文摘
在COVID-19 anti-GM-CSF疗法的临床试验显示不同的结果,这可能是由于潜在的生物学和脆弱性的研究结果。需要进一步调查的病理生理学COVID-19更好的治疗目标。
COVID-19出现由于病理与冠状病毒SARS-CoV-2感染后炎症反应。虽然大多数人感染这种病毒会经历最小或轻微的症状,这一比例将继续开发更严重的疾病需要住院治疗和氧气治疗。最严重的形式产生急性呼吸衰竭,需要机械通风或体外膜肺氧合(ECMO)。SARS-CoV-2接种疫苗的出现大大改变了风险状况COVID-19显著减少疾病的严重程度和住院治疗。然而,对于未接种疫苗的患者和那些没有接种疫苗的有效免疫反应,它仍然是一个潜在的致命感染。
严重COVID-19被强烈的免疫激活通常发展天后病毒载量已经见顶(1]。早期转录反应导致广泛的免疫介质的释放与I型的突出作用,II和III干扰素(2]。干扰素反应受损的患者由于自身抗体等因素3)或肥胖4)倾向于更为严重。的一个重要病理特征严重COVID-19 macrophage-dominant渗透的肺部(5),以及各种调查人员指出相似性的特点严重COVID-19和二级hemophagocytic lymphohistiocytosis [6]在巨噬细胞发挥重要的因果作用[6]。虽然不完全的特征,有相声淋巴细胞和巨噬细胞之间形成一个“炎症网络”,似乎支撑严重COVID-19 [7]。海拔的早期识别广泛的血浆细胞因子包括肿瘤坏死因子α(TNF-a)和白细胞介素(IL) IL-1b和IL - 6的理由成功试验pleotropic免疫调节治疗糖皮质激素(8)和il - 6的选择性定位(9]。然而目前尚不清楚,血清il - 6水平的预测对il - 6封锁[10代理商针对TNF-a[的]同时试验11]和IL-1b [12),以及那些寻求补充I型干扰素(13)没有成功。
Granulocyte-Macrophage集落刺激因子(gm - csf)在炎症反应中扮演几个关键的角色。它的作用在不同层次,包括骨髓加速紧急粒细胞生成以及影响一系列成熟的免疫细胞。其影响包括肺泡巨噬细胞(维持健康的功能14)和恢复sepsis-induced免疫细胞功能衰竭(15,16]。gm - csf行为在免疫学领域,因此等离子体水平往往察觉甚至系统性炎症,和故障探测等离子体水平升高并不会自动瞄准这个分子治疗无效。高位已确定在肺泡液体从急性呼吸窘迫综合征患者,在水平升高与更好的结果(17),相反比例升高t淋巴球表达gm - csf在脓毒症(与较差的预后相关18]。在COVID-19,血清水平也通常检测不到,但t淋巴球的分泌加剧gm - csf的重病患者已经指出[19]。这样的观察性研究无法区分因果角色在驾驶免疫病理和gm - csf活性甚至旁观者高程。各种炎症性疾病的动物模型为gm - csf(做意味着致病作用20.)和多个anti-GM-CSF一系列疗法在临床试验,主要是自身免疫性、条件(20.]。有许多机制,gm - csf可能加剧或驱动COVID-19病理,包括抑制干扰素的信号(21]。而有效的治疗方法,如叫和糖皮质激素可以降低其分泌22,23),基本的数据和转化生物尚不清楚是否在COVID-19 gm - csf是有益的或有害的24]。这种不确定性导致了这两项研究都吸入重组gm - csf (25[]和gm - csf封锁26- - - - - -30.]。唯一公布的第三阶段研究迄今为止,Lenzilumab LIVE-AIR试验,发现了一个显著的改善在入侵通风自由生存治疗组(28]。
在这个版的《欧洲呼吸杂志》,帕特尔和他的同事报告两部分,第三阶段研究anti-GM-CSF抗体Otilimab [30.]。他们最初包括793例患者在进行的多中心随机、安慰剂对照试验在成年人(年龄≥18年)严重COVID-19需要非侵入性或侵入性呼吸支持与系统性炎症(c反应蛋白(CRP)或铁蛋白高于正常范围)。主要终点,活着,自由的呼吸衰竭的病人的比例在28天,两组之间没有显著差异(与model-adjusted Otilimab 71%,安慰剂67%的绝对风险降低5.3%,p = 0.09)。然而,一个预定义的亚组分析显示了统计学和临床显著的效益在老年参与者(年龄≥70岁),其中model-adjusted比例增加19.1%活着,自由的呼吸衰竭被发现后Otilimab治疗,减少关键二级结果的60天死亡率(p = 0.04)。
探索这个明显的年龄差影响帕特尔和他的同事们继续进行这项研究的第二部分,也报道了在同一篇论文中,局限于患者年龄在69岁以上。在第二部分,300名老年患者被随机的没有好处(52%的otilimab otilimab发现与51%的安慰剂治疗的患者达到主要目标,p = 0.86),没有明显的信号,发现60天死亡率(43%受益与45%,p = 0.69)。
未能复制效应在第一部分的老群,以及ventilation-free生存利益的差异与示范LIVE-AIR [28]研究请求的问题。第一是最初的小组发现在老年患者生理上可能受益。年龄是一个最靠谱的死亡率COVID-19 [31日),因此给潜在的修改的死亡率会更大。慢性炎症也出现在老年人,所谓“inflammaging”[32]。这通常是伴随着降低抗病毒反应(32),病毒清除受损导致器官衰竭恶化,在某种程度上类似于肥胖(最近报道4]。然而,目前尚不清楚这些immunosenescent gm - csf至关重要的影响,因此生物合理性的亚组分析中发现的第一部分是温和的。
第二个问题是,为什么两个单克隆抗体针对相同的分子(Lenzilumab LIVE-AIR [28)和Otilimab奥斯卡(30.)有明显不同的影响在同一疾病?奥斯卡实验证明合适的目标接触,与高比例的等离子体Otilimab gm - csf,所以不大可能的差异是由于失败的药效学作用。散度可能是由于不同的患者招募。虽然奥斯卡患者都接受超过简单的氧疗法,在LIVE-AIR超过一半的患者在房间简单的氧气或空气少,因此严重不适的时候报名。有趣的因果分析LIVE-AIR研究表明Lenzilumab的有益作用仅限于降低系统性炎症(定义为患者CRP水平的< 150 mg·dl−1)[33],然而平均水平的患者c反应蛋白之间没有显著差异在奥斯卡和LIVE-AIR研究的一部分。
进一步的差异结果似是而非的解释是,LIVE-AIR结果(28偶然发生。使用频率论的统计数据与传统的p < 0.05领导,在数学上,截止到1在20个假阳性结果的机会。一个额外的方法,试验分析脆弱性指数(34]。脆弱性指数(FI)表明许多病人必须有一个不同的结果在审判的结果已经改变了。而脆弱性指标有其局限性和依赖于统计方法用于计算他们(35),低脆弱性指数表明,结果不一定是健壮的,即使已报告统计上显著的结果。
最近的一个评论(36]COVID-19包括47个相关的研究治疗、疫苗和干预,发现平均FI 4(1 - 11),包括试验的意义如果4患者有不同的研究结果将失去了统计显著性。中位数脆弱性指数相关的药理干预特别低为2.5(1 - 6)和整体脆弱性指数(FI除以审判大小)的许多研究表明不到1%个人临床试验缺乏鲁棒性。
的FI LIVE-AIR是0 (28),表明其结果将呈现与仅仅通过使用不同的统计测试(图1)。我们还可以使用FI来确定健壮的“中性”的结果,例如奥斯卡审判的报道。逆FI(的患者数量需要给一个显著影响Fisher精确检验)奥斯卡的第一部分研究11(脆弱性指数2.7%),表明2.7%的改善结果Otilimab队列会产生积极的结果(图1 b)。虽然部分的一个亚组分析老年患者产生了显著的结果,也是一个脆弱的结果(图1 c)。子群分析应该小心走近,帕特尔和他的同事们正确地一样,认为假设生成时总的结果是中性的。第二部分的奥斯卡强劲审判是消极的——它需要增加10%的积极成果(52 - 62%)将这方面的研究的重要结果类别(图1 d)。所有研究样本来自人口,因此容易测量,误差的大小,潜在的错误,而不是任意概率否决应该决定我们的解释结果。
总体结果没有正式出版物或预印本已经宣布了两项大型研究gm - csf的抑制策略,gm - csf受体与mavrilimumab封锁的807名患者的研究(37)和ACTIV-5 / BET-B研究(38Lenizulimab]这是另一项试验,局限于患者CRP < 150 mg·dl−1。据报道这两项研究中性,尽管完全解释这些研究需要更多的细节被释放。奥斯卡实验应该表扬他们的透明度迅速释放参加的中性试验的全部细节,在知名杂志上。快速发表试验结果一直是一个值得关注的问题在以前的大流行(39]。
虽然是针对COVID-19 gm - csf的治疗原理,它不是基于强大的机械数据从人类或动物模型和主要依赖推理从其他疾病。这在COVID-19并不罕见,由于其新颖性和难度区分因果和附带现象的观察性研究的患者或间接影响。虽然是一个可以理解的急于让治疗病人,我们必须确保底层生物的健壮性的合理性和试验结果本身被认为是在评估报告这样的疗法。与当前状态的证据是没有理由的常规使用gm - csf COVID-19封锁,我们建议一个更详细的了解它的作用在这一疾病的生物学需要在进行这类方法之前。
脚注
资金:KK的赠款支持医学科学院(SG023 \ 1048)和NIHR发展和技能增强奖(NIHR 302841)。作者的观点是那些不一定(s)和那些NIHR或卫生部和社会关怀。ACM临床科学家奖学金支持来自英国医学研究理事会(先生/ V006118/1)。研究学员协调中心;DOI:http://dx.doi.org/10.13039/501100000659;格兰特:NIHR 302841;医学科学院;DOI: http://dx.doi.org/10.13039/501100000691;格兰特:SG023 \ 1048;医学研究理事会;DOI:http://dx.doi.org/10.13039/501100000265;格兰特:/ V006118/1先生。
利益冲突:ACM是剑桥科学顾问委员会的一员感染诊断有限公司和报告从波士顿科学和费舍尔Paykel演讲费。
利益冲突:KK没有利益冲突,
- 收到了2021年7月2日。
- 接受2022年11月6日。
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