文摘
背景Anti-interleukin (IL) 5 / IL-5受体α(IL-5Ra)疗法已被证明会降低维护口服皮质类固醇(OCS)剂量严重嗜酸性哮喘。然而,影响商务接触目前未知的累积。也不知道anti-IL-5/5Ra商务接触之前如何影响反应治疗。我们的目的主要是为了比较累积OCS anti-IL-5/5Ra启动之前和之后暴露在两年的时间里,和其次调查是否持续时间和累积OCS曝光之前anti-IL-5/5Ra影响商务anti-IL-5/5Ra 2年内能够停止治疗。
方法这个真实的全国范围内观察基于注册研究评估所有分发大一389名成年人患有严重哮喘嗜酸性包括在荷兰严重哮喘注册(RAPSODI) 2年,2年后开始anti-IL-5/5Ra。的Wilcoxon符号秩检验和多元回归分析。
结果中位数(四分位范围)累计2年商务接触之前和之后anti-IL-5/5Ra开始减少从2.715 (1.150 - -5.539),1.050 (0.300 - -3.640)g (p < 0.001)。52%的病人能够停止口服后2年内anti-IL-5/5Ra疗法,由低和较短的独立预测商务接触之前。
结论这个现实世界的研究表明,anti-IL-5/5Ra治疗导致显著减少商务暴露在两年的时间里累计。较低的商务接触和较短的患者更有可能完全消除口服避孕药。以来累积暴露增加逐步anti-IL-5/5Ra启动前,我们的数据表明,早期干预会导致一个更好的严重嗜酸性哮喘患者的长期预后。
文摘
Anti-IL-5/5Ra治疗导致减少累积口服皮质类固醇暴露在两年的时间里。这项研究表明,早期anti-IL-5/5Ra干预会导致一个更好的严重嗜酸性哮喘患者的长期预后。https://bit.ly/3jzVGqw
介绍
严重哮喘是一种使人衰弱的哮喘,耐火材料常规吸入防喷器治疗(1,2]。大多数的严重哮喘患者表现为嗜酸性粒细胞的表型,特点是大量嗜酸性呼吸道的炎症反应(3),与正在进行的有关哮喘症状,生活质量差,严重和致命的发作,只能由复发或日常使用口服糖皮质激素控制(OCS) [4- - - - - -6]。介绍在1950年代早期以来,已知系统的长期使用糖皮质激素与大量的严重的副作用,包括糖尿病、心血管疾病和免疫抑制7]。这些并发症与发病率和死亡率的增加有关,和高成本的社会(8]。研究表明,OCS-related副作用与累积剂量依赖和相关商务接触而不是平均日剂量的口服避孕药(9,10]。
经过数十年的失败寻找OCS-sparing治疗,终于突破与生物制剂的可用性,近年来尤其是生物制剂针对白介素(IL) 5,嗜酸性粒细胞的主要负责招聘和激活细胞因子(11]。三个生物制剂针对IL-5 / IL-5受体α(IL-5Ra)通路(mepolizumab, reslizumab和benralizumab)目前批准用于治疗严重嗜酸性的哮喘患者,导致显著减少的速度严重哮喘急性加重和日常维护剂量的口服避孕药12- - - - - -17]。
随机对照试验评估的影响anti-IL-5/5Ra生物制剂口服避孕药使用评价影响日常维护剂量的口服避孕药在24 - 28周(13,16]。最近,波南脱风试验证明的有效性anti-IL-5Ra安全地降低维护商务使用个性化算法(18]。然而,累积长期口服避孕药剂量之前和之后anti-IL-5/5Ra起始是未知的。同时,商务接触模式和课程开始前anti-IL-5/5Ra治疗从未被探索。最后,虽然意味着基线口服剂量的预测价值的响应anti-IL-5Ra先前建立,目前尚不清楚商务使用的持续时间和程度生物启动之前影响完全消除使用口服避孕药的能力(19]。回答这些问题很重要,因为它可以帮助医生预测生物制剂治疗是否有效的一个特定的严重哮喘患者,可以通知病人期望这样的待遇。
目前的现实研究使用病人数据从荷兰注册成人严重哮喘患者最佳的疾病管理(RAPSODI),包括2015年12月1日至2019年1月1日与2年随访数据。这项研究的主要目的是比较商务的累积暴露在两年的时间里开始之前和之后的治疗anti-IL-5/5Ra全国人口的生物制剂。其次,我们研究了累积OCS接触患者前口服避孕药的使用时间不同,并调查是否以前大一期间停止口服避孕药使用和累积的风险预测能力和生物制剂在开始治疗后2年。
方法
研究设计和患者人群
这是一个全国多中心观察基于注册真实人口研究。研究人口的严重哮喘患者纳入RAPSODI,其中包含患者的立场严重哮喘患者数据从19岁荷兰医院。我们选择,包括所有病人展开anti-IL-5/5Ra生物(mepolizumab, reslizumab或benralizumab) 2015年12月1日至2019年1月1日,并一直跟踪了至少24个月后启动anti-IL-5/5Ra生物。吸入药物剂量和吸入器技术优化启动anti-IL-5/5Ra治疗前,一致荷兰严重哮喘指南(20.]。患者排除如果他们失访或如果他们炎症并发症(如。克罗恩氏病、类风湿性关节炎),以确保所有口服避孕药处方治疗严重的哮喘,防止可能的混淆。知情同意为本研究收集注册入学。医学伦理委员会批准了这项研究。这项研究是在注册荷兰试验注册(NL9041)。
测量
基线特征目前RAPSODI anti-IL-5/5Ra启动收集的注册表。基线数据包括:临床特点(病人的人口统计,哮喘持续时间、吸烟史和年anti-IL-5/5Ra起始),代理炎症标记物(外周血嗜酸性粒细胞,呼出一氧化氮分数(F伊诺商务维护),接收治疗,口服维持剂量的数量和加重anti-IL-5/5Ra启动前的12个月),肺功能测量(1 s,用力呼气量1))和并发症(鼻息肉病和肾上腺机能不全)。
此外,分发数据的系统性皮质类固醇(解剖学治疗化学代码H02AB)在前24个月和24个月anti-IL-5/5Ra发起请求后从每个病人的药店。荷兰药店可以访问所有分发药物治疗药物监测和报销的原因。确保药物可能在其他药店被捕,研究者确定病人同意荷兰国家交换点(21]。OCS暴露在prednisone-equivalent表示。在荷兰,药物分发最大一段3个月;因此,除了总OCS暴露超过24个月,累计OCS接触都是用三个月时间。
研究累积OCS暴露患者口服避孕药的使用时间不同,患者分为三个亚组:1)首先患者口服避孕药分发≤12个月之前开始anti-IL-5/5Ra生物,2)患者第一次商务分发> 12-21前几个月开始的anti-IL-5/5Ra生物和3)患者口服避孕药分发> anti-IL-5/5Ra生物的21个月前启动。调查有多少比例的患者能够完全消除OCS anti-IL-5/5Ra生物的启动后,病人被分成两个子组:那些和那些没有口服避孕药期间分发18 - 24个月后启动anti-IL-5/5Ra生物。
统计分析
连续变量表示为中位数(四分位距(差)和分类变量的百分比。正常使用Kolmogorov-Smirnov测试评估。累积OCS暴露在24个月之前和之后启动anti-IL-5/5Ra治疗比较使用Wilcoxon符号秩检验。条形图是用来说明商务暴露累积超过24个月商务接触和累积在所有患者3个月时间,而在子组患者不同时间的商务风险敞口(于> 12日至21日≤12举行和> 21个月)。视觉上比较累积OCS的模式使用这些子组之间随着时间的推移,我们标准化累计三个月口服剂量的100名患者。
减少累积OCS曝光后启动anti-IL-5/5Ra计算百分比变化anti-IL-5/5Ra启动之前曝光0 - 3个月。OCS曝光后anti-IL-5/5Ra起始计算每3个月期和折线图中所描述的那样。
探索基线变量与完成相关商务anti-IL-5/5Ra启动后的2年内,消除二元逻辑回归分析使用。首先,单变量相关因素(p < 0.1)都进入到一个多变量逻辑回归模型。第二,无意义的变量(p≥0.05)被使用逆向淘汰。独立因素与OCS中止有关2年内被表示为优势比95%置信区间。分析,对比后认为:血液嗜酸性粒细胞0.300 < 0.150、0.150 - -0.299≥≥-0.449和≥0.450×109细胞·L−1;F伊诺< 25 25-49和≥50磅;pre-bronchodilator FEV1< 80%,预测≥80%;开始anti-IL-5/5Ra治疗2015 - 2016年,2017年和2018年;于> 12日至21日第一商务接触之前anti-IL-5/5Ra≤12举行> 21个月;和接收OCS维护和商务维护anti-IL-5/5Ra启动之前没有。累积OCS剂量2年前anti-IL-5/5Ra分为最高四分位数从最低(四分位数1)商务剂量(四分位数4)。累积剂量口服避孕药3个月使用四分位数anti-IL-5/5Ra启动之前类似的分析。
所有study-eligible患者在注册表中注册在数据分析。因此不需要进行样本大小的计算。
假定值< 0.05显示统计学意义。所有与SPSS统计分析统计26.0版(美国、IBM、纽约Armonk)。
结果
病人
RAPSODI注册表包含878名患者于2021年1月1日,462名患者发起anti-IL-5/5Ra生物制剂(mepolizumab, reslizumab或benralizumab)在2019年1月1日之前和≥2年的随访。389患者中使用的数据分析(图1)。包含和排除病人的特点进行比较补充表S1。这些团体没有差别。表1显示病人的特点anti-IL-5/5Ra起始。值得注意的是,75.6%的病人患上哮喘作为一个成年人,42%曾经抽过烟,57.8%接受维护口服避孕药治疗。信息并存病了补充表S2。
改变商务风险累积
整体商务接触标准化累积100名患者在前24个月和24个月后启动anti-IL-5/5Ra附加治疗中说明了图2。中值(差)累积剂量口服避孕药在2年之前和之后anti-IL-5/5Ra开始减少从2.715 (1.150 - -5.539),1.050 (0.300 - -3.640)g (p < 0.001)。
图3说明了OCS暴露标准化的100名患者的24个月之前和anti-IL-5/5Ra附加治疗开始后的24个月,表达prednisone-equivalent,每3个月时间。anti-IL-5/5Ra治疗开始前的几年里,大一接触稳步增加。快速和显著减少商务接触anti-IL-5/5Ra治疗开始后被观察到,但是商务接触并没有消除所有的病人。
图4一- c说明了OCS暴露前24个月和24个月后开始anti-IL-5/5Ra附加疗法,表示为prednisone-equivalent,每3个月时间在三个子组与不同的商务曝光时间:于> 12日至21日≤12举行和> anti-IL-5/5Ra生物的21个月前启动。商务风险被标准化组100例原因组之间的可比性。数据显示,口服避孕药期间接触的时间越长,越高3个月商务风险累积。此外,数据还显示,时间越长和高曝光anti-IL-5/5Ra治疗开始之前,越高商务使用anti-IL-5/5Ra治疗2年后累积。患者的比例要求启动anti-IL-5/5Ra OCS调剂后,细分时间子组,显示在补充图S1。
能力商务启动anti-IL-5/5Ra治疗后停止
图5显示了变化中值累积剂量口服避孕药后anti-IL-5/5Ra起始与anti-IL-5/5Ra启动前的3个月。anti-IL-5/5Ra启动后的6个月,平均每3个月商务接触(差)时期减少到0.126 (0 - 0.591)g,与之前的3个月期相比减少66%起始anti-IL-5/5Ra (p < 0.001)。超过6个月,平均持续减少,15个月后达到100%。总人口的52%(202名患者)是能够停止口服避孕药后2年内anti-IL-5/5Ra疗法。基线值(差)口服维持剂量的病人没有差异的能力或无法停止口服避孕药后2年内anti-IL-5/5Ra治疗(10 (7.5 -15)与10 mg·天(5 - 11.3)−1;p = 0.132)
讨论
这个现实世界的研究表明anti-IL-5/5Ra附加治疗严重嗜酸性哮喘导致显著减少累积OCS暴露在大多数病人。此外,商务风险逐步增加之前的几年里anti-IL-5/5Ra启动,启动后迅速下降anti-IL-5/5Ra疗法。超过一半的患者能够完全消除OCS的2年内启动anti-IL-5/5Ra疗法。特别是商务接触患者短和低累积剂量口服避孕药,表明早期引入anti-IL-5/5Ra治疗会导致更好的治疗结果。
我们的研究结果证实,先前发现的一个重要扩展对照试验和实际研究anti-IL-5/5Ra生物制剂。大多数集中在日常商务维持剂量和安慰剂对照研究发现∼50%剂量减少相对于安慰剂治疗24周后与anti-IL-5/5Ra生物制剂,这是类似的结果在我们的研究中(13,16]。但是,与我们的研究,这些研究没有考察影响累积OCS剂量,这是一个更好的预测OCS-related副作用比每天在这种疾病(9]。我们的发现关于停药的口服避孕药后启动anti-IL-5/5Ra也观察到在其他三个研究。最近出版的波南脱风研究提供详细信息如何安全地减少anti-IL-5Ra开始后的商务商务减少算法使用个性化。在波南脱风的研究中,多数病人能够消除OCS和几乎所有病人完成日常维护剂量的≤5毫克·天−1(18]。澳大利亚实际的影响研究mepolizumab 309年病人发现减少病人的比例要求OCS(维护和/或爆炸)从97%降至67%,此前12个月的治疗(22]。另一个研究中,基于美国保险索赔包括527名患者,发现增加患者没有口服避孕药使用的比例从6.6%到20.3% mepolizumab治疗后12个月(23]。我们的研究包括更长的观察期开始后的前2年和2年的anti-IL-5/5Ra疗法,这不仅让我们计算累积商务接触,也确定商务接触之前和之后的课程开始anti-IL-5/5Ra疗法,和证明长时间和更高的总接触商务预测贫穷回应anti-IL-5/5Ra疗法。
我们的大型全国性研究的独特之处在于它提供了洞察口服避孕药的使用2年之前开始anti-IL-5/5Ra治疗。我们所知,这以前从来没有做过,并提供重要信息的严重嗜酸性哮喘。商务使用收集的数据通过直接接触病人的药店。荷兰药店可以访问所有分发药物治疗药物监测和报销的原因。荷兰国家交易所预防药物分发指向其他药店在研究期间错过了在分析。这保证一个完整的概述商务接触和预防可能的回忆偏倚。而随机对照试验和后续的实际研究仅评估的影响anti-IL-5/5Ra生物制剂在日常维护剂量的口服避孕药,在我们的研究中我们可以准确地计算出商务接触多年累积。这将允许一个更好的估计的影响anti-IL-5/5Ra,长期口服避孕药的副作用主要是有关商务风险累积。
我们的研究也有一些局限性。首先,有通常的固有局限性的一个真实的干预研究如。缺乏对照组。注册表不允许为对照组,由于病人没有生物并不包括和病人首先开始non-anti-IL-5/5Ra生物的数量是有限的。本研究的第二个限制是分发药物实际上并不意味着病人采用药物治疗。由于我们研究的回顾的性格,不可能验证药物被规定。然而,由于疾病的严重程度和最终的依赖,似乎所有的药物。第三,我们没有对数据的访问住院期间系统性皮质类固醇使用。然而,这可能导致低估的口服避孕药的使用,尤其是在pre-initiation anti-IL-5/5Ra疗法,这只会进一步增加在我们的研究中发现的影响。此外,我们选择的病人可能会影响观察进展anti-IL-5/5Ra启动之前因为商务进展患者可能更有可能被视为anti-IL-5/5Ra资格。另一方面,减少OCS暴露可能是受到所谓的回归意味着由于可能选择的病人开始anti-IL-5/5Ra治疗时他们经历更严重的症状,这也会自发地改善后开始治疗。虽然不太可能考虑到长时间的预处理观察期,我们不能完全排除这种可能性。
我们发现进步课程2年的商务接触anti-IL-5/5Ra启动之前,这是商务暴露在相对较短的患者尤其明显。这表明严重嗜酸性哮喘,这是众所周知的,通常在成年时期,有一个渐进课程在第一年快速增长需要的大一。这样一个快速进行性疾病过程可能与免疫原性Charcot-Leyden晶体的形成,激活气道自身抗体或自分泌生产IL-5/5Ra的嗜酸性粒细胞炎症导致自我强化的要求更高的剂量口服治疗(24- - - - - -26]。如果未来的研究证实了进步的嗜酸性哮喘,这将产生重大影响的管理严重的条件。
我们表明,能力完全消除使用口服避孕药后2年内anti-IL-5/5Ra起始是商务接触降低和较短的启动anti-IL-5/5Ra之前,这并不奇怪。但如何解释,当年晚些时候开始anti-IL-5/5Ra疗法能够消除影响口服避孕药?最可能的解释是,第一个病人处方anti-IL-5/5Ra治疗最严重的疾病和最高OCS曝光,他等待的最长时间卫生当局批准这个附加疗法。在接下来的几年里,anti-IL-5/5Ra治疗成为温和的疾病患者更容易和更低的口服避孕药,这可能解释为什么这些患者治疗的影响大于,为什么他们可以更容易地商务完全停止。最初的建议更严重的哮喘患者中也可以推断出从基线特征显示,近58%使用维护,42%曾经抽过烟,50.6%被诊断为鼻息肉病。的患者相比,这些数字是高在美国严重哮喘研究项目(SARP III)和欧洲的无偏预测生物标志物的呼吸道疾病的结果(U-BIOPRED)组27,28]。因此,这将是有趣的做个比较和其他严重哮喘军团为了更好地估计generalisability我们的发现。
我们的研究表明,即使在2年anti-IL-5/5Ra疗法只有一半的病人停止使用口服避孕药。这可以有几种解释。例如,可能仍然是活跃的气道炎症,不能完全由anti-IL-5/5Ra镇压。可能的因素是一个anti-IL-5/5Ra血清浓度或不足组织浓度不足,或另一个病理生理途径参与炎症过程,如。il - 4 / IL-13通路(29日,30.]。剩余OCS接触的另一个可能的解释是肾上腺机能不全,这是一个主要长期使用口服避孕药的副作用31日]。肾上腺机能不全没有系统地评估人群的研究中,这可能导致肾上腺机能不全的漏报。最近一波南脱风试验发现,60%的患者有任何形式的肾上腺机能不全的治疗anti-IL-5Ra生物benralizumab开始(18]。像波南脱风试验的研究表明,肾上腺机能不全是underrecognised在荷兰人口严重哮喘。需要系统地研究肾上腺机能不全波南脱风试验一直在强调,在当前临床实践带来重大变化。估计关于OCS暴露的持续时间和程度的影响肾上腺机能不全目前缺乏的发生。这仍然是一个主题为未来研究嗜酸性哮喘患者严重。
我们的研究结果的一个重要临床意义是医生治疗严重嗜酸性哮喘患者应考虑启动anti-IL-5/5Ra治疗在疾病过程的早期,当病人需要相对较低剂量的口服避孕药控制哮喘。此外,临床医生和病人都应该意识到可能的商务接触残余尽管anti-IL-5/5Ra治疗和追求进一步治疗优化通过个性化商务锥形时间表的建议波南脱风研究或切换到附加疗法针对不同的炎症通路。此外,由于观察到进步的口服剂量,我们的结果表明,有一个未满足的需要获得更多的了解自然的严重嗜酸性哮喘。
总之,这个现实世界的研究表明,anti-IL-5/5Ra治疗导致显著减少商务暴露在两年的时间里累计。哮喘病人发展成严重嗜酸性似乎有一个迅速发展的累积OCS暴露与不良事件的风险增加有关。商务接触和短越低,更多的病人可能受益于anti-IL-5/5Ra商务使用附加处理,实现完全消除。这些数据表明,早期干预与anti-IL-5/5Ra生物制剂在严重嗜酸性哮喘患者会导致一个更好的长期预后。
补充材料
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确认
作者要感谢Nic Veeger(流行病学部门、医疗中心吕伐登,吕伐登,荷兰)对统计分析的贡献。这个研究代表荷兰注册成人严重哮喘患者最佳的疾病管理(RAPSODI)(一个完整的确认列表中提供补充材料)。
这项研究是在注册荷兰试验注册NL9041与标识符。
脚注
利益冲突:正当克罗斯报道阿斯利康)的资助下,与工作无关。
利益冲突:S.W.J. Zielhuis没有披露。
利益冲突:k·德容没有披露。
利益冲突:美国桥本没有披露。
利益冲突:J.K.是报告阿斯利康)的资助下,与工作无关。
利益冲突S.W. Zielhuis报告从阿斯利康和个人资助费用从诺华,葛兰素史克,Sanofi-Genzyme Regeneron,礼来公司和默克& Dohme锋利,与工作无关。
利益冲突:S.W. Zielhuis报告从阿斯利康和个人资助费用从诺华,葛兰素史克,Sanofi-Genzyme Regeneron,礼来公司和默克& Dohme锋利,与工作无关。
利益冲突:“范次房间没有披露。
利益冲突:再见贝尔报告从葛兰素史克和Teva赠款,从葛兰素史克公司和个人费用,Teva,阿斯利康,Sanofi-Genzyme Regeneron,基耶西和胸骨,与工作无关。
利益冲突:a .十Brinke报告从阿斯利康赠款,葛兰素史克,Teva, Sanofi-Genzyme Regeneron,从葛兰素史克公司和个人费用,Teva,阿斯利康和Sanofi-Genzyme Regeneron,与工作无关。
支持声明:注册表的成人严重哮喘患者最佳的疾病管理经济(RAPSODI)是由葛兰素史克的无限制的格兰特,诺华制药公司,阿斯利康,Teva Sanofi-Genzyme Regeneron。
- 收到了2021年11月20日。
- 接受2022年3月31日。
- 版权©2022年作者。
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