摘要
2015年欧洲肺动脉高压(pH)指导方针提出了肺动脉高压患者的风险分层策略(PAH)。低,中间和高风平分别由估计的1年死亡率范围分别定义<5%,5-10%和> 10%。这种风险评估策略等待验证。
我们分析了来自新诊断的PAH患者的数据,注册成Compera(对比较,前瞻性疗法的肺动脉高压疗法的比较注册),这是一种基于欧洲的pH登记处。应用欧洲pH指南提出的风险评估策略的缩写版本,使用以下变量:世界卫生组织功能阶级,6分钟的步行距离,脑利钠肽或其N末端片段,右心房压力,心脏指数和混合静脉氧饱和度。
对1588例患者的数据进行了分析。死亡率在三个危险层之间有显著差异(p<0.001)。在整个患者人群中,诊断后1年的观察死亡率在低危队列(196例)中为2.8%,在中危队列(1116例)中为9.9%,在高危队列(276例)中为21.2%。此外,风险评估策略在随访和主要PAH亚组中证明有效。
目前欧洲pH指南提出的风险评估策略的缩写版本为PAH患者提供了准确的死亡率估算。
摘要
目前欧洲pH指南提出的风险分层策略允许准确的生存预测http:///wly/kswk30c46nk.
介绍
肺动脉高压(PAH)从具有有限的治疗方案的疾病中演变为一个靶向几种途径的许多药物的疾病。因此,医生现在可以选择各种疗法,行政和药物组合模式(最近在[1-3.])。为促进治疗决策,2015年欧洲肺动脉高压(pH)指南提出了一种动态风险分层策略[4.那5.].该方法基于综合评估,包括临床特征、世界卫生组织(WHO)功能等级(FC)、6分钟步行距离(6MWD)、心肺运动测试(CPET)、生物标记物(脑利钠肽(BNP)和proBNP n端片段(NT-proBNP))以及超声心动图和右心导管检查得出的某些变量。根据从文献中收集的截止值,定义了三种不同的风险类别:低风险患者,估计1年死亡率<5%;中度风险患者,估计1年死亡率为5-10%;高危患者估计1年死亡率>10%该风险模型适用于新诊断的PAH患者,并适用于疾病过程中的任何时间。然而,这种风险评估策略的准确性尚未确定。迄今为止,唯一的验证尝试来自瑞典肺动脉高压登记处。这些数据表明,欧洲PH指南提出的风险分层策略在基线和随访中均能准确工作,但基于的患者数量相对较少(基线时n=530例,随访时n=383例)[6.].
为了进一步验证欧洲pH指导方针提出的风险分层策略,我们分析了来自康涅狄格(新发起的肺动态疗法的比较,前瞻性疗法的比较登记处),欧洲登记处,令人医期,并遵循所有形式的pH患者,包括那些有PAH的人。
方法
数据库
Compera(www.compera.org.;在ClinicalTrials.gov注册标识符nct01347216.)是2007年推出的正在进行的基于网络的PH注册表,该患者来自接受PH值的有针对性疗法的患者的基线,随访和结果数据。几个欧洲国家的专业中心参加(奥地利,比利时,德国,希腊,匈牙利,意大利,荷兰,瑞士和英国),〜80%的患者来自德国博士中心。
COMPERA只招募新诊断出PH的患者,IE。患者必须在诊断日期后不迟于6个月内进入数据库。Compera应用一系列最先进的质量检查,包括自动查询超出范围的数据,各个数据查询引发关注和独立的现场源数据验证。Compera的进一步详情已在其他地方发表[7.-9.].
在Compera中捕获的变量被预先指定。有些,但并非所有在欧洲pH指导方面建议风险评估的所有变量都经常在数据库中记录。具体而言,WHO FC,6MWD,BNP或NT-PROPNP,右心房压力,心脏指数和混合静脉氧饱和度(S.vo.2)在可用时记录。本研究中使用了这六种变量,以验证欧洲pH指南提出的风险评估策略的截断版本。在Compera中未捕获的指南中列出的变量是疾病进展,晕厥,超声心动图变量和CPET数据。
耐心
根据以下标准从Compera数据库中选择:1)治疗 - Naïve患者在2009年1月1日至2016年1月1日至2016年12月1日之间进行了新诊断的PAH,其中包括来自基线的数据和至少一次可用的后续访问;2)平均肺动脉压≥25mmHg,肺动脉楔压≤15mmHg和肺血管阻力(PVR)> 240达克·S·厘米-5在诊断时;3)基线可用的六种列出的变量中的至少两个。
风险分层策略
2015年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲呼吸学会(ERS)风险分层策略的缩写版本被用于将患者分为低、中或高风险(188bet官网地址表1)。遵循K提出的验证策略ylhammar.等.[6.[指南中提出的截止值分别为1-3(1:低风险,2:中间风险和3:高风险)。对于每个患者,所有等级的总和除以可用变量的数量,并舍入到下一个整数以定义风险组。从基线评估和3个月和2年后的后续评估进行了计算的计算。
统计分析
主要分析集由整个患者群体组成,该患者群体符合前面列出的纳入标准。对那些患有所有六种风险评分变量的患者进行敏感性分析,并针对特发性,药物相关或遗传性PAH(I / D / H-PAH)和结缔组织相关的PAH(CTD)的患者的患者的亚组(CTD-Pah)。未评估其他亚组,因为患者的数量被认为太低。
在手术时被审查接受肺移植的患者。
对于后续风险分层,考虑了治疗开始后3个月至2年的第一次综合后续风险评估的患者。如果可用的情况下,我们选择了第一次包括随访血管动力学的访问。如果在诊断后的前2年内没有使用血管动力学随访,我们选择了包含兴趣数据的后续访问。对于所有分析,只有至少一种进一步随访的患者被纳入分析。
连续数据用平均值±表示SD.或作为中位数和中位数的范围。在死亡的患者中,要求调查人员提供最可能的死亡原因。没有独立的死因判决。使用Kaplan-Meier分析和日志秩检验评估生存,在5年后截断。使用COX回归分析估计单一风险评分项目的危险比,使用各自的低风险组作为参考。IBM SPSS统计信息(19.0版; Armonk,NY,USA)用于分析。
结果
基线和死亡率的风险分层
对于这种分析,可获得来自总共1588例新诊断的PAH患者的基线数据可获得符合纳入标准。I / D / H-P-PAH的患者形成最大的亚组(n = 1060; 67%),其次是CTD-PAH(n = 347; 22%)的患者,PAH与先天性心脏病相关的患者(n = 70,4%)和其他形式的PAH(n = 111; 7%)。这些患者的特征显示在表2.六个变量的兴趣在这项研究中,至少有两个是可用在所有1588名患者(主要分析组),1580年至少有三个(99.4%)病人,1515年至少有四个(95.3%)病人,1312年至少5个(82.6%)病人和所有可用六个变量是879年(55.4%)的病人。
28例(1.8%)患者失去了后续行动:低风险组中的六(2.8%),中间风险组16(1.4%),高风险组中的六(2.3%)。14(0.9%)患者接受肺移植:低风险组中的一种(0.5%),中间风险组10(0.9%),高风险组中的三(1.1%)。
在PAH的诊断后5年内,459%(29%)患者在低风险组中死亡:26(13.3%),中危集团312(28.0%),高于121(43.8%)-RISK组。右心力衰竭被报告为38%在低风险组中死亡的患者中最可能的死亡原因,54%的患者在中间风险组中死亡,63%的患者死亡在高风险群体中。
在低风险组中,分别为1,2,3,4和5年的存活率分别为97.2%,91.5%,84.2%,80.2%和75.9%。中间风险组的相应存活率分别为90.1%,80.3%,68.1%,60.1%和51.9%,分别为高风险分别为78.8%,66.0%,分别为78.8%,44.7%和32.4%组(所有组比较P <0.001;图1)。
从敏感性分析中获得几乎相同的结果,其中仅包括所有六个基线变量的879名患者。这里,三个风险类别之间的生存差异是高度统计学意义的,对于所有比较,P值<0.001(在线补充表S1和图S1)。
显示了基线上每个变量的预测值图2..
来自I / D / H-PAH和CTD-PAH子群的分析结果分别示于了在线补充表S2和图S2和在线补充表S3和图S3中。在I / D / H-P-P-PAH患者中,所有三组之间的存活差异高度统计学意义(P <0.001;在线补充图S2)。在CTD-PAH患者中,低风险组和基线中中间风险组之间没有显着的存活差异(P = 0.101),而高风险组和其他两组之间的存活差异很高统计学意义(P <0.001;在线补充图S3)。
随访和死亡率风险的风险分层
在治疗开始后3个月和2年的后续数据可用于1355名患者(在线补充图S4)。出于本研究的六个兴趣变量,至少有两种在1230年(90.8%)患者的同一访问中可用,720名(53.1%)患者至少有三个,379例(28.0%)患者至少有四个患者,在117名(8.6%)患者中有至少五个(19.9%)患者和所有六种变量。在至少有两个风险评分变量(基线后7.2个月的评估)的患者,来自1094名患者的至少一个额外后续访问的数据。这些患者的特征显示在表3.这些患者中只有386人(35%)获得了血流动力学随访数据。
在5年内的后续评估内,331名(30.3%)患者在低风险组中死亡:39(14.9%),2010(30.9%)在中间风险组和91(49.7%)中高-RISK组。在低风险组中,分别为1,2,3,4和5年的存活率分别为96.5%,91.4%,86.8%,79.8%和68.1%。相应的存活率分别为91.8%,78.0%,66.8%,分别在中间风险组和72.4%,56.6%,44.2%,28.0%和22.8%,分别为72.4%,22.8%,24.2%,28.0%和22.8%-RISK组(所有组比较P <0.001;图3.)。
I/D/H-PAH和CTD-PAH亚组的随访分析结果分别显示在在线补充表S2和S3和补充图S2和S3中。在I/D/H-PAH患者中,三组之间的生存差异有统计学意义(低-相对中度风险组p = 0.002;低收入和中等-相对高风险群体P <0.001;在线补充图S5)。在CTD-PAH患者中,低风险组和中性风险组之间的存活差异是边缘统计学意义(P = 0.042),而高危组和其他两组之间的存活差异很高统计学意义(P <0.001;在线补充图S6)。
随后的每种变量的预测值未计算为BNP / NT-probnp,并且从大部分患者中没有随访血液力学。
从基线到后续行动,1073人的247(23.0%)提高了其风险类别;1073的667(62.2%)仍然稳定,1073次劣化159(14.8%)。从基线到后续的风险类别的变化与死亡风险的转变相关联,如图所示图4..
讨论
本研究的主要发现可以如下综述。1)使用WHO FC,6MWD,BNP或NT-PROPNP,右心房压力,心脏指数和右侧高压,心脏指数提出的欧洲pH指南提出的风险分层策略的缩写版本。S.vo.2有效地歧视低死亡,中间和高风险的患者;2)这种风险分层策略对于基线和后续评估有效;3)风险预测证明了I / D / H-PAH和CTD-PAH患者亚组的准确性(除了在基线上缺乏低和中间风险CTD-PAH患者之间的显着存活差异);4)在本系列中,欧洲pH值患者欧洲pH值导致年死亡率均为<5%,5-10%和> 10%的患者的风险估计分别在本系列中确认基线以及随访。
此外,在死亡的患者中,调查人员归因于PAH的死亡可能性从低危小组中的38%增加到高风险组的63%。尽管分配死亡的原因通常与不确定性有关,但这些研究结果表明,大量比例的患者,特别是在低风险群体中,从与PAH无关的原因中死亡,这可能在相对较大的患者人口中预期。
我们的数据通过k确认并扩展了先前的发现ylhammar.等.[6.],谁基本上使用相同的变量子集(加上右心房区域和心包积液的存在/不存在)。在该研究中,其中包括新诊断的PAH患者530名患者,这三个风险群体具有显着不同的长期生存率,类似于我们的研究。目前的研究几乎是瑞典数据集的大小的三倍。这两项研究在一起包括〜2000名患者,并提供了对ESC / ERS风险分层战略的独立验证。
本研究的一些其他结果值得讨论:在我们的系列中,12%的患者在诊断时呈现出低风险类别。随访时,这一比例增加到24%。在瑞典语素注册处,低风险患者的比例在基线下为23%,随访时为29%。这些差异的原因尚不清楚,可能部分反映两项研究中用于风险评估的略微不同的变量。值得注意的是,在基线和随访的两种队列中,低风险型材的患者的比例小。根据目前的pH指导原则,PAH治疗的主要目标是实现和维持低风险的概况[4.那5.].在我们的大多数患者中,这一治疗目标未能实现。同时,我们的数据表明,在基线时,只有19%的患者联合使用了PAH药物(IE。在诊断后的前3个月内)和随访时的41%。即使在高风险的队列中,组合疗法也仅用于基线的17%的患者,随访时间为36%。本研究实际上缺席静脉内或皮下前列环素类似物(在随访中高危患者7%)。鉴于现在有充分证据有利于PAH患者使用联合治疗的证据表明[10.-13.]并考虑到本发明的ESC / ERS指导推荐初始组合治疗,包括静脉前列腺素,用于高风险的患者[4.那5.]令人惊讶的是,看待大多数患者仍然使用单药治疗。这种不情愿的一个潜在原因可能是本系列患者相对较大的事实;合并症的存在可能有LED医生更喜欢单方检医学[7.那9.].此外,当前分析的注册期于2009年开始,当时支持使用PAH患者使用联合治疗的证据。有趣的是,有趣的是在未来使用联合治疗是否会增加,这是否会伴随着更好的结果。
2015年ESC/ERS指南推荐了基于13个变量的综合风险评估策略[4.那5.].另一个广泛使用的风险分层工具是揭示风险分数,它由19个变量组成,但是当使用更少的变量时已被显示为保持有效[14.那15.].本研究表明,只有六个或更少选定变量的ESC / ERS风险评估策略的缩写版本提供了风险组之间的精确区别。与死亡率风险密切相关的变量为6MWD,WHO FC,BNP / NT-ProbNP和S.vo.2,虽然右心房压力和心脏指数较少。这些发现仅部分是与之前的研究一起研究ickel等.[16.],这表明在用于风险分层的各种变量中,仅仅是世卫组织FC,NT-PROPNP,心脏指数和S.vo.2提供了独立的预后信息。因此,似乎可以使用所选数量的变量以准确识别风险群体。然而,鉴于超声心动图和心肺运动检测的几种变量不可用于我们目前的分析,需要进一步的研究来确定最可靠的数据集。
风险类别的变化,无论方向如何,似乎是长期存活的准确预测因子,因此可能被认为是未来的临床试验中的终点。在本系列中,48%的新诊断的PAH患者在基线到随访的风险类别中经历了风险类别的变化,主要由功能类,6MWD和BNP / NT-ProbnP的变化确定。因此,简单和非侵入性工具的组合提供了重要的预后信息。以前的长期研究专注于临床恶化[10.那11.那17.那18.]但我们的数据表明统计工具确定净利润,IE。改善或恶化风险类别的患者的比例可以增加临床试验的力量。
我们的研究有几个优势和局限性。也许是最大的优势是大量经过预先记录的新诊断的患者的PAH患者。因此,样品尺寸足以在所有三种风险地层中提供足够的患者数,并且至少适用于亚组分析,至少适用于I / D / H-PAH和CTD-PAH患者。然而,进一步的研究是确定我们的风险计算方法是否适当或替代模型是否可能提供更好的预测。我们研究中最重要的局限性之一是,没有欧洲pH指南提出的风险分层战略中包含的所有变量都是可用的。有关疾病进展,晕厥,CPET和超声心动图的信息缺失。此外,也许最重要的是,随访血液肿只有386名患者在3个月内纳入3个月和2年后,IE。具有后续数据的患者的〜35%限制了本研究完全分析随访时侵入性和非侵入性变量的预测值的能力。进一步的研究应该确定基于少数选定参数的策略是否提供了足够的预后信息以及信息后续血液力学加入非侵入性工具。
它可能被视为另一个限制,即在康涅狄格中注册的患者往往比较旧,至少与其他PAH注册管理机构相比。然而,数据反映了参与中心的现实情景,特别是在德国,瑞典的PAH登记处最近报告了几乎相同的人口统计学[19.].
总之,我们的数据表明,目前ESC / ERS PH指南提出的风险分层战略的缩写版本提供了对死亡率的准确预测。在低风险患者中观察到的1年死亡率<5%,中风患者的5%和10%,高风险患者中的> 10%。预测是基线的准确性以及后续评估。需要进一步的研究来确定哪些变量具有最佳的预测性能,并评估临床试验中风险分类策略的有用性。此外,我们的数据显示,只有在少数PAH患者中实现了低风险的曲线。改善这个数字应该是未来研究的一个主要目标。
补充材料
披露的信息
补充材料
m . DelcroixERJ-00740-2017_DELCROIX.
哈。ghofrani.ERJ-00740-2017_GHOFRANI.
J.S.R.吉布斯ERJ-00740-2017_GIBBS.
大肠Grunigerj - 00740 - 2017 - _gruenig
毫米。Hoper.erj - 00740 - 2017 - _hoeper
Doerte huscher.ERJ-00740-2017_HUSCHER.
K. Meyer.ERJ-00740-2017_MEYER.
C. Opitz.ERJ-00740-2017_opitz.
D. Pittrow.ERJ-00740-2017_Pittrow.
S. Rosenkranz.ERJ-00740-2017_RENTKRANZ.
光盘。vizza.ERJ-00740-2017_vizza.
A. Vonk-NoordegraafERJ-00740-2017_VONK-NOODNGAAF
致谢
作者感谢Compera调查员。
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:这项工作得到了德国肺部研究中心(DZL)的支持德意志Forschungsgemeinschaft(M.M. Hoeper, HO 1599/2-1)。COMPERA是由Actelion制药、拜耳和葛兰素史克的无限制拨款资助的。这些公司没有参与数据分析或撰写这份手稿。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
利益冲突:可以在本文中找到披露www.qdcxjkg.com
- 已收到2017年4月10日。
- 公认2017年5月20日。
- 版权所有©2017