摘要
背景在高危人群中扩大结核病预防治疗是终结结核病战略的一个关键组成部分。迫切需要根据当地结核病流行情况和全球可用资源开发合适的潜伏结核感染(LTBI)检测和治疗工具。
方法基于2015年以来在中国50-70岁LTBI农村居民中开展的一项开放标签随机对照试验,在一项5年随访调查中进一步评估了利福喷丁+异烟肼6周、每周两次的保护疗效。
结果1298名接受治疗的参与者和1151名未接受治疗的对照组被纳入5年保护疗效分析。在每个方案分析中,未治疗对照组的发病率为0.49 (95% CI 0.30-0.67) / 100人-年,治疗组的发病率为0.19 (95% CI 0.07-0.32) / 100人-年;保护率为61.22%。亚组分析显示,在每个方案分析中,基线干扰素(IFN)-γ水平最高的四分位数(≥3.25 IU·mL)参与者的保护率为76.82%−1).多元logistic回归分析显示,基线体重指数<18.5 kg·m的受试者−2合并肺纤维化病变的患者发生活动性疾病的风险增加,校正后的风险比(aHR)分别为3.64 (95% CI 1.20-11.00)和5.99 (95% CI 2.20-16.27)。此外,基线IFN-γ水平较高的个体发生结核病的风险增加(aHR 2.27, 95% CI 1.13-4.58)。
结论我们的研究结果表明,6周两次的利福喷丁加异烟肼治疗LTBI可能是中国人群结核病控制的可选工具。
摘要
6周两次的利福喷丁+异烟肼方案显示,5年的保护效果为>60%,这表明基于短期方案的预防性治疗可能是中国结核病控制的可选工具。https://bit.ly/2Yeey7i
简介
据估计,世界上大约四分之一的人口感染了艾滋病毒结核分枝杆菌[1].平均而言,5-10%的感染者可能在其一生中发展为活动性结核病,通常在初次感染后的头2年内[2].实施综合防治战略,控制结核苗床。其中,据报道,结核病预防性治疗可降低活动性结核病发展的风险,疗效在60%至90%之间[3.].基于此,世界卫生组织(世卫组织)建议,对高危罹患活动性疾病的潜伏结核病感染者实施预防性治疗,作为终止结核病战略的关键组成部分之一[4- - - - - -6].目前,结核病预防治疗方案可大致分为两类:使用异烟肼单药治疗至少6个月,或使用含有异烟肼和利福霉素(利福平或利福喷丁)的治疗方案。服用异烟肼6-9个月一直是首选的治疗方案,因为其成本低,疗效可靠。然而,在过去的几十年里,考虑到治疗目标的可行性、资源需求和可接受性,人们探索了耐受性更好、完成率更高的短疗程方案。每周三个月异烟肼加利福喷丁(3HP)方案已在若干人群中广泛应用[7,8].目前,世界卫生组织在最新的指南中建议用1个月的利福喷丁加异烟肼(1HP)治疗艾滋病毒感染,因为与单独使用异烟肼相比,利福喷丁的保护效果相同,9个月的完好率更高[9,10].
中国是结核病和LTBI负担都很高的国家,迫切需要建立灵活的预防治疗政策来保护高危人群结核分枝杆菌感染及活动性疾病发展[11,12].然而,基于国产药物的适合中国人群的方案尚未在中国通过随机对照试验(rct)开发和评估。为了探索中国农村地区有LTBI风险的中老年患者的短期治疗方案,我们于2015年进行了一项开放标签、实用的随机对照试验。我们最初想评估两种方案,即。世卫组织推荐3HP和创新的2个月,每周两次利福喷丁加异烟肼(2H2P2)方案;然而,由于同时出现意想不到的高频率副作用,两种方案都被修改了。幸运的是,在2年的随访调查中,改进的创新6周两次每周方案获得了良好的保护效果[13].然而,由于新感染在中国农村地区仍然很常见,实施LTBI治疗最大的担忧之一是再次感染,这必将影响保护效果,缩短保护期[14].因此,本研究的目的是进一步评估创新短期方案的5年保护疗效,并对LTBI治疗在中国及类似地区的应用情况进行综合评估。
方法
研究设计
本研究是一项开放标签、实用的随机对照研究(RCT)的5年随访,旨在探讨短期LTBI治疗方案对中国农村高危中老年人的保护效果。关于最初审判的详细信息已在其他地方报道[13].简单地说,所有年龄在50-70岁、使用QuantiFERON-TB Gold In-Tube(“QFT-GIT”;Qiagen, Germantown, MD, USA)阳性结果(临界值≥0.35 IU·mL−1在基线调查时没有当前活动性肺结核的患者被纳入研究。随机分组后,符合条件的参与者被分为三组:A组(1284人接受3HP方案治疗),B组(1299人接受创新2H治疗)2P2方案)和C组(1155例为未治疗对照组)。在干预前,我们根据3HP方案的现有证据,在肝毒性(由天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶>3×有症状的正常上限(ULN)或>5× ULN定义)发生为>1%时,预先设定了早期终止标准[7].事实是,两种方案都在实施过程中提前终止(3HP改为8周,2H改为8周2P2改为6周)。因此,我们评估了改进方案的保护率,在2年的随访调查中,发现8周每周一次方案的保护率为37%,6周每周一次方案的保护率为69%。本研究在2年随访调查结果的基础上,探讨在5年随访调查中,6周两次每周方案的长期保护率。由于在2年随访中观察到其保护作用有限,本研究放弃了8周每周一次的方案。参与研究的所有参与者都签署了知情同意书。中国医学科学院病原生物学研究所伦理委员会和中国医学科学院(中国北京)批准了研究方案(IPB-2015-5、IPB-2016-8和IPB-2019-11)。
随访检查和终点
2018年至2020年,每季度由训练有素的访谈人员通过上门或电话调查的方式进行随访,根据疑似症状筛查主动发现病例。在2020年11月至12月的5年随访中,邀请参与者进行了一次闭幕调查,包括调查疑似症状和数字胸部x线摄影。队列中的所有参与者都计划进行5年的结束访视,除非他们迁出该地区、拒绝随访或死亡。所有因临床症状或放射学异常而怀疑患有结核病的参与者都根据国家指南进行了诊断。此外,我们还对国家结核病信息管理系统进行了筛选,以在我们的研究参与者中寻找潜在的注册患者。
主要研究终点为微生物学证实的活动性肺结核或临床确定的肺结核。痰涂片、培养和/或GeneXpert MTB/RIF试验(Cepheid, Sunnyvale, CA, USA)阳性结果的个体被认为是微生物学上证实的活动性结核病。由4名放射科医生、2名临床专家和1名实验室专家组成的专家小组对怀疑患有结核病但微生物检测呈阴性的参与者对经验性结核病治疗的反应进行了评估,以诊断为临床结核病。结核病诊断是由对治疗方案不知情的专家小组做出的。附加的次要终点是任何原因造成的死亡。
统计分析
研究参与者中类别变量的频率在两组之间进行比较,使用皮尔逊卡方检验。采用Kruskal-Wallis检验评估连续变量的差异。使用Wilcoxon秩和检验比较了基线干扰素(IFN -γ)水平的分布。治疗结束后5年内评估活动性结核病的发病率。对于随访期间复发的结核病患者,仅使用第一次诊断信息。每个参与研究的参与者的持续时间是根据季度随访记录计算的。意向治疗分析包括每组中所有纳入的符合条件的受试者。方案分析包括所有符合条件的受试者,他们完成了指定的研究方案(定义为完成≥90%剂量的改良治疗)。在亚组分析中,每个组的所有参与者都按照基线IFN-γ水平的最高四分位数进行分类。基线IFN-γ水平数据缺失的受试者被排除在亚组分析中。 To identify potential variables related to active TB risk, Cox proportional hazards regression models were fitted to estimate adjusted hazard ratio (aHR) with 95% confidence interval. The other variables with p<0.05 (age, body mass index (BMI), baseline IFN-γ and presence of pulmonary fibrotic lesions) in the univariate model were also entered into the multivariable models. Statistical analyses were performed using SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA) and Kaplan–Meier curve analysis was performed using Prism version 9 (GraphPad, San Diego, CA, USA).
结果
研究参与者的特征
如图1在最初的RCT中,共有1299名参与者接受了6周的治疗方案,1155名未经治疗的对照组。其中938例(72.20%)完成5年随访,829例(71.77%)完成随访。五名参与者被排除在外,因为在研究进行干预后,他们进行了自我报告的预防性治疗。最后,共有1298名接受治疗的参与者和1151名未接受治疗的对照组被纳入5年保护疗效分析。表1显示了人群的临床和人口学特征。大约一半接受治疗和未接受治疗的参与者是男性。两组在年龄、BMI、矽肺史、吸烟、饮酒等方面无明显差异。未经治疗的参与者胸部x线检查发现肺纤维化病变的比例较高(p=0.015),基于空腹血糖>7 mmol·L的糖尿病发生率较高−1(p=0.046)。
治疗方案的保护效果
在干预后的5年随访中,治疗组和未治疗组分别诊断出12例和26例活动性肺结核病例。8例经微生物学证实,30例根据其疑似症状、胸片异常和抗结核治疗阳性反应被临床诊断(有关已确定的结核病例的详细信息,请参见补充表S1).Kaplan-Meier曲线分析表明,与治疗组相比,未治疗组的参与者患活动性结核病的风险更高(图2).如补充图S1在美国,完成指定研究方案的接受治疗的个体患活动性结核病的风险较低(0.89%(1013人中有9人)),而未完成方案的患者(1.05%(285人中有3人)),但差异无统计学意义(p=0.706)。
在意向治疗分析中(表2),治疗组活动性肺结核累积发生率为2.26% (95% CI 1.40 ~ 3.12%),治疗组活动性肺结核累积发生率为0.92% (95% CI 0.40 ~ 1.45%)。未治疗对照组的活动性结核病发病率为0.49 (95% CI 0.30-0.67) / 100人-年,治疗组为0.20 (95% CI 0.09-0.32) / 100人-年。与未治疗对照组相比,治疗组的活动性疾病风险降低(aHR 0.41, 95% CI 0.20-0.84)。在每个方案分析中,未治疗对照组的活动性结核病累积发病率为2.26% (95% CI为1.40-3.12%),治疗组为0.89% (95% CI为0.31-1.41%)。未治疗对照组的活动性结核病发病率为0.49 (95% CI 0.30-0.67) / 100人-年,治疗组为0.19 (95% CI 0.07-0.32) / 100人-年。6周两次每周方案显示保护率为61.22%。
治疗方案对基线IFN-γ≥3.25 IU·mL的参与者的保护效果−1
如图3一,关于QFT-GIT结果,在治疗和未治疗的参与者之间,IFN-γ的中位基线水平没有发现显著差异。对于未治疗的参与者,活动性结核病患者IFN-γ的中位基线水平明显高于保持健康的患者(图3 b).在治疗组中也发现了这种关系,尽管差异没有统计学意义。
参与者根据基线IFN-γ水平的最高四分位数分为两个亚组(表3).IFN-γ≥3.25 IU·mL−1在每个方案分析中,未治疗对照组的活动性结核病发病率为0.69 (95% CI 0.23-1.13) / 100人-年,治疗组的活动性结核病发病率为0.16 (95% CI 0.00-0.39) / 100人-年,保护率为76.82%。研究参与者的主要特征在两组之间没有发现显著差异,如补充表S2.此外,患活动性结核病的参与者比保持健康的参与者显示出更高的肺纤维化病变频率(补充表S3).
研究参与者中与活动性结核病发展相关的危险因素
如表4在美国,活动性结核病的发病率随着年龄的增长而增加,呈剂量-反应关系。多元logistic回归分析显示,基线BMI <18.5 kg·m的受试者−2发生活动性疾病的风险较高(aHR 3.64, 95% CI 1.20 ~ 11.00)。与胸片检查正常的患者相比,胸片检查发现肺纤维化病变的患者患活动性结核病的风险要高得多(aHR 5.99, 95% CI 2.20-16.27)。此外,基线IFN-γ水平较高的个体与基线IFN-γ水平较低的个体相比,结核病发生的风险更高(aHR 2.27, 95% CI 1.13-4.58)。
讨论
据我们所知,这是首个在中国人群中进行的RCT,旨在探索由国产药物组成的短期方案用于LTBI治疗。我们的结果显示,在干预后5年,6周两次的异烟肼+利福喷丁方案仍有61.22%的保护率。这表明,在目前中国结核病流行的情况下,基于短期方案的预防性治疗是控制结核病的一种可选工具。进一步分析显示,IFN-γ基线释放水平越高,保护率越高,达到76.82%,这为进一步揭示LTBI发病机制和制定精确的干预策略提供了重要线索。
据报道,异烟肼预防可在许多不同人群和各种条件下有效预防结核病,而且在结核病负担低的地区,这种保护功效可持续长达19年[15].利福喷丁是利福霉素的衍生物,具有较长的半衰期和较强的抗结核分枝杆菌利福平。利福喷丁与异烟肼联合使用为开发短期和低频率的LTBI治疗方案提供了重要的机会。与最近报道的短期疗法相比[7,9,16],我们制定了一个6周,每周两次的方案,显示出相当的安全性和完成率。此外,我们很高兴地看到,在干预后5年,该方案仍然显示出60%的保护功效。据了解,保护期的持续时间受到多种因素的影响,包括目标人群的特征、当地结核病流行情况和结核病控制战略。在中国这样每年新增结核病80万例的高负担地区,因再感染而发生结核病肯定会影响保护效果,缩短保护期限。我们之前的研究表明,基于农村社区QFT-GIT检测的持续转换,每年的结核病感染率为1.5% [14].在这种情况下,再感染是否会影响预防性治疗的效果一直是一个备受争议的问题。此外,虽然参与者被随机分为治疗组和未治疗组,年龄和性别等主要特征分布均匀,但其他可能影响活动性结核病发生的潜在因素的分布很难调查。如。感染的开始。如先前报道[17],部分基线阳性可能最近感染,在随访的头2年内发生活动性疾病的风险较高。因此,Kaplan-Meyer曲线在前两年的重叠可能是由两个研究组之间分布不均匀的因素所解释的。考虑到5年随访期间,两组间自述与活动性结核病患者密切接触史的频率无显著差异,且研究地点未报告结核病暴发,在当前当地结核病流行形势下,本研究观察到的保护作用不应受到新感染发生的显著影响。尽管我们的结果需要在更多的人群中进行进一步的验证和更长的随访期,但它们为探索短期或超短期LTBI预防性治疗方案提供了进一步的证据和信心,这些方案可能更适合在中国和结核病流行类似的国家应用。
基线IFN-γ水平与结核病进展风险之间经常被观察到正相关[18,19].QFT-GIT的结果不能用于评估活动性疾病发展的风险,这是公认的,因为它的预测价值很低[20.].然而,在QFT-GIT测试中IFN-γ水平变异的个体是否对预防性治疗有不同的反应很少被研究。因此,我们在亚组分析中进一步评估了基线IFN-γ水平最高四分位数参与者的保护率,发现保护功效高达76.82%。这一发现可以用两个潜在原因来解释。首先,较高的IFN-γ水平可能反映出更强的活性结核分枝杆菌预防性治疗可以很好地展示宿主中的复制和抗菌效果[21].其次,IFN-γ水平较高的个体可能最近感染了结核分枝杆菌[22预防性治疗可能对这些高危人群更有效。我们目前的研究无法提供积极的证据来支持这些推测(补充表S4).在任何情况下,亚组分析都是有限的,因为它不是最初的研究目标。因此,很难从这一发现中得出一个可靠的结论。我们的结果需要通过更大样本量的机制研究和观察性研究来验证。
与之前的研究一致[23],我们的结果显示,有纤维化病变的参与者中活动性肺结核的发病率高于胸片检查正常的参与者。此外,与较低的BMI与活动性结核病风险增加之间的联系类似,我们的结果显示BMI <18.5 kg·m−2与结核病的发展独立相关[24].我们的研究还发现,基线BMI≥28 kg·m的参与者−2患活动性结核病的风险要低得多(aHR 0.13, 95% CI 0.02-1.00),这与以前的流行病学研究结果相似,即肥胖与活动性结核病风险降低呈负剂量-反应关系[25- - - - - -28].虽然目前我们还不能根据这些潜在的危险因素来定义目标人群,但它们仍然值得我们关注,特别是当它们与暴露等其他危险因素同时出现时结核分枝杆菌感染。
在解释这项研究的结果时,应该记住几个局限性。首先,以空腹血糖>7 mmol·L为标准,对肺纤维化病变和糖尿病患者进行研究−1在组间分布不均匀,这可能会影响保护率的估计,因为它们是LTBI疾病发展的潜在危险因素[23,29].然而,在排除患有肺纤维化病变和糖尿病的参与者后,6周方案的保护功效仍为50% (补充表S5).其次,由于在随访中采用基于数字胸片和疑似症状调查的主动病例发现来跟踪结核病,因此本研究大多数病例(38例中的30例)均为临床诊断。为了最大限度地减少潜在的错误分类偏见,临床诊断由一个专家小组根据对诊断性抗结核治疗的反应确定,不考虑分组分配。第三,由于原研究(包括样本量)是为评价2年的保护率而设计的,因此估计5年的保护效果的权力是不够的。根据我们的回顾性计算,目前的研究在5年内确定60%保护率的能力为76%。此外,如前所述[13],在本RCT中,两种方案均被提前终止,而在本研究中,采用改良的每周一次方案治疗的组因在2年随访中保护效果较低而被放弃。因此,我们需要更大样本量的进一步研究来验证我们在不同人群中的发现。
总之,在干预5年后,6周两次的利福喷丁+异烟肼方案在中国LTBI人群中显示了60%的保护疗效。我们的研究结果提供了更多的证据和信心,以开发更短、更耐受的LTBI治疗方案,作为中国预防治疗的潜在合适工具。然而,扩大LTBI治疗是一个循序渐进的过程;除了合适的疗法,还需要更多的创新技术、综合战略、资源投入和政府支持。
补充材料
补充材料
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补充图S1。方案完成时结核病(TB)发生的Kaplan-Meier曲线。研究组列出了未患病的参与者人数。Kaplan-Meier曲线显示,完成该方案的参与者与未完成该方案的参与者发生活动性结核病的风险无显著差异(p=0.706)。erj - 02359 - 2021。数字
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确认
感谢孙定勇(河南省疾病预防控制中心,中国郑州)对研究实施的支持。我们感谢马宇和张宗德(北京胸科医院,中国北京)对胸片读数质量控制的帮助。我们感谢研究团队中所有研究者的贡献。
脚注
这项研究在中国临床试验注册中心标识符为ChiCTR-IOR-15007202。通讯作者可应要求,在采取必要措施确保不识别或可识别任何个人后,提供作为本文或方案中报告的结果基础的个人参与者数据。
作者贡献:Lei Gao和Qi Jin设计了这项研究。高磊、刘建民、潘守国、张斌、王大宽、刘zisen和严娇霞组织实施了这项研究。辛河南、张浩然、曹雪芳、杜莹、冯博轩、管玲、沈飞、何义军、何永鹏、权竹生进行了流行病学调查和质量控制。关学玲负责解释x线片。曹雪芳、鑫河南、张浩然进行数据管理和数据分析。河南鑫,曹雪芳和高磊撰写了这份报告。所有作者都参与了审稿和修改,并已看到并批准了最终版本的稿件。
利益冲突:所有共同作者均未披露任何利益冲突。
支持声明:本工作得到国家科技重大专项(2017ZX10201302-009)和中国科学院医学科学创新基金(2016-I2M-1-013和2019-I2M-2-005)的支持。资金来源不涉及试验设计、患者招募、数据收集、分析、解释或与研究相关的任何方面。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
- 收到了2021年8月31日。
- 接受2021年11月1日。
- 版权所有©作者2022。
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