文摘
这个系统综述旨在更新当前治疗耐多药结核病(mdr - tb)的证据。
我们寻找研究报道治疗信息和临床特点至少25微生物证实肺耐多药结核病患者和治疗结果的两端,6个月文化转换或严重不良事件(节约)。我们评估这些结果与病人的特征或协会的治疗参数。我们确定了74项研究,其中包括17 494名参与者。
合用治疗成功是26%在广泛耐药结核病(xdr - TB)患者和60%的耐多药结核病患者。治疗参数,如数字或持续时间和个人药物改善6个月痰不相关文化转换或治疗结果的结束。然而,耐多药结核病患者接受个性化方案有更高比病人标准化方案(64%成功与52%;p < 0.0.01)。报告从20人群集中时,SAE的比例从0.5%归功于乙胺丁醇12.2%归因于para-aminosalicylic酸。缺乏重要的关联与特定的药物或疗法治疗结果可能反映池数据而不是一个真正的限制缺乏方案或者个人药物疗效的差异。
这个分析突出了耐多药结核病的治疗需要有力的证据从设计更精良的研究报道。
文摘
最近发表的研究有很多,但这些只提供非常弱的证据如何提高耐多药结核病治疗http://ow.ly/zQa1308SSOi
介绍
耐多药结核病(mdr - TB),定义为结核病至少对异烟肼(INH)和利福平(RIF)和广泛耐药结核病(xdr - TB),定义为耐异烟肼和RIF +至少一个氟喹诺酮类和一个二线注射药物,已成为重大的公共健康威胁(1]。世界卫生组织(世卫组织)估计,在2015年,大约580 000人开发了耐多药结核病,其中55 000年广泛耐药结核(2]。
耐多药结核病和广泛耐药结核病的治疗需要长时间使用的二线抗结核药物,尽管相差很大,由于使用的方案意见的差异以及可用的资源(3,4)到目前为止,很少有出版三期随机临床试验(相关的)耐多药结核病治疗。因此,系统评价(5- - - - - -7)和个体患者数据(IPD)荟萃分析8]提供了大部分的证据治疗耐多药结核病耐多药/广泛耐药结核病[9]。然而,直到2008年发表的这只荟萃分析包括研究[8),自那以后,大量的研究与新药和新方案对耐多药结核病耐多药/广泛耐药结核病已经出版。因此我们执行这个系统回顾耐多药结核病治疗规划更新的证据通知世卫组织指南开发小组。
方法
文献检索和研究选择
皮科(病人、干预,比较器和结果)问题是由世卫组织准则发展小组回答特定的问题关于耐多药结核病治疗PICO问题(见补充材料)。这次审查的重点是可用的药物的疗效和安全性治疗耐多药结核病患者。以下组药物进行分析:一线药物(吡嗪酰胺和乙胺丁醇)、注射药物(链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素),氟喹诺酮类原料药(氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星)、附加剂(乙硫异烟胺/ prothionamide、环丝氨酸、para-aminosalicylic酸(PAS)和高剂量异烟肼)和bedaquiline。四个独立的系统评价(10- - - - - -13)最近进行的5组药物(更名为“附加剂”,世卫组织),所以我们专门在我们的搜索不包括这些药物。然而,如果一个研究报告的使用任何组5药物,我们提取信息。
我们搜查了MEDLINE(奥维德)、EMBASE(奥维德)和Cochrane图书馆。医学主标题的搜索策略结合条款和自由文本词标题、摘要和关键词。MDR相关条款或广泛耐药结核,药物和治疗结果包括(补充材料)。因为这是一个更新从先前发表的评论,包括研究到2008年12月,我们的搜索仅限于从2009年1月到2015年8月。
标题、摘要和全文筛选两个评论家(马丁巴斯托斯和z Lan),每个阶段的共识。第三个审稿人(d .孟)咨询来解决分歧。我们包括研究发表在英语,法语,中文,葡萄牙和西班牙。所有研究符合下列选择入选标准:1)耐多药结核病(GeneXpert表型确认测试®仅为耐多药结核病的诊断并不被认为是足够的,除非经表型测试),2)肺结核,3)军团或相关的最低治疗的25例,4)清楚地描述方案和药物,和5)至少一个以下报告:治疗结果;6个月痰文化转换;治疗的不良事件。研究评估短方案(< 18个月)被排除在外,因为这些在其他地方了14]。研究报道肺外疾病患者,由于微生物的难度确认初始诊断和确认的更大的困难治疗的治疗,我们排除了研究中,超过10%的患者肺外疾病,结果分层的,没有报告疾病的网站。
数据抽象
我们信息记录年龄、性别、艾滋病毒(使用抗逆转录病毒治疗),抗酸的芽孢杆菌涂片结果,胸部x线摄影空化,在结核病治疗(一线药物或二线药物),药敏试验结果,患者接受每个药物,治疗时间,方案是否标准化或个性化。结果抽象包括治疗结果,6个月痰文化转换,和严重不良事件定义为3 - 4级事件,或操作上定义为事件导致永久停用药物。
质量评估
没有验证评估质量标准在耐多药结核病的研究中,我们开发了一个清单基于12个指标,分为四个主要类别:
1)诊断信息(三项):我)报道的方法确认的结核病和耐多药结核;(二)公布了乙胺丁醇和吡嗪酰胺药敏测试结果;和iii)药敏测试报告结果为氟喹诺酮类原料药或二线注射。
2)治疗方案信息(5项):强化阶段持续时间;(二)强化阶段使用的药物数量;3)连续相的持续时间;(四)用于连续相的药物数量;和v)剂量的药物使用。
3)不良事件信息(两项):我)提供了一个不良事件的定义(如。严重程度分级、分类);和2)相关的药物被认为是不良事件被确定。
4)结束治疗的信息(两项):我)如果年底治疗结果定义使用Laserson等。(15]或[1)定义(2013);,2)如果违约率≤8%(这个阈值减去汇集估计质量计算的失败/复发和死亡(17%)的所有人群包括在审查中,共有25%的预定义的目标的芸为耐多药患者)(16]。
分数是一个无关紧要的总和的12个指标。
合成数据和统计分析
治疗结果的结束,我们比较成功(定义为治愈或治疗完成)1)失败或复发或2)失败或复发或死亡。根据阻力分析分层模式(MDR或XDR)和方案是否个性化和标准化。在额外的分析,我们研究了集中的关系成功和额外的抗二线的患病率注射或氟喹诺酮类原料药(即。pre-XDR-TB患者)在耐多药患者。我们检查每个端点有效性之间的关系(治疗结果和6个月痰文化转换)和接受每个特定药物的病人的数量,平均使用的药物数量和持续时间的治疗,以及平均价值,对于每一个群体,主要的临床和人口特征的病人。如果HIV或年龄人失踪,值估计包括使用信息从其他研究来自同一个国家,或者如果这是不可用的,从世界银行公布的数据17]或[18]。根据分布变量讲观察(中位数,terciles或四分位数)。
严重不良事件的发生是集中在研究报道如下:药物相关的事件;事件分类为3或4级严重性;或永久停用药物相关的事件。
所有使用SAS统计分析(9.2版本研究所卡里,数控,美国)。线性混合模型被用来池比例的事件和广义线性混合模型池不良事件。
结果
描述的研究
所示图1后,确定了2336种图书,消除重复和非相关出版物根据评论的标题和摘要,250年被选为全文回顾。总共176项研究被排除在外,包括24列为“耐多药结核病不确认”。这些24项研究报告组结果一起报告的耐多药结核病患者的结果完全易感结核病患者,抗poly-drug或者non-confirmed耐多药结核病(耐药结核的“可疑”)。没有排除在外是因为只依赖于GenXpert结果。
74年的研究遇到了审查入选标准(19- - - - - -92年),7 (27,34,36,51,60,66年,68年]报道多个队列,产生84军团17 494耐多药或广泛耐药结核病患者。64项研究报道,这些微生物结果在治疗和/或6个月痰文化转换,和44报告不良事件。后者,只有19项研究报告事件归类为3或4级,或需要永久中止的药物和确定了药物被认为是相关的。
74年的研究中,七只广泛耐药结核患者报告结果。14(13军团)研究包括耐多药结核病和广泛耐药结核病患者,和治疗结果(一组报道6个月痰文化转换和12组治疗结束)报告说对这两组病人分别被报道。七项研究报告只有耐多药结核病患者,46(57组)的研究报道耐多药结核病患者,但没有提供信息关于氟喹诺酮类原料药和二线注射药敏测试。因此,一些患者在这些研究可能有广泛耐药结核。见表117 494名患者的4623(66%的信息)的历史用一线药物治疗之前,5088年与胸部x线摄影信息(55%)的空化在胸部和6057年与抗酸的细菌(AFB)的结果(69%)空军基地痰涂片阳性。只有3111人(19%的测试)有艾滋病毒合并感染,其中有1311(42%)在抗逆转录病毒治疗。更详细的研究设计,归纳了人口、临床治疗和结果信息S1-S7补充表。
研究质量
所有研究质量评估报告的基础上重要的诊断,治疗和预后信息。见表2只有一半到三分之二的研究报道,每个三个诊断信息项至关重要的因素,只有三分之一的充分研究报告所有三个项目。只有20 - 39%的研究报道五治疗信息项,只有两项研究(3%)充分报道所有五项。不良事件的两个项目被认为是必不可少的,只有一半的研究报告提供了任何不利事件。另一方面,51的54项研究报告治疗结果,定义为世卫组织建议的(1]或Laserson等。(15]。只有25%的研究取得了失访率不到8%。补充表S2提供这些标准的详细信息。
治疗结果和相关
所示表1,联合治疗成功率为26% (95% CI 23 - 30%)在广泛耐药结核患者中,60%在所有群耐多药结核病患者(有或没有“pre-XDR”)。在研究提供这些信息,研究更高比例的pre-XDR-TB患者报告了类似的结果所有其他耐多药结核病患者(补充表S8)的研究,这些结果汇集在一起。因为结果广泛耐药结核患者明显比在耐多药结核病患者,广泛耐药结核患者分别进行分析耐多药结核病患者的治疗效果和6个月痰文化转换。
合用治疗耐多药结核病患者接受个性化治疗的成功是与病人标准化方案相比显著升高(64%与52%;表1)。所示表361年群耐多药结核病患者,治疗结果的结束并不与任何有关病人的特征或治疗参数,包括持续时间、数量的药品和个人药品。在同一个分析分层群耐多药结核病病人只有标准化或个性化方案,也发现类似的结果(补充表S9 / S10)。分开也发现类似的结果,当我们分析故障复发(数据没有显示)。
没有治疗或检查病人特征与治疗结果15年底群广泛耐药结核患者(补充表S11)。
6个月的联合估计在耐多药结核病患者痰文化转换是69%,19%在广泛耐药结核患者(表1)。所示表4、16组的耐多药患者的痰液转换并不与任何相关报道或治疗病人的特征参数。我们无法评估治疗方案之间的关系,临床特点及6个月痰文化转换广泛耐药结核患者由于不稳定的结果,当我们汇集数据。
只有19个研究(20组)符合严重不良事件数据池的标准,和86%的患者包括在这些军团收到个性化方案(补充表S7)。所有20组不良事件报道的患者数量,而不是事件的数量,所以使用的分母不良事件分析病人的数量收到特定的药物。
所示表5严重不良事件的发生,范围从1325的0.5%患者乙胺丁醇12.2%的1706名患者接受了不是。只有不到3%的病人接受氟喹诺酮类原料药或吡嗪酰胺经历了严重不良事件,而超过5%的患者接受二线注射剂或thiamide(乙硫异烟胺或prothionamide)。详细信息不良事件的报告中提供了补充表S6和S7。
讨论
本文确定了74年的研究中,有84不同的军团,自2009年1月出版,治疗方案和结果报道在17 494耐多药结核病和广泛耐药结核病患者。这些研究报告不良事件,6个月痰文化转换和治疗结果。耐多药患者的池总体成功60%:类似于之前报道的研究(5- - - - - -8)和远低于75%的目标(16]。广泛耐药结核患者的治疗结果是显著恶化,为耐多药结核病病人标准化方案。
然而,尽管大量的研究和病人,没有其他的治疗参数,其中包括数字或药品和个人药品、时间与6个月有关文化转换,或治疗结果。这种缺乏协会在许多治疗参数(使用任何个人药物、治疗长度、数量的药物)和临床特征(如艾滋病毒合并感染)也观察到三个系统评价(5- - - - - -7]。这可能反映了共享数据的局限性和困难,而不是一个真正的缺乏方案或者个人药物疗效的差异。这池有限简单的描述,如分层分析中值的比例获得一定的药物。这概貌导致误分类的暴露对许多患者个性化方案和减少我们发现有任何影响的机会,即使现在。
综述强调了需要更多的标准化报告以及设计良好的随机试验的证据,或从荟萃分析集中个体患者数据从多个观察性研究。
本文有很多优点,最重要的是识别大量的研究,发表在过去的7年,描述三个耐多药结核病治疗的重要成果:6个月痰文化转换,严重的与毒品有关的不良事件,治疗结果。这个综合总荟萃分析是用来更新他推荐(93年耐多药结核病的治疗。二线药物治疗方案应该包括四个核心:一个从A组(氟喹诺酮类原料药),一个来自B组(二线注射制剂)和两个从C组(乙硫异烟胺/ prothionamide、环丝氨酸/ terizidone linezolid,氯法齐明),+吡嗪酰胺。如果有临床或在体外抵抗这些药物的证据,其他附加剂组D2 (bedaquiline或delamanid)和组D3(私人助理,imipenem-cilastatin / meropenem无)可以添加,最好是药物从集团D2 (93年]。
然而,我们的研究有一些重要的局限性,最重要的是,几乎所有的包括研究观察,大多数描述结果与个性化治疗方案。选择性偏差是一个重要的限制对于这些个性化方案的研究,因为更广泛的疾病患者病情加重或耐药性可能是更容易接受某些药物如后一代人氟喹诺酮类原料药。此外,23组描述标准化方案使用不同的方案(补充表S4),所以我们不能池由不同类型的标准化方案。
另一个主要的限制是不完整的在许多的研究报告。只有三分之一的研究提供足够的信息实验室诊断和药敏测试方法。治疗方案的信息特别差劲,失踪的药物使用的最初信息和在延续阶段,加上这两个重要阶段的持续时间。
尽管这些重要的限制,本文的结果有几个有趣的影响。我们推测,治疗结果的接近完成报告的定义反映了努力了十多年前的国际合作开发共识定义耐多药结核病患者的主要治疗结果(15]。此形成鲜明对比的是,所有其他信息的不完整的报告(没有国际共识的努力尝试)。
劣质的发现结果与标准化方案相比,个性化方案还发现在前两次评论(5,7的解释),但必须谨慎,由于中心之间潜在的混淆,在患者群体和可用资源进行治疗。它是可信的,看到的差异反映这些混杂差异比任何真正的个性化方案。
可怜的结果广泛耐药结核患者以前的荟萃分析的结果是一致的(6,94年,95年]。这一发现表明,十年后在南非广泛耐药结核的第一份报告(96年),没有重大进展在广泛耐药结核的治疗。
严重不良事件的频率范围从低于1%到10%以上每种药物。这些研究结果类似于其他研究在个别组(19,21,30.,43,59),但考虑到这些估计是基于大量的病人在许多中心,与狭窄的置信区间,他们最应该generalisable设置。但是,与毒品有关的不良事件的报告是非常一致的,即使与二线药物不良事件被认为是当前的主要限制耐多药结核病治疗(16,97年]。虽然大多数研究报道不良事件,大多数这些未定义的方法诊断、分级或这些不良事件的归因。如果这些二线药物的毒性的管理是提高,我们建议一个国际合作应该定义一个标准化的方法来定义,诊断、分级的严重性和报告的不良事件在耐多药结核病治疗,类似于过去的努力标准化结果定义(15]。
结论
兴趣和经验发表在耐多药结核病治疗快速增长在过去的7年,但是这个新证据合成的努力严重阻碍了大多数研究的方法论上的局限和不完整的报告。我们建议需要协作的国际努力来规范诊断报告,治疗和不良事件,就像在十年前完成的结果定义(15]。这个努力,加上使用更强的研究设计,包括个体患者数据荟萃分析,注册表试验或其他形式的随机试验,将有助于确定更安全、更有效的治疗耐多药结核病。
补充材料
披露的信息
补充材料
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:这项工作是由世界卫生组织的资助,获得资金从美国国际开发署(USAID)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年4月22日。
- 接受2017年1月10日。
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