在我们的研究中,患者低BMI没有变胖;5年的平均BMI组访问仅略高于基线。另一种可能性可能是一个非常低的患者体重指数较低的肌肉由于缺乏锻炼或有轻微消耗综合征与持续的炎症有关。这符合我们的观察患者合并低BMI和高F伊诺在最大加速肺功能下降的风险。最后,肥胖和nonobese哮喘患者可能代表不同的哮喘表型,不仅对临床和炎症机制也对气道重塑和长期预后[37,38]。最近的聚类分析也指出这个方向,显示更少的肥胖哮喘患者肺功能下降与精益患者相比(39]。
我们的研究具有临床意义,因为它提供了一个新的和重要的作用F伊诺在日常实践。我们的研究结果表明,F伊诺是一个很容易测量,无创性气道嗜酸性持续的炎症反应的生物标记,甚至在没有发作患者控制疾病。它还表明,高F伊诺水平哮喘诊断应该认真对待,特别是在患者已经接受了最初的治疗,这可能反映了正在进行的或耐火炎症和肺功能的长期损失。F伊诺引导治疗目前提倡只对成人和儿童哮喘发作频繁(40,41),但这个建议是基于研究没有考虑到肺功能下降的速度。因此,研究调查F伊诺引导治疗可以防止加速肺功能下降应该研究议程。
总之,我们的研究表明F伊诺是加速肺功能下降的预测生物标志物最近在成人哮喘的诊断。特别是,nonobese患者高F伊诺似乎是最危险的水平。高F伊诺水平可能代表气道嗜酸性耐火材料炎症反应导致气道重塑,即使在控制哮喘患者。F伊诺可能成为临床医生指导哮喘治疗的重要生物标志物在日常实践。
补充材料
披露的信息
确认
我们要感谢所有参与病人的阿多尼斯的研究。我们感谢医学生数据收集和感谢所有的肺功能和实验室技术人员协助所有的测量。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究是由葛兰素史克(SAS117256)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
临床试验:这项研究是在注册www.trialregister.nlNTR1846数量与标识符。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年8月31日。
- 接受2017年11月23日。
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