文摘
间质性肺病(ILD)的管理可能会受益于一个概念的转变。增加的理解这个复杂的和异质群体的疾病在过去的20年里强调了需要个性化治疗策略,包括疾病诊断分类和行为。Biomarker-based精密医学方法持有最大的承诺。健壮的、大规模biomarker-based技术支持ILD诊断方法已被开发,和未来的应用程序与分期、预后和治疗反应的评估新兴。人工智能可能重新定义我们基地的能力诊断和预后评估潜在的疾病过程,加强个性化治疗水平没有以前实现算法。与肿瘤等治疗领域相比,精密医学ILD仍处于起步阶段。然而,ILD的异构特性表明,许多相关的分子,环境和行为目标可以作为有用的生物标记如果我们愿意投资于他们的识别和验证。
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精密医学ILD管理中拥有更大的潜力,在计算生物学和生物标志物研究进展引起强大的诊断技术和新兴申请分期,治疗反应的预测和评估https://bit.ly/33UQ4SU
简介:一个概念的转变
概念转向精密医学是一个关键的愿望为间质性肺病(ILD)的管理,构成一个复杂的、异质群体的条件(1]。虽然传统的管理目标是确定治疗根据初步诊断,治疗和疾病的出现跨越多个类型的ILD的途径表明有必要转向基于超过单独诊断策略。精密医学提供了方法根据患者个体,主要基于生物标志物(2]。它有可能增加客观性一直是主观的管理决策,和灵活性治疗途径往往向刚度。
我们建议,准确和有效的精密医学三大需求(图1):1)选择适当的策略;2)选择适当的策略;和3)评价的个性化方案的准确性。我们定义“策略”作为整体的方法,在ILD,观察nonprogressive疾病之间的选择,或干预基于炎症/纤维和/或上皮/纤维(特发性肺纤维化(IPF)式)通路。“战术”被定义为个人的选择疗法实现战略目标。理想情况下,所有这三个需求是解决使用生物标记,与个性化方案评估的准确性评估短期生物标记信号初始治疗后的变化。使用精密医学,最终,我们的目标是识别进步患者疾病进展发生之前,使疗程被改变或调整,以应对持续的评估。
这个愿景在ILD精密医学技术的先决条件。我们相信最近快速发展人工智能(AI)和其他技术,如multi-omics连同增加的理解ILD生物标志物,意味着转向精密医学是可以实现的。在本文中,我们在ILDs图表精密医学的发展,从疾病的分类行为中使用机器学习诊断、识别和5年前景进步表型在演讲,并相应地赋予个性治疗策略和战术。
精密的基础医学ILD:总是超出诊断的必要性
精密医学ILD第一个里程碑式的事件是在2001年,随着国际标准分类的发展特发性间质性肺炎(iip)由美国胸科学会(ATS) /欧洲呼吸学会(人)188bet官网地址3]。2001 at /人共识分类提供了统一的术语、定义和描述用于常规临床实践和研究[3]。
在2011年,以证据为基础的指导方针从at IPF诊断和管理,社会人,日本的呼吸和拉丁美洲胸协会介绍标准定义通常的间质性肺炎(摘要)模式基于高分辨率计算机断层扫描(HRCT)成像(4]。ATS /人共识分类更新2013年,引入一个额外的IIP分类根据疾病的行为模式。疾病行为分类可以特别有用在IIP不可归类的形式的国际信息局和与多个不同的相关行为,如非特异性间质性肺炎(NSIP) [5]。
五个疾病行为被定义在ATS / 2013人队共识,正式背书不可归类的ILD,但原则上适用,除了第一类,纤维化ILD的整个光谱(5):1)可逆和自限性的(如。很多情况下呼吸道bronchiolitis-interstitial肺炎);2)可逆疾病进展的风险(如。组织肺炎/ NSIP和脱皮的间质性肺炎);3)稳定与残留病(如。一些纤维NSIP);4)进步的、不可逆转的疾病与潜在稳定(如。一些纤维NSIP);5)进步,不可逆转的疾病,尽管治疗(如。IPF)。
接着INBUILD和减压试验,ILD障碍的可能性与进步的表型都可以应对类似的治疗研究(6,7]。以前,大型多中心ILD试验采取了更严格的方法,即每个治疗的疗效是每个ILD的证明。INBUILD和减压试验,包容是更侧重于疾病行为(进行性纤维化表型)比特定的诊断(non-IPF ILD)基础上,可能会有相似的pathobiological机制不同ILDs借给自己融合在治疗策略6,7]。事实上,正如详细回顾了其他地方(8),进行性纤维化ILDs共享许多细胞、分子和结构机制,可能导致这种激进的表现型的发展。“分裂”和“把”都是有效的方法根据疾病阶段,而不是相互排斥的,可能被认为是一个逐步的过程,促进更复杂的分类ILD [9]。在早期的演讲中,常见的做法是将定义的诊断;然而,在特定疾病的病人的主要子群的方法未能阻止进展和纤维化拥有先进,我们倾向于把,即侧重于疾病机制而不是疾病病因学治疗。
尽管积极的数据从INBUILD和救济的价值指向考虑IPF与其他形式的进步fibrosing肺病,他们也可能导致“over-lump”的倾向。需要平衡分裂,因此将是至关重要的。虽然INBUILD试验的结果支持这一概念有类似pathobiological机制的发展进步fibrosing ILD,这种表型可能是也可能不是由常见分子司机,即使通用,尚未定义。处理进展的可能性是由不同的分子司机是建立核心ILDs精密医学方法。此外,重要的是要考虑到个人化药物的最佳方法取决于景观的治疗。进一步研究这种疗法领域可能会导致更好的个人ILDs和识别,可能出现的新的治疗方法,支持诊断,从而支持真实总是ILD管理基于诊断。
现在的挑战是如何客观地确定一个人的疾病分类和疾病行为和选择相应的治疗策略和战术。在这里,分裂和似乎将互补的方法;事实上,生物标志物确定为特定于特定诊断(如。IPF)应该追究其价值在所有患者non-IPF fibrosing肺病。最终,协调分裂和将需要“智能分割”和“智能将”。而将与现有的治疗方法目前应用常规诊断分裂失败之后,我们提倡分裂基础上的另一种形式广泛分离炎症/纤维和上皮/纤维通路(由个性化途径生物标记),可以应用在演讲和最初可能通知管理。在某些情况下,这些途径可以共存,结合精密方法采用特定疾病和pathway-specific治疗将成为合适的,就像在肿瘤个性化治疗方法通常结合其他疗法更广泛的行动。
生物标记物和技术:诊断,预后和精密的医学
精密医学的概念依赖于生物标记的识别和实现,可用于通知诊断、预后和治疗分层。理想情况下,生物标志物用于这些目的,以及监测治疗反应,应该获得的通过非侵入性的方法,与潜在的来源包括外周血、尿液和呼出的气息凝结;然而,外围样本和临床评估如肺功能测试不可能准确反映出pathobiological过程在肺10,11]。相反,获得生物标志物可能直接从气道或肺实质需要侵入性技术,如支气管肺泡灌洗或外科肺活检,这可能会限制他们的常规使用。同样,与辐射相关的风险与HRCT等技术提出了挑战的连环收购放射生物标记(11]。
各种血液或airway-based蛋白质生物标记物,以及突变确定通过基因测试,可以帮助区分ILD和健康对照组,在某些情况下,ILD亚型之间,和/或可能是有用的预测预后ILD和监测治疗反应。目前的证据表明,生物标志物IPF分为三个机械类(10- - - - - -12]:上皮细胞功能障碍和衰老(如。CA125 [13)、表面活性剂蛋白(SP)——SP-D,MUC5BKL-6,端粒酶逆转录酶);异常的先天和适应性免疫(如。CCL18,热休克蛋白(HSP) -70年,t细胞通路);和异常的肺改造(如。矩阵metalloproteinase-7 lysyl oxidase-like (LOXL) 2、整合蛋白,胶原蛋白合成、降解生物标记14,15])。候选人相关的生物标记物的例子归纳了这些机械的通路表1。其中,短端粒和/或协会telomere-related突变与快速建立疾病进展和预后较差,并有几种商用测试测量染色体端粒的长度(19,20.]。除了这些标记、疾病严重程度和对治疗的反应通常是在诊所监测使用肺功能测试,如在1 s (FEV用力呼气量1)、用力肺活量(FVC)和/或肺一氧化碳(的扩散能力DLCO)。例如,差距指数和分段系统使用性别、年龄和两个肺的生理参数(比例预测FVC和预测百分比DLCO)来帮助预测ILD预后,而综合生理指数是一种预后的工具,使形态肺纤维化的程度与肺功能参数,包括FEV1、FVC、DLCO(21,22]。
技术,如高通量芯片和生物信息学分析阐明发病机制中发挥了重要作用,分子诊断和预后的疾病(23),在生物学标志物可用于疾病诊断、分期、预后和监测治疗反应(24]。然而,对于ILDs,精密医学的应用与分期、预后和治疗是目前的。
高通量基因组或转录组数据的生物信息学分析允许的快速鉴定差异表达基因疾病。在IPF IPF的基因微阵列数据集进行分析和控制肺组织样本显示> 250个差异表达基因可能扮演了一个重要的角色在IPF的发生和发展,和作为IPF的诊断的生物标志物23]。同样,生物信息学分析多个转录组数据集已经确定了350 >调节,差异表达基因可能是诊断生物标记(25]。蛋白质组学也被用于比较IPF患者的蛋白质表达谱与健康对照组,利用获得的数据与高分辨率质谱识别和确认候选人IPF的生物标志物26]。虽然丰富,但研究主要集中在分析IIP / IPF的生物标志物与正常组织,而在理想的情况下,这样的研究应该执行的方式有助于区分一个ILD和/或一个ILD行为从另一个。
AI尤为重要,因为它允许将诊断雅致。人工智能算法可能会重新定义我们目前的能力基础对诊断和预后评估潜在疾病过程的分离。机器学习在人工智能的主要类别,包括数学算法,通过经验学习任务没有人类的指令,为ILD研究特定的利益。在更高级的阶段,这就变成了“深度学习”,将学习的多层体系结构。深度学习系统自主改善,创造越来越复杂模式偏离一般机器学习特定于任务的算法(27]。
因为ILDs多个重叠的病理生理途径,大规模测序平台的使用,将众多的生物标志物是一个有吸引力的方法。例如,Envisia基因分类器(Veracyte、旧金山、钙、美国),它利用190 -基因表达特征区分摘要non-UIP,已被证实能显著提高多学科团队的信心在ILD患者的诊断和管理28- - - - - -32]。基因组的一个重要组成部分验证分类器是其预后价值优于常规基准测试。
深度学习也被应用于HRCT图像和有前景的结果(33,34]。Walshet al。(33)进行深度学习算法训练使用呼吸社会准则分类与纤维化肺病HRCT扫描,从91年胸放射科医生比较结果和分类。中值算法的精度是73.3%和70.7%的放射科医生(33]。算法提供同样预后之间的歧视摘要和non-UIP诊断(风险比(人力资源)2.88,95%可信区间1.79 - -4.61;p < 0.0001)与胸放射科医生的多数意见(HR 2.74, 95%可信区间1.67 - -4.48;p < 0.0001)。最近HRCT机器学习研究也结合组织病理学作为参考标准。年代haishet al。(34)使用深度学习卷积神经网络评估HRCT扫描从病人也有组织病理学诊断。敏感性和特异性分别为74%和58%,分别。卷积神经network-predicted摘要与死亡风险增加或肺移植(HR 1.5, 95%可信区间1.1 - -2.2;p = 0.03)。研究结果表明卷积神经网络可以使用HRCT图像预测病理摘要模式和transplant-free生存。
远见未来5年:预测精度和健壮的处理算法
2013 at /人共识分类建议几个因素应该考虑制定一个未来疾病预后的行为,包括观察过去的疾病行为(5]。然而,尽管广泛的可能的未来提供的疾病行为分类,预测未来的发展仍不够精确表示指导管理策略。因此,临床医生必须为个人ILDs初始管理基于标准的方法,采用将方法,使用antifibrotic疗法,只有当已经发生疾病进展,尽管管理。我们梦寐以求的精密医学ILD是能够准确1)病人的疾病分类行为组基线,因此整体策略;2)预测疾病进展的节奏;3)开发一个健壮的战术处理算法;和4)确定关键点在疾病过程中,精密医学技术将是有价值的。具体来说,愿望是区分疾病途径主要是由炎症,和那些inflammation-driven治疗未能通知个人治疗的战术选择。
一些精密医学技术已经在ILD的使用,或被应用于不同的治疗领域,可能扮演一个角色在实现这个愿景。Multi-omics分析检查的角色、关系和行为的各种类型的分子在有机体的细胞,并能结合基因组学、转录组、表观基因组学、蛋白质组学、代谢组学等组学领域(35),如radiomics、医学成像的定量方法,旨在提高现有成像数据提供给临床医生使用先进的数学分析(36]。然而,不同的组学数据集,通常是没有重叠和措施获得从一个组学方法通常不与通过其他方法获得的数据关联起来。分析这些复杂的数据集可以是一个挑战,这意味着真正的集成multi-omics分析尚未被广泛利用,和新的方法可能需要在未来(35]。
计算生物学和生物信息学,包括机器学习,已经在使用或接受调查用于ILD,和他们的使用预计将继续增加在未来几年。数学建模和仿真一个既定的角色在药物开发37),研究人员希望利用这些技术来通知精密计量,尤其是在肿瘤(37,38]。也有潜在的使用在网上造型帮助推动临床决策(39]。
尽管我们预计生物标志物的发现和验证ILDs继续,是至关重要的潜在生物标记物彻底验证根据标准化指南,使他们获得监管部门的批准,保险在随后过渡到使用在临床实践40]。生物标记自己需要分为战略生物标记通知整体管理方法,战术生物标记,确定具体的代理,确认和评价生物标记物的个性化管理方法确实是准确的。候选人正在调查这些生物标志物。防治疗法,例如,已被证明是风险显著减少复合终点IPF患者与纯合基因型的单核苷酸多态性rs3750920TOLLIP基因(41]。未来的审判正在进行(NCT04300920),这可能代表第一个基因组theragnostic生物标志物评估在一个随机,对照IPF审判。
的挑战和方法实现精密医学ILD的全部潜力
肿瘤提供了目前的基准可能在精密医学,与越来越多的批准治疗针对特定分子表型(42]。同样,在哮喘、endotype-specific生物疗法已经被批准为特定患者亚组(12,43]。相比之下,精密医学ILD在它的幼年期。限制了其实现几个因素,包括缺乏适当的前瞻性群组研究,缺乏强大的生物标志物,缺乏共识关于最好的组织进行分析,研究经费有限,直到最近,缺乏治疗提供endotyping相关性和动力。
转录组的研究导致了小说的识别基因和通路参与IPF洞察发展途径以及上皮细胞和纤维母细胞表型。然而,到目前为止,转录组研究只分析了散装肺组织,而不是考虑肺细胞和IPF的空间异质性。利用新兴技术可以解决这一异质性(如。单细胞RNA序列、微环境分析),我们可能需要新的取样方法,考虑所有微环境和细胞在肺44]。此外,创新只能作为精密医学的一部分,如果他们产生影响临床实践。我们需要确保新的和创新的技术,应用程序和技术成本效益和适合实现超越专业单位在学术医疗中心。精密医学方法的应用已经超过我们生成大型分子数据的能力。临床数据分析和解释及其后续翻译成可操作的信息挑战,我们需要进一步发展中提取有用的信息来指导临床实践的方法从这些复杂的数据集35]。虽然精密医学有潜力减少通过不当使用费用昂贵的药物治疗,住院治疗上,严重的毒性,生物标记和技术的实现可能需要大量的金融投资,例如,在实验室检测设施和信息技术基础设施45,46]。个性化护理的一个重要进步的先决条件是在展示精密医学决策者的经济价值负责推荐新的医疗技术。但是,先前的经济评估精密医学适应症以外ILD已经确定了各种挑战和不确定性在估算成本效益;例如,小说生物标志物检测的具体成本可能是未知的,和排列的差异可能存在多个测试或测试的实现由临床医生(45,46]。可能克服这些挑战通过考虑经济评估的需求在早期阶段在研究和开发,从而确保足够的证据是晚期生成的决策(46]。
虽然我们有两个治疗IPF批准,pirfenidone nintedanib,阻止多个疾病通路,结果更有针对性的治疗方法如interferon-γ、内皮素拮抗剂,anti-interleukin-13抗体和CCL2拮抗剂已经失望通常IPF的人群当评估根据标准IPF终端如FVC和死亡率下降,尽管有前途的临床前证据(47- - - - - -53]。随机对照试验仍然是标准方法调查潜在治疗药物的疗效和安全性;然而,他们有缺点的成本、效率低下和有限的研究问题的范围。因此,未来研究精密医学ILD可能需要实现新颖的自适应临床试验等试验设计中,可以将多个治疗干预研究进行方式,与干预进出的平台的基础上一个预定义的决策算法(54]。反过来,监管机构可能需要新的决策模型ILD药物的批准。
尽管存在这些挑战,精密医学有可能做出重大ILD的管理产生积极的影响。这组疾病的临床异质性表明可能有各种各样的相关基因/分子,环境和行为因素可能是潜在目标精密医学(12]。首先,我们需要工具正确分层患者分成四个策略组中所示图1。对于每个治疗,风险收益平衡需要解决,需要精心设计的前瞻性研究特定亚型患者ILD的发现和验证候选生物标志物,和大规模的分析使数据来源于特定疾病生物样本(53]。在这方面,几家大型前瞻性纵向研究已经完成或正在进行。配置文件是一个这样的研究,确定SP-D和CA125作为生物标记物预测疾病进展和死亡在IPF (13]。同样,持续的肺纤维化生物标志物群的结果表明,纵向水平的I型和III胶原营业额与进步有关疾病(55]。
精密医学ILD的成功必须在适当的设计没有ILD分层患者的随机对照试验理性生物标记物(如那些表明进步fibrosing表型),和/或人口由定义疾病患者endotypes [53]。INBUILD试验的结果,例如,专门招收累进纤维化患者表型除了IPF,导致随后的批准nintedanib治疗慢性fibrosing ILDs与进步的表型(56]。理想情况下,识别病人的子组最有可能响应registrational之前应该进行治疗的临床试验。然而,个性化治疗策略也可能post-approval开发。在IPF承担此类试验,迫切要求疗效端点,使评价在越来越短的临床研究[53]。
技术进步,如改进的机器学习和更高的样品处理量能力,随时欢迎;然而,主要的重点将是在最大化当前技术的功能以满足精密医学ILD的要求。简单的确定才会使病人受益更多的生物标志物临床医生使用它们。在其他迹象,以及在ILD可能有用的测试没有在临床实践中被广泛采用,部分是由于缺乏通用标准评估生物标志物检测选择针对性治疗的效用和改善患者的结果。事实上,一个医学研究所委员会聚集,讨论如何推进适当使用分子靶向治疗的生物标志物检测确认这是一个关键目标,指出常见的证据标准将通知监管、保险和报销决策(57]。其他建议包括集成的电子健康记录和实验室信息系统来提高可持续的生物标记测试,实施和评价,确保平等获得生物标志物检测和靶向治疗患者和提供者教育,更好的标签,支持报销。实现这些目标可以促进建立跨学科合作项目涉及临床和实验室科学家,以及信息学的专家,谁能不断收集和注释生物标志物和靶向治疗和共享这些数据与监管机构,卫生保健提供者,纳税人和病人57]。
目标是获得广泛的、具有成本效益的clinic-ready精密医学。引入和采用新疗法诊所取决于演示的成本/收益(即。广泛的模型),类似的过程预计将适用于新生物标志物的应用和技术。然而,随着中概述图2,这需要一个坚实的基础(一个概念性的框架)在收购高质量、令人信服的研究(实验到临床)和示范临床实用程序(即。提高实际医疗结果符合成本效益的方式)。只有这样才能领养到常规临床实践开始的过程。我们提出的框架,是一个聪明的分裂和智能把。在本质上,我们倡导一种新的分割方法在初始时,基于分离炎症/纤维和上皮/纤维通路和通知通过理性的生物标志物。希望这个框架将数据来自研究的可能性最大化足够信息来驱动采用在诊所。
结论
尽管仍有许多挑战需要克服,最近突破精密医学技术研究领域的临床实践带来了一个令人振奋的平移的飞跃。精密医学的起源在ILD出现iip的标准分类的发展,最终将疾病行为和发展的标准定义摘要模式基于HRCT图像。然后INBUILD和减压试验证明总是超出诊断的必要性。大规模测序等技术平台和生物信息学分析已经将精密医学带入ILD诊断在临床实践中,和深度学习应用于HRCT图像获得了良好的成效。我们预计,这些成就将增强计算生物学的发展,发现和验证相关的战略,战术和评价ILD生物标记,使潜在的管理变革ILD未来5年。
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脚注
作者贡献:所有作者贡献的概念,文献搜索和验证数据;批判修正工作重要的知识内容;负责工作作为一个整体的完整性;和给他们批准这个版本出版。Veracyte回顾了医疗工作精度。负责所有内容作者和编辑的决定为这个手稿提交出版和接受的责任。
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- 收到了8月2日,2021年。
- 接受2022年1月12日。
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