文摘
供体特异性抗体(员)对人类白细胞抗原(HLA)与慢性肺部同种异体移植物功能障碍(复合)和肺移植后死亡率,但数据关于流行,发病时间、持久性和影响长期的结果仍然稀缺。
我们评估了HLA抗体和CLAD-free和移植物存活率之间的联系在362年一群病人。我们分层分析根据DSA状态、持久性的抗体和抗体的时机(移植前,早期或晚期移植后)。
在我们组,61名(17%)患者发达地区体育会(主要是针对hla dq),这是与更糟CLAD-free和移植物存活率(p < 0.0001, p = 0.059)。持久(危害比(人力资源)3.386,95%可信区间1.928 - -5.948;p < 0.0001)以及瞬态(HR 2.998, 95%可信区间1.406 - -6.393;p = 0.0045)地区体育会CLAD-free较短生存与有关地区体育会的病人。持续地区体育会(HR 3.071, 95%可信区间1.632 - -5.778;p = 0.0005),但不是瞬态地区体育会是消极与贪污有关生存与病人没有地区体育会相比,可能由于限制性的发病率就越高。HLA non-DSAs和移植前HLA抗体对移植后的结果没有影响。
我们展示了一个重要的预后差持久和短暂的地区体育会之间。此外,观察到的地区体育会和限制性的包表明抗体介入排斥和限制之间的重叠,需要进一步调查。
文摘
持续的供体特异性抗体与rCLAD发病率和死亡率更高http://ow.ly/LD5730eFrgl
介绍
同种异体移植物移植后长期生存仍是温和的所有器官(1]。这个可怜的结果的主要原因之一是识别新同种异体移植器官的异物尽管足够的免疫抑制,造成明显的先天和适应性免疫反应,最终导致移植肝纤维化和损失。肺是最敏感的器官之一,增生性的免疫反应,导致慢性肺部同种异体移植物功能障碍(复合)。复合影响∼50%的肺移植患者移植后5年内,导致高发病率和死亡率(2]。在缺乏具体原因的,怀疑是慢性排斥反应(3),最近,它已经表明,有两种不同表型的慢性排斥反应:1)限制性复合(rCLAD)或限制性的同种异体移植物综合症(RAS),特点是持久pleuroparenchymal浸润,而不是2)阻塞性类型(闭塞性细支气管炎综合征(BOS)),通常出现困气(4]。除了这些临床差异,患者rCLAD / RAS生存与BOS患者相比(明显恶化4]。
在平行于其他实体器官移植,供体特异性抗体(员)与后肺移植慢性排斥反应的发展,因此可能发挥重要作用的病理生理学复合。实际上,10 - 50%的患者发展地区体育会,增加慢性排斥反应的风险和死亡率(5- - - - - -8]。最近,一群专家支持国际社会对心脏和肺移植的定义存在的地区体育会为抗体介入拒绝(AMR),典型的并发典型肺组织学有或没有C4d积极性在活组织检查9]。然而,这份报告也清楚表明,更对AMR仍有待解开。此外,一些患者还出现人类白细胞抗原(HLA)抗体不是针对供体肺移植;这些抗体的患者的影响和预后是迄今为止不清楚。
因此,在目前的研究中,我们评估了HLA抗体之间的联系(地区体育会或non-DSAs)和包层和全因死亡率。我们提出的检测地区体育会将与复合密切相关(尤其是rCLAD / RAS)和死亡率。
材料和方法
研究人群
所有患者移植在鲁汶是乌斯(比利时鲁汶)1月1日,2010年和2015年12月31日,幸存者至少6个月后肺移植,都包括在内。直到2017年4月1日随访记录。为接受重做移植的患者晚期的(所有),第二次移植被认为是作为一个单独的事件进行结果分析。CLAD-free生存和移植物存活率(死亡或重做移植)是主要的测量结果。当高移植前平均荧光强度(MFI) HLA抗体的值(即。> 2000)调查时发现了移植资格,未来的虚拟HLA进行交叉配血,以避免特定抗原用于移植。没有特定的脱敏协议敏感的病人。只有少数的病人(可能的或明确的AMR)使用血浆置换治疗和静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白),有或没有额外的管理利妥昔单抗。我们的病人管理协议一直在前面描述的(10]。
HLA抗体测定
Luminex Anti-HLA抗体进行检测技术根据机构的协议分为积极的还是消极的。一般来说,一个anti-HLA筛选的结果被认为是消极如果MFI < 500和积极的MFI≥500。积极的筛选之后,HLA抗体的识别它定义为DSA。我们的常规临床实践包括测量移植,在天出院,3、6、9、12、18和24个月移植后,每年。患者的急性或慢性移植肾功能的恶化,AMR的早期移植后毛细管炎或怀疑的迹象,再进行测量。我们定义持久地区体育会的存在HLA抗体针对同一个捐赠者HLA位点至少两个独立的测量至少3周。瞬态或非持久的地区体育会被定义为地区体育会的存在只有一次。被应用于HLA non-DSAs相同的定义。
的定义
包被定义为不可逆的肺功能下降至少20%的均值两个最佳移植后值没有混杂因素(11]。我们使用复合主要终点在大多数的分析;然而,这些患者遭受的原因不明,因此认为是由于慢性排斥反应。可识别的原因包括胸膜液体,缝合狭窄、疾病复发,等。当不可逆的没有发现一个可识别的原因,进一步细分为BOS或rCLAD / RAS。rCLAD被定义为相应的肺活量下降至少10%的持久pleuroparenchymal计算机断层扫描(CT)浸润[12]。BOS其余患者被诊断,以CT阻塞性肺功能和空气滞留。
统计数据
比较两个连续变量进行Wilcoxon等级和测试,同时利用克鲁斯卡尔-沃利斯方差分析比较多个组。离散变量的比较采用卡方检验。生存率较是用来比较CLAD-free和不同群体之间的全因死亡率。比例风险假设正式检查通过添加HLA /地区体育会和时间之间的交互模型,在没有我们的分析是这一假设违反。单变量分析,Prism 6.0(美国GraphPad拉霍亚,CA)是使用。调整分析使用Cox比例风险模型使用协变量,提出与结果。一个假定值< 0.05被认为是显著的。
结果
病人群
总共383名患者在研究期间移植,其中20个被排除在外,因为早期(< 6个月)的术后死亡率。中位数(四分位距(差)的后续组为3.9(2.3 - -5.2)岁。病人特征包括和排除病人单独列示表1。简而言之,排除患者年轻,不太可能被移植,因为肺气肿。中位数(差)排除患者死亡时间是71(21 - 103)天。病人死亡主要是造成脓毒症/ multiorgan失败(n = 7)、对象(n = 4)和由感染(n = 3)。
地区体育会和包层和移植物存活率之间的联系
地区体育会在61年发现的363名患者(17%),和持续出现在41例(11%)和瞬态在20个病人(6%)。中值(差)间隔时间两个积极的DSA测量是88(44 - 191)天。累积DSA发生所示图1一个。在移植后1年,8%的患者曾发达地区体育会,增加到12%,14%,17%和19%,2,3,4,5年移植后,分别。持久的地区体育会略年轻患者(p = 0.032)和不太可能被移植肺气肿(p = 0.0022)。患者平均随访时间持久,短暂,没有地区体育会没有差别(p = 0.58)。
比较病人以往发展中地区体育会(持久或短暂)患者没有地区体育会表现出明显恶化CLAD-free生存(风险比(人力资源)2.86,95%可信区间2.39 - -8.13;p < 0.0001)和一种趋势恶化移植物存活率(HR 1.74, 95%可信区间0.98 - -3.88;p = 0.059) (图1 b和c)。瞬态地区体育会患者经历了类似CLAD-free生存与持续的地区体育会患者相比,但减少贪污损失,这是与病人没有地区体育会图2和患者特点表1)。鉴于这种重要的区别,我们分层组根据持久性和瞬态地区体育会,对比这个病人从未发展中地区体育会。肺移植和积极的DSA检测间隔时间持久和短暂的地区体育会(之间的相似值(差)地区体育会时间530 (131 - 761)与62(22 - 1280)天;p = 0.21)。中值(差)之间第一次DSA检测和包是106(2 - 541)天。大部分地区体育会是针对HLA II型抗原,特别是HLA dq (表2)。根据DSA抗体类型(hla dq分层与)没有演示CLAD-free差异(p = 0.86)或移植物存活率(p = 0.39)。考虑到复合的表型,感兴趣的,20%的患者持续地区体育会发达BOS rCLAD和27%,相比之下,10% rCLAD和BOS瞬态DSA组的30%,和3% rCLAD和BOS 16%病人没有地区体育会(p = 0.034)。因此,移植后生存的诊断是降低患者持续地区体育会与瞬态或没有地区体育会患者相比(p = 0.018) (图2 c)。
尽管地区体育会也增加急性排斥和淋巴细胞细支气管炎,没有差别在我们组的急性排斥反应发生率(p = 0.098)。然而,不同的速度严重急性排斥(≥2)级是看到的,更多的患者持续地区体育会经历高档急性排斥反应(p = 0.028)。淋巴细胞性细支气管炎的发生率无显著性差异(p = 0.58)或高档淋巴细胞性细支气管炎(p = 0.35)之间的不同群体(表2)。同样的,体外肺灌注(EVLP)与地区体育会移植后有关,但我们无法证实这种联系在我们群中四的24例(17%),移植后EVLP发达地区体育会(两个持久),相比之下,57岁的339名患者(17%)不移植EVLP(39持久)(p = 0.99)。
我们也分层分析根据DSA检测时间(早:< 3个月与晚:>移植后3个月)。我们观察到一个类似CLAD-free地区体育会早期患者的生存期与地区体育会晚期患者相比,不如CLAD-free生存的病人没有地区体育会(p < 0.0001),但我们不能观察移植物存活差地区体育会早期,晚期地区体育会或没有地区体育会(p = 0.15) (图3一和b)。
调整分析包括潜在疾病类型的移植,收件人年龄和性别证明持久(HR 3.386, 95%可信区间1.928 - -5.948;p < 0.0001)或瞬态(HR 2.998, 95%可信区间1.406 - -6.393;p = 0.0045)地区体育会糟CLAD-free生存与患者有关地区体育会。相比之下,只有持续的地区体育会(HR 3.071, 95%可信区间1.632 - -5.778;p = 0.0005)的移植物存活率较差。没有区别在瞬态地区体育会患者和移植物存活率没有地区体育会(p = 0.98)。附加校正在这个模型中“严重急性排斥”或“淋巴细胞性细支气管炎”证实,持久的存在地区体育会是独立与CLAD-free相关(p < 0.0001)和移植物存活率(p = 0.0042),尽管严重急性排斥反应(≥2)级与穿衣(p = 0.0018),但不与移植物的生存。
移植前HLA抗体的存在
移植前HLA抗体筛查可以在349名患者(96%),其中48例(14%)在移植前HLA抗体(HLA类我,n = 9;HLA二类,n = 23;HLA I和II类,n = 16)。移植前患者HLA抗体的人更有可能发展地区体育会移植后(13与移植前48例(27%)发达地区体育会HLA抗体与46岁的301名患者(15%)没有移植前HLA抗体;p = 0.043)。然而,没有与CLAD-free和移植物存活率(分别为p = 0.43, p = 0.37) (图3 c和d)。尽管患者移植前HLA抗体与病人没有移植前HLA抗体对于潜在疾病(p = 0.071),年龄(p = 0.082)和类型的移植(p = 1.00),有更多的女性移植前HLA抗体(p < 0.0001)。
移植后持续HLA non-DSAs
除了持续的地区体育会,患者也有很大一部分患者移植后持续的HLA抗体不针对供体(non-DSAs n = 37(包括10%的病人队列)。大多数的这些抗体是针对HLA二级抗体(n = 17(46%))或两个HLA I和II类(n = 10(27%)),而剩余的22%是针对HLA类我(n = 10)。27个患者(41%)中只有11 HLA二级抗体显示反应与HLA dq,而绝大多数是针对HLA-DR (n = 15 (56%))。比较CLAD-free和移植物存活患者之间持续的地区体育会,持久non-DSAs和瞬态或没有HLA抗体表明糟糕CLAD-free患者和移植物生存持续地区体育会(分别为p = 0.0005, p = 0.0025),但不能证明区别持久non-DSAs患者或患者不HLA抗体(图3 e和f)。
讨论
这是第一个研究调查地区体育会和non-HLA抗体的影响和长期的结果在一个队列,足够长的随访。我们调查了HLA抗体(地区体育会和non-DSAs)之间的联系和结果发布肺移植。我们17%的人群发达地区体育会移植后随访期间,主要在前两年,针对hla dq。尽管CLAD-free生存患者相似持久和短暂的地区体育会,贪污损失明显高于患者持久地区体育会。这是最有可能的解释为rCLAD / RAS患病率越高。此外,移植前或持久的移植后患者HLA non-DSAs没有经验更糟糕的结果。
一些报告已经提供了证据新创地区体育会与复合的几率更高,肺移植后更糟的结果。值得注意的是,DSA的发病率是非常不一致的在不同的中心。虽然年代nyder等。(7)报道,12%的病人显示地区体育会和Morrell表示et al。(6]报道13%,其他研究报告DSA患病率26%到47% (5,8]。我们没有一个明确的解释,尽管全球衡量HLA抗体的方法存在着很大的差别。此外,我们的捐助者和受助者是几乎都是白人,和< 5%的人群与EVLP移植,这可能影响DSA发展(5]。
患者持续地区体育会包是在更高的风险,更具体地说rCLAD / RAS表型(20%的患者持续员),进一步支持的假设可能会有一些重叠AMR和rCLAD / RAS。这也是符合另一个出版物显示,患者AMR专门开发RAS (13]。此外,免疫组织化学染色的外植体肺的病人re-transplanted RAS表现出更明显的适应性免疫反应和BOS患者相比,这是明显的从淋巴滤泡的存在被b细胞(14),而免疫球蛋白在支气管肺泡灌洗在RAS诊断也升高(15]。
患者瞬态地区体育会包的风险也在增加,但没有差别在贪污损失与目前所有的病人仍然活着。这种差异可能是由于这些患者不太可能发展rCLAD / RAS。一些以往的研究并没有让这个细分成瞬时和永久地区体育会,和使用地区体育会,这也许可以解释为什么在生存没有区别,但只有复合发展的风险增加(5]。事实上,在我们自己的群,池有史以来患者地区体育会(持久或短暂的)的确表现出很强的与复合,但只有一个强大的趋势贪污损失(图1)。因此,似乎持久性地区体育会的预后意义,需要进一步调查。
仍然有缺乏证据与地区体育会何时以及如何治疗这些患者。治疗后患者结算员与利妥昔单抗和丙种球蛋白不太可能发展BOS和生存时间16]。用体外光治疗可能会降低地区体育会,自体抗原抗体和促炎细胞因子(17),这可以解释其有益效果在减慢复合(肺功能下降18]。在我们的群体中,只有15个患者接受血浆置换和丙种球蛋白,其中10还收到了标示外利妥昔单抗;他们的血浆置换治疗后移植物的生存中值是1.5年。鉴于我们只有治疗后患者肺功能恶化和主要的诊断(15例)11日,小比例的患者,我们的群不是适合血浆置换或利妥昔单抗的影响进行调查。
相比之下,患者HLA non-DSAs没有经验的患者相比,不同的生存没有与瞬态或HLA抗体。年代nyder等。(7]研究HLA抗体的效果(地区体育会或non-DSAs)结果和证明更糟糕的生存患者的HLA抗体;然而,在我们目前的研究中,我们清楚地表明,持续的HLA non-DSAs并不意味着一个糟糕的结果。同样,HLA抗体的存在下不段与预后差移植后,提供了一个移植前cross-match避免执行特定HLA抗原。移植前抗体在女性更频繁地发现,最有可能由于妊娠免疫。这些发现证实Z的最新研究azueta等。(19),证明没有联系与移植前HLA抗体和包层和死亡率,虽然患者HLA抗体的比例在我们的研究中(14%有点低与30%)。然而,我们的研究结果的对比的结果rugiere等。(20.)显示一个明显恶化CLAD-free和整体生存在一个小的HLA non-DSAs患者。作为联系我们观察到移植前HLA抗体和DSA发展晚些时候,我们假定,在移植前HLA抗体的存在一个虚拟潜在cross-match或者,更好的是,移植前的脱敏有用如果可以开发一个适当的协议(21]。
除了这些HLA抗体,抗体自体抗原(即。胶原蛋白V和Kα1微管蛋白)也与肺移植后壳和死亡的风险增加(22]。然而,我们不能衡量自体抗原的抗体,这是我们研究的一个限制。接下来,这是一个只有研究,但有一个很大的病人队列(事实上迄今为止最大的报道之一)的平均移植后随访∼4年,这是适当的长期评估长期结果包括复合;然而,它是可能的,一些端点并不重要的由于缺乏力量。实际MFI数据没有记录在我们的临床数据库在整个研究期间不允许我们分层DSA积极根据他们的小额信贷机构,这可能会感兴趣的。持续地区体育会定义使用的间隔3周,这似乎短,大波动无法预期。然而,有几个病人新创地区体育会,其次是快速进步的RAS / rCLAD形式。我们相信,一个更长的时期(即。6个月)会因此导致低估的患病率和地区体育会的结果。的确,考虑间隔≥6个月之间至少有两个积极的测量,41名患者中只有35持续积极的。然而,5个6个病人死于复合后6个月内地区体育会检测。
总之,我们证实了关联地区体育会,穿衣,肺移植后移植物的生存。然而,我们可以证明,尤其是患者持续地区体育会有最坏的结果,因为他们经常开发RAS。此外,我们也证明了持久的HLA non-DSAs或移植前HLA抗体没有长期影响的结果。
确认
作者的贡献:实质性贡献的构思或设计工作:S.E. Verleden,通用Verleden和r·沃斯。数据的采集、分析或解释工作:S.E. Verleden, B.M. Vanaudenaerde, mp。Emonds D.E. Van Raemdonck,美联社Neyrinck,通用Verleden和r·沃斯。起草或修订工作至关重要的知识内容:所有作者。最终批准的版本发布:所有作者。
脚注
支持声明:S.E. Verleden从FWO赞助(FWO12G8715N和1515816 n)。r . Vos支持是乌斯鲁汶(STG15/023)和临床研究员FWO。B.M. Vanaudenaerde是由KU鲁汶(C24/15/030)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2017年6月23日。
- 接受2017年8月11日。
- 版权©2017人队