文摘
对长期的自然历史鸟型分支杆菌复杂的肺病(MAC-LD)在未经治疗的患者稳定的课程。
本研究的目的是调查未经处理的自然MAC-LD稳定,注重与临床相关因素恶化,自发痰转换和预后。
对488例诊断为MAC-LD从1998年到2011年,305名患者(62.5%)显示进步MAC-LD导致治疗开始后3年内诊断,115例(23.6%)表现出稳定MAC-LD至少3年的平均随访时间5.6年。稳定MAC-LD患者更有可能有更高的身体质量指数和系统性症状早期诊断与进步MAC-LD患者相比,而阳性痰抗酸的细菌涂片,fibrocavitary类型和更广泛的辐射疾病发现与进步MAC-LD有关。MAC-LD未经治疗的患者稳定,51.6%经历了自发的痰转换,在年轻的年龄,高身体质量指数和消极痰抗酸的细菌涂片在最初诊断发现这个事件的预测因子。
先进的年龄,fibrocavitary肺功能异常的类型和负稳定MAC-LD患者生存预后因素。
文摘
主机诱发因素相对稳定MAC-LD患者比微生物因素更重要http://ow.ly/nf9N306AQd0
介绍
Nontuberculous分枝杆菌(特种加工)是无处不在的有机体在环境中。NTM-related的肺部疾病,鸟型分支杆菌复杂的肺病(MAC-LD)是最常见的,在许多国家的发病率和患病率增加(1- - - - - -4]。
MAC生物体包括两个主要的物种,例如m . avium和分枝杆菌intracellulare,两种辐射MAC-LD已经描述。fibrocavitary (FC)类型通常在中年男性吸烟者和发展伴随着顶端fibrocavitary病变。如果不及时治疗,它可以在相对较短的时间内进步时期,导致广泛的肺破坏和呼吸衰竭(1,5]。相比之下,结节性bronchiectatic (NB)类型主要发生在绝经后,不吸烟的女性频繁参与右侧中部叶或海豆芽,往往比FC型[进展缓慢1,6]。一般来说,立即治疗起始推荐FC病例或广泛的疾病是由于肺功能迅速破坏的可能性。然而,当病程是静止的或演示进展缓慢,治疗可以推迟在主治医生的自由裁量权,考虑治疗的潜在益处和风险,直到明确加重疾病的观察(1,7]。
到目前为止,已经提出许多指标来评估治疗疗效MAC-LD,如痰文化转化率,复发率和死亡率(5],许多临床研究进行确定的疾病和治疗患者的预后因素认同MAC-LD [8- - - - - -15]。然而,很少有人知道的长期自然历史MAC-LD在未经治疗的患者稳定的疾病。
我们目前的研究目的是探讨自然稳定的MAC-LD在未接受治疗的患者,关注与临床相关因素恶化导致治疗起始,自发痰转换和预后。
方法
研究对象
我们确定了与MAC-LD共有488名患者,新诊断峨山医学中心1998年1月至2011年12月(一个2700个床位的三级转诊医院在首尔,韩国),基于2007年美国胸科学会/美国传染病学会(ATS / IDSA)特种加工肺病诊断标准(1]。以前的特种加工的历史肺疾病患者被排除在外,所有病人免于感染艾滋病病毒。本研究机构审查委员会批准峨山医疗中心。由于回顾性的性质研究,知情同意的要求是放弃。
临床评估
基线时临床特点诊断是通过医学图表回顾,包括年龄、身体质量指数(BMI)、吸烟状况、以前的肺结核(TB)的历史,并存病,症状,痰抗酸的细菌(AFB)涂片,分枝杆菌文化和肺功能测试结果。
放射学评估
放射性异常分为三类根据计算机断层扫描(CT)在诊断时发现:NB, FC和不可归类的类型。放射性发现NB的类型主要是支气管扩张和小叶中心的小结节在右中部叶或海豆芽左肺上叶,而俱乐部类型表现出顶端fibrocavitary病变(1,6]。情况下,FC和NB类型都发现被认为是FC类型,如前所述[9]。其他CT发现合并在场或特定类型不能确定由于潜在疾病的存在被指定为不可归类的。
微生物评估
咳出痰痰或支气管镜的样本被Ziehl-Neelsen染色检查。涂片镜检的结果报道半定量的和积极的诽谤被定义为一个每100大功率领域[1 >空军基地16]。空军基地在固体培养Ogawa介质(韩国结核病研究所、Osong、韩国)和使用液体MGIT(分枝杆菌生长指示管)系统(美国),医学博士,正欲火花。培养隔离标识为特种加工使用复式PCR (Seegene说,首尔,韩国)。特种加工的物种被确定使用PCR-restriction片段长度多态性方法,基于rpoB基因(17]。
MAC-LD患者呼吸道卫生常规的做法
鼓励痰咳痰与主动咳嗽或体位引流是我们呼吸的基本治疗政策诊所MAC-LD患者。然而,活跃支气管卫生疗法使用nebulised食盐水或吸入肾上腺素的代理没有申请MAC-LD患者,和吸入抗生素还没有在韩国,除了nebulised粘菌素(nebulised粘菌素没有申请MAC-LD)患者。
研究设计
488例确诊的14年期间,305名患者开始治疗macrolide-containing方案初步诊断后3年内由于MAC-LD因此被定义为的发展进步。剩余的183名患者,排除68年治疗后患者随访时间< 3年,115病人稳定后至少3年最初诊断没有证据的临床和放射学恶化被指定为固定组。固定组由93名未经治疗的患者和22名患者开始治疗稳定后至少3年从诊断(图1)。基线特征在诊断时两组之间的比较和与疾病进展相关的因素导致治疗开始后3年内确定诊断。
MAC-LD阐明临床过程的稳定,我们进一步研究了痰文化转化率在随访期间固定组。均值±sd痰培养数量19±15固定组115例。痰转换被定义为三个连续负文化跨越至少两个月的时间,转换的时间定义为第一个负面文化的日期。在这组患者没有治疗,痰文化转换被指定为“自发痰转换”。如果证明改善症状的患者没有放射性的发现和恶化无法咳出痰痰甚至高渗盐水诱导后,痰被认为是转换。固定组患者随访到2014年12月,直到死,2014年12月。生存数据收集的医疗记录和/或直接电话面试。
统计分析
参数数据提出了均值±标准差和非参数的数据为中位数(四分位范围(差))。分类变量表示为总数的比例或数量。数值数据比较采用t检验,分类变量比较使用卡方测试或确切概率法。累积利率自发痰转换或生存使用kaplan meier方法估计。Cox比例风险回归分析确定预测因子的临床恶化导致治疗起始,自发痰转换和死亡率在未经处理的固定组。在所有的测试中,双面的假定值< 0.05被认为是重要的。所有统计分析使用SPSS 18.0版(美国、IBM、纽约Armonk)。
结果
病人的特点
患者基线特征总结表1。(范围)年龄中值为62分(21 - 89)年,中值(差)所有患者随访时间为3.6(2.2 - -5.4)年。的420患者中,305例(72.6%)患者接受治疗后3年内MAC-LD初始诊断(进步组),而115名(27.4%)患者属于固定组。中位数(差)随访时间的进步和固定组分别为3.0(1.8 - -4.1)和5.6(4.8 - -6.6)岁,分别。
没有不同的年龄、性别、吸烟情况、并发症如糖尿病、恶性肿瘤、慢性肝脏疾病或慢性肾脏疾病,使用免疫抑制剂和肺部症状,如咳嗽、痰、咯血或呼吸困难在两组之间。然而,固定组的患者更有可能有较高的BMI,慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、积极的文化m . avium少,NB类型,广泛的辐射大叶性参与和更高的用力肺活量(FVC)在诊断比进步。相比之下,以前的历史肺结核,全身症状,如疲劳或发热、痰空军基地涂片积极性,m . intracellulare隔离和FC型更频繁的在进步。
相比进步组所有患者治疗,只有22个(19.1%)病人固定组在治疗开始MAC-LD后至少3年稳定的疾病。中位数(差)的间隔从诊断到治疗2.7(0.7 - -8.0)个月进步集团和65(53 - 75)个月固定组。
特种加工和后续期间的细菌培养
随着疾病的进展,痰标本进行特种加工文化在进步更频繁地收集组比固定组(26±15与19±15;p < 0.001)。的数量也明显高于阳性痰文化进步组相比,固定组(12±10与10±8;p = 0.004)。
额外的分析显示两组之间没有差别的病人的比例超过一个痰细菌培养(进步与固定组:72.8%与73.9%;p = 0.816)和比例的患者服用抗生素治疗呼吸道细菌感染在随访期(20.7%与21.7%;p = 0.808)。均值±sd随访期间的痰细菌培养6±11和7±13在进步和静止的组,分别(p = 0.45)。
两组之间没有显著差异指出的的频率和频谱分离细菌的生物。最常见的孤立的有机体铜绿假单胞菌在16.2%和20%的病人在进步和静止的组,分别紧随其后金黄色葡萄球菌(10.4%与10.6%),肺炎克雷伯菌(9.5%与9.4%)。此外,肠杆菌属spp。(5.9%),流感嗜血杆菌(4.5%),鲍曼不动杆菌(3.2%)和链球菌引起的肺炎(2.7%)较低的分离频率在进步,和链球菌引起的肺炎(7.1%),流感嗜血杆菌(7.1%),鲍曼不动杆菌(4.7%),莫拉克斯氏菌属复活(3.5%),Stenotrophomonas maltophilia(3.5%)和肠杆菌属spp。孤立静止组(2.4%)。
预测疾病进展需要抗生素治疗
Cox比例风险进行了回归分析,以确定与临床相关因素恶化导致治疗开始后3年内诊断的患者(总表2)。多变量分析表明,老年患者或高BMI在随访期间不太可能接受治疗(年龄:风险比(人力资源)0.987,95%可信区间0.975 - -0.999;p=0.04;BMI:人力资源0.926,95%可信区间0.882 - -0.973;p=0.002),而患者全身症状,如发热、疲劳或减肥(HR 1.490, 95%可信区间1.095 - -2.028;p=0.011)或痰空军基地涂片积极性(HR 1.811, 95%可信区间1.350 - -2.428;p < 0.001)更容易治疗。FC型患者(HR 2.102, 95%可信区间1.519 - -2.908;p < 0.001)或更广泛的疾病(包括叶:人力资源1.178,95%可信区间1.050 - -1.322;p=0.005)也倾向于接受临床恶化迫使治疗比没有更频繁。
在亚组分析进行识别的风险因素恶化MAC-LD固定组慢性间质性肺炎的发病率是唯一因素与MAC-LD导致起始治疗的进展在多变量分析(HR 4.642, 95%可信区间1.541 - -13.979;p=0.006)。
自发的痰转换
自发痰文化的消极转换发生在48例(51.6%)病人中93名未经治疗的患者的固定组。累积自发痰转换费率分别为21.5%,33.3%和40.9%,分别为2和3年的诊断。中位数(差)从诊断到自发的痰转换为41.8(13.7 -64)个月。当进一步分析确定预测痰转换在未经处理的固定组,年龄、体重指数、痰空军基地涂片积极性和瞬态抗结核药物(≥1个月)在诊断时是在多变量分析(显著相关表3)。即随着年龄下降或体重指数增加,患者更容易接受自发痰转换(年龄:人力资源0.973,95%可信区间0.948 - -0.999;p=0.043;BMI:人力资源1.101,95%可信区间1.007 - -1.205;p=0.035)。相反,患者涂片阳性痰空军基地倾向于体验文化转换经常比那些消极涂片(HR 0.377, 95%可信区间0.156 - -0.912;p=0.03)。瞬态抗结核药物(≥1个月)时MAC-LD诊断经历文化转换的概率增加(HR 3.769, 95%可信区间1.505 - -9.435;p=0.005)。
固定组的死亡率
死于任何原因发生在16例(17.2%)患者在中值(范围)随访时间6.4(3.6 - -12.1)年未经处理的固定组。累积全因死亡率分别为9.2%和45%,从诊断、5和10年。死亡原因包括慢性间质性肺炎(18.8%)、进展nonpulmonary恶性肿瘤(18.8%),肺炎(12.5%)、肺癌(12.5%)、心血管疾病(12.5%)和不明原因(25%)。死于MAC-LD本身不发生在任何病人整个随访期间。
生存在未经处理的固定组的预后因素
当Cox比例风险进行了回归分析,以确定未经处理的固定组的生存预后因素,老年,FC类型和异常FVC最初诊断与死亡率显著相关(年龄:人力资源1.094,95%可信区间1.024 - -1.167;p=0.007;FC型:人力资源3.700,95%可信区间1.225 - -11.174;p=0.02;FVC % pred < 80%:人力资源3.325,95%可信区间1.029 - -10.743;p = 0.045) (表4)。额外的分析显示,慢性间质性肺炎和使用免疫抑制剂是穷人的生存的独立预后因素之间的共病情况未经处理的固定组(慢性间质性肺炎:人力资源35.369,95%可信区间7.571 - -165.229;p < 0.001;使用免疫抑制剂:人力资源6.430,95%置信区间1.191 - -34.725;p = 0.031)。
讨论
我们调查488例MAC-LD评估MAC-LD的自然过程,发现稳定的疾病患者没有临床恶化更有可能有更高的BMI和系统性症状比与进步疾病早期诊断。然而,涂片阳性痰空军基地,FC类型和更广泛的疾病在放射学与进步的MAC-LD有关。大约一半的患者治疗稳定MAC-LD课程经历了自发痰转换,和年轻,高BMI、涂片阴性痰空军基地和瞬态抗结核药物在诊断预测自发痰转换。同时,老年人,FC型和肺功能异常诊断与贫穷有关生存在那些病人。
到目前为止,已经有一些研究,评价因素与MAC-LD恶化有关。lee等。(18)表示,48%的265例患者的疾病证明进步在串行CT平均32个月的观察期,蛀牙的存在和/或整合在初始CT是MAC-LD临床恶化的独立预测指标。虽然他们的研究显示,一个空洞的存在之间的相关性和痰涂片积极性,痰涂片积极与疾病进展[无关18]。然而,根据这项研究由K哦等。(14),与治疗相关的因素开始在MAC-LD包括涂片积极性痰空军基地,FC类型和年龄,它与我们目前的研究结果是一致的。老年患者不太可能比年轻的病人接受治疗,这可能反映了可怜的耐受性或坚持当前MAC-LD在老年患者的治疗方案。而m . intracellulare感染与恶化MAC-LD调整混杂因素后,在我们的研究中,它是一个独立的危险因素的治疗反应在他们的研究(14]。之前的研究也表明,m . intracellulare更致命的更频繁的协会与FC类型m . avium(12,19]。还需要进一步的研究来评估毒性的差异在活的有机体内根据不同的MAC的物种。
我们的研究表明,高BMI对MAC-LD的恶化有保护作用,降低疾病进展的风险单位体重指数增加7.4%。这是符合一项研究的发现Yamazaki等。(7),年龄和低BMI与MAC-LD恶化有关,随着更高的血清炎症标记物。虽然他们包括病人后至少12个月的观察期,如果不治疗,总随访持续时间差异很大,从12到42个月,根据每组(指定的持续时间并没有恶化与不恶化组),很难辨别多久MAC-LD的稳定保持在“不恶化组”。然而,我们的研究只包括疾病进展的患者没有经历至少3年固定组,中位随访时间为5.6年,因此澄清进步之间的临床特点的差异和固定组。
我们目前的数据表明,存在系统性症状如发烧或疲劳发病时的明显与随后的疾病进展相关。我们所知,这是第一次研究证明密切相关性系统性的MAC-LD症状和临床过程。我们推测,这些系统性症状的表现反映了MAC感染引发的系统性炎症反应,这表明更积极先进的疾病。这是支持的事实,海拔在炎症标志物c反应蛋白和红细胞沉降率等与MAC-LD进展相关显著,进一步影响痰转换的程度和MAC-specific死亡率(7,9,20.]。已经发现许多赞成或抗炎细胞因子被激活不同程度严重,先进的MAC感染(21- - - - - -23]。
我们目前的分析进一步表明,更广泛的疾病早期诊断,越有可能后续的临床恶化,这是按照以前的研究发现,K即时通讯等。(24]。然而,尽管长期的随访中,他们的研究包括了相当比例的患者恶化和nondeteriorated组治疗,因此很难排除这种可能性,治疗MAC-LD影响的疾病。
在我们小组的分析,表明慢性间质性肺炎的发病率是唯一的预测因素需要抗生素MAC-LD后至少3年稳定的时期。这意味着慢性间质性肺炎患者倾向于接受治疗为慢性间质性肺炎并发MAC-LD逐渐进展。慢性间质性肺炎患者显示肺损伤如蜂窝囊肿或网状结构的疾病发展到终末期。之前的一项研究指出,辐射特征的发现与MAC-LD包含整合有或没有蛀牙在这些改变结构,建议当地免疫受损的肺部受损(25]。此外,慢性间质性肺炎患者往往用免疫抑制剂治疗或有其他结缔组织疾病等几种情况。这可能激活休眠的分枝杆菌感染的风险增加,包括结核病和特种加工,和病人患上各种机会性感染,这通常可以加速临床恶化,导致这些患者死亡率增加(26- - - - - -28]。这也许可以解释我们目前发现,强调治疗并发的重要性MAC-LD作为慢性间质性肺炎患者表现出逐渐恶化的过程。
我们目前的研究还表明,一半的患者治疗稳定MAC-LD经历了自发痰转换,年轻积极的预测因子包括年龄、BMI较高,涂片阴性痰空军基地和瞬态抗结核药物的诊断。我们的一些病人表现出放射性的发现区别的肺结核痰空军基地涂片积极性或疾病的发作,他们暂时接受抗结核药物的MAC-LD诊断。然而,当我们调整的混杂因素在多变量分析中,所有上述因素仍然显著。先前的研究表明,与文化相关的因素反应治疗MAC病人包括蛀牙和痰涂片阳性(10,13,29日]。同样,这些因素影响时间涂片或文化转换肺结核患者(30.- - - - - -32),这表明共同初始分枝杆菌负载和治疗反应之间的联系。然而,我们证明了痰涂片积极性也会影响文化转换与稳定MAC-LD未经治疗的患者,而空洞的存在并不相关。
虽然之前的一项研究报告说,体重严重不足(BMI < 16公斤·m−2)与延迟的风险增加有关文化转换在耐多药结核病患者33),没有其他研究已经证明在MAC-LD BMI和文化转换之间的关系。在这方面,我们的研究首次证明临床意义,主机诱发因素,如年龄、体重指数相对稳定比微生物重要因素MAC-LD低分枝杆菌患者负担。
鲜为人知的预后MAC-LD未经处理的稳定。在我们目前的研究中,固定组的全因死亡率为17.2%,没有MAC-specific死亡,死亡率低于看到治疗患者在先前的研究8,9,11]。根据先前的研究,确定预后因素MAC-LD包括分枝杆菌毒力和主机诱发因素(34,35]。关于分枝杆菌毒力,特定血清型或与特定的变量数量的串联重复序列和基因型分枝杆菌xenopi在MAC-LD感染与不良预后相关8,36- - - - - -38]。MAC物种之间相互矛盾的数据存在毒性之间的差异m . avium和m . intracellulare(14,39),虽然我们的研究显示没有区别的疾病进展或预后MAC-LD稳定。我们推测,主机诱发因素如年龄或减少FVC比分枝杆菌毒力更重要的因素在预测预后的稳定MAC-LD可能有的低毒性或分枝杆菌的负担。先前的研究包括MAC-LD病人治疗显示,老年男性和并发症是常见负面预后因素(8,9]。在我们的研究中,慢性间质性肺炎并发症中只有与预后不良相关MAC-LD稳定,尽管并发症作为一个整体并不相关。同时,异常FVC是不良预后的预测。在之前的一项研究表明协会的肺功能患者与健康相关的生活质量MAC-LD [40),我们目前的研究首次证明一个MAC-LD减少肺功能和死亡率之间的联系。虽然慢性间质性肺炎发展强烈与肺容积减少,异常FVC为贫困生存仍是一个独立的预后因子,即使将慢性间质性肺炎患者排除在分析之外。减少FVC或FC类型可能表明减少肺功能本身和反映结构性肺损伤,这容易使频繁的肺部感染之后最终预后不良。然而,进一步的研究是必要的来验证上述假设。
应该注意一些局限性的回顾性研究。首先,这项研究是由一个三级转诊中心,它不是国家人口的代表。第二,研究病人的数量可能是低估了作为进行治疗的患者随访时间< 3年被排除在分析之外。因此,因素与临床意义实际上可能已经证明了微不足道的分析统计能力上也有所降低。然而,我们相信,没有明显的差异之间的临床特征包括和排除患者随访时间除外。此外,关于自发痰转换和固定组的预后,因素有意义的单变量分析调整混杂因素后仍然显著的多元变量分析尽管有限数量的病人。
然而,考虑到许多以前的研究包括相当比例的患者可能MAC-LD只满足微生物标准,我们目前的研究是值得注意的,因为我们只包括患者明确MAC-LD 2007 at / IDSA诊断标准的基础上,曾定期跟进临床和微生物评估持续时间相对较长。此外,我们的发现有临床意义的首次展示MAC-LD在未经治疗的患者稳定的自然历史过程。
总之,稳定患者MAC-LD BMI较高和系统性症状初步诊断,和不太可能有痰涂片积极性,FC型或广泛的疾病,而进步MAC-LD患者。自发的痰转换发生在其中的一半,和年龄,FC型和肺功能异常是穷人生存在这些患者的预测。
确认
作者的贡献:概念和设计:J.A.黄和T.S.垫片;开发方法:J.A.黄,金和T.S.垫片;收购数据:J.A.黄,金和T.S.垫片;分析和解释数据:J.A.黄,金和T.S.垫片;写作,审查和/或修订手稿:J.A.黄,知道。乔和T.S.垫片;研究监督:T.S.垫片。
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2016年3月14日。
- 接受2016年11月21日。
- 版权©2017人队