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长期参与的病理衰老、癌症和许多其他系统性疾病,细胞衰老是现在新兴的发病机制的关键因素严重COVID-19,其它病毒性疾病的影响。https://bit.ly/3bbmOuT
2019年全球冠状病毒病(COVID-19)大流行造成了主要的发病率,死亡率在个人和集体层面和社会经济的破坏。超过600万COVID-19-related死亡报告,总病例数现在全球超过5亿1]。同时提示和高效的设计有效的疫苗有不同程度的恢复正常活动世界的一些地区,流感大流行的影响将在持续时间长,影响深远。
我们的知识的作用机制大流行的病原体,人类致病性冠状病毒,严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2),进展速度大流行病的爆发以来,与对临床护理和疫苗接种策略合成的影响。在这个问题的欧洲呼吸杂志Evangelouet al。(2]概述细胞衰老的作用在严重的发病机制临床COVID-19形式。
细胞衰老是一种稳定的状态,通常不可逆的细胞周期阻滞的特点是改变细胞形态和代谢,与一代的一个强有力的分泌炎性环境的senescence-associated分泌表型(SASP) [3]。最初确定的设置复制衰老,即培养细胞停止复制后一定数量的细胞分裂(4),衰老已经被发现出现在应对大数量的压力,包括癌基因激活、基因毒性压力和缺氧等(3]。这种扩张的理解衰老导致它被广泛涉及一系列的疾病,包括癌症、纤维化、神经退行性疾病和动脉粥样硬化和其他很多(5]。其作用在疾病的老龄化,以及它如何可能导致脆弱,multi-morbidity和增强临床漏洞出现在老年人群是越来越关注的领域6),包括在这个大流行(7]。
病毒诱导衰老比其他senescence-inducing机制还不清楚,但随着最近总结了Kohliet al。(8),衰老可能是诱导针对病毒本身,作为一种抗病毒防御机制,以应对抗病毒疗法(8,9]。到目前为止,在这一领域最重要的勘探与艾滋病毒有关,衰老已经涉及潜在有害的抗逆转录病毒治疗的结果,导致过早衰老表型(8,10,11),最近总结的年代anchez -Diazet al。(12),许多senolytic和senomorphic特工正在调查该设置。
在他们的研究中,Evangelouet al。(2]COVID-19患者的尸检肺组织样本用于建立衰老和展示的证据增加关键SASP细胞因子的表达,白介素(IL) 1β和IL - 6。这些发现提供了一个链接如何与衰老和SASP占据细胞激素风暴和免疫激活,正是严重临床COVID-19形式,特征显著的死亡率和广泛的系统性并发症给患者带来明显的发病率,生存13,14]。il - 6已经特别关注在大流行,与治疗目标包括使用单克隆抗体的叫,这是推荐的治疗选择在特定组住院病人基于大量的临床试验的结果(15]。作为比较,Evangelouet al。(22型(at₂)]描述SARS-CoV-2-infected肺泡细胞来自患者的肺部严重COVID-19显示显著更高水平的衰老速度比同龄对照组包括急性肺炎患者和其他呼吸系统疾病。
特别值得注意的多系统性质COVID-19, Evangelouet al。(2)也证明了衰老的肺外的网站包括肾脏和肝脏。他们相关联的发现在体外通过展示建立衰老在Vero-E6肾脏上皮细胞感染SARS-CoV-2,极大地降低了实现的衰老在对治疗的反应选择性ataxia-telangiectasia-mutated (ATM)抑制剂,强烈暗示DNA损伤衰老的发起者在此设置。有趣的是,T苛性碱水et al。(16)最近提议病毒诱导细胞因子的生产作为诱导物COVID-19衰老的感染,在证明人类肺二倍体成纤维细胞感染SARS-CoV-2可以诱导senescent-like表型在相邻的未感染的细胞。衰老细胞然后继续表达高水平的SASP因素即使SARS-CoV-2感染不再是可检测,发现证实了有关的单细胞转录组数据从患者的肺组织严重和长期COVID-19 [17]。T苛性碱水et al。(16)提供证据支持病毒诱导细胞因子的参与,特别是肿瘤坏死factor-α,衰老的介质感应,这表明可能存在多个潜在的诱发COVID-19的衰老。
这些发现补充L发表的最近的工作eeet al。(18)和Camellet al。(19在这个问题上。leeet al。(18]证明增加衰老的标志物COVID-19患者的气道粘膜除了SASP因素病人的血清浓度升高。协会临床病例严重程度高促炎症和pro-coagulant SASP因素水平(分别il - 6和SERPINA3)和凝固也证明和相关活动在体外上层清液与病毒诱导衰老细胞促进血小板活化、凝血时间和增加中性粒细胞减少细胞外陷阱的形成,符合pro-thrombotic表型临床。这两个信用证eeet al。(18)和Camell等。(19)也证明了改进的结果与senolytic疗法包括navitoclax和达沙替尼+槲皮素的组合,使用在活的有机体内SARS-CoV-2和一种密切相关β-coronavirus模型。Camell等。(19特别关注一个老年小鼠模型,建立衰老细胞负担随着年龄的增加作为一个潜在的机制来增强老年人的脆弱性和COVID-19虚弱。
在一个了不起的新发现,Evangelouet al。(2]也详细衰老的潜在影响病毒突变。他们解释说,衰老细胞的主机病毒能力长时间的概率增加host-mediated编辑的病毒基因组20.]。早期工作的基础上,证明了高表达APOBEC(载脂蛋白B mRNA-editing催化polypeptide-like)酶在衰老细胞(21)和使用新一代测序的生物信息学分析和衰老细胞的后代,他们的突出APOBEC酶的突变签名SARS-CoV-2变体。描述的买卖(B.1.1.529)变体识别APOBEC签名作为主要突变,与以前的观测一致的重要角色APOBEC-mediated编辑在当前流行[22]。有趣的是,Evangelouet al。(2]也观察到显著降低突变致癌病毒的负担比SARS-CoV-2包括人乳头状瘤病毒和巴尔病毒和艾滋病毒。这样的见解SARS-CoV-2的诱变是重要的价值尽管COVID-19疫苗发展所产生的积极影响,进一步破坏和发病率的风险来自新变体仍然存在。新观察病毒突变在这次大流行的背景下可能会因此对后续疫苗接种战略有着重要的意义。
此外,它也是,到目前为止,没有完全清楚疫苗功效在多大程度上是在临床上取得或维护弱势群体,例如癌症患者(23),也就是说,洞察机制,因此潜在的治疗靶点仍然很重要。senolytic疗法的有前景的结果在活的有机体内继续探索与一些令人鼓舞的早期临床试验的结果(24- - - - - -26]。非瑟酮、槲皮素等黄酮类化合物的特殊承诺在最近出版的工作涉及COVID-19值得一提的是由于其低毒性、等其他senolytic特工bcl - 2 / Bcl-XL双重抑制剂,navitoclax已经有限的临床耐受性由于显著的毒性27]。高血小板减少有特别关注navitoclax使用之前(27),尽管修改使用高活性化合物和药物适应proteolysis-targeting嵌合体技术显示承诺减少血小板减少的发生率在活的有机体内(28,29日]。血小板毒性的相关性在COVID-19(和其他冠状病毒)温和的血小板减少症是在大约30 - 60%的情况下,和已报告严重免疫血小板减少症30.,31日]。值得注意的是,我eeet al。(18)发现,在在活的有机体内模型模拟严重COVID-19表型,动物对待navitoclax明显更糟糕的结果的临床障碍和减肥,而那些对待槲皮素(结合酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼)显示改善生存和临床过程。
在他们最近的评论中,Kohli等。(8]总结病毒诱导衰老的关键悬而未决的问题在这个问题上,有两个特殊的意义的。首先的问题是是否senolytics SASP调节器(称为senomorphics或senostatics,雷帕霉素或二甲双胍等)可以使用临床设置的急性和慢性病毒感染。其次,他们还质疑衰老的作用COVID-19病理学和潜在链接在老年患者死亡率越高,基础上提出的假设Nehmeet al。(7]。
E的工作vangelouet al。(2)和其他(16,18,19贡献对回答这些问题,提供一个重大贡献理解衰老的作用特征的细胞激素风暴和严重多器官发病严重临床COVID-19形式。收集有价值的见解在当前流行和未来的大流行防备,第一代senolytics已经在临床试验中提供潜在的新的治疗途径。挑战依然存在,更精致的工具来评估对衰老的存在在活的有机体内和在临床设置仍需要,但总之,细胞衰老应该被认为是一个关键因素在发病机制和潜在目标的严重临床COVID-19形式,以及衰老的影响积极考虑在其它病毒性疾病。
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脚注
利益冲突:作者没有披露。
- 收到了2022年5月27日。
- 接受2022年6月17日。
- 版权©2022年作者。
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