文摘
背景INBUILD试验nintedanib调查与安慰剂的患者的进步fibrosing间质性肺疾病(ILDs)。我们调查了用力肺活量(FVC)下降子组基于ILD进展的入选标准。
方法科目有fibrosing ILD除了特发性肺纤维化和满足以下标准ILD进展前24个月内筛查尽管在临床实践中认为适当的管理:a组,相对衰落预测FVC≥10%;FVC≥5 - B组,相对下降< 10%预测恶化呼吸道症状和/或增加纤维化的程度上高分辨率计算机断层扫描(HRCT);C组,呼吸道症状恶化,只在HRCT上增加纤维化的程度。
结果在安慰剂组,FVC的速度超过52周组,B和C,分别是−241.9−133.1−115.3毫升每年在整个人口subgroup-by-time交互(p = 0.0002)和288.9−−−156.2和100.1毫升每年在主题与通常的间质性肺炎(摘要)——纤维模式在HRCT subgroup-by-time交互(p = 0.0005)。Nintedanib绝对更大影响减少FVC组下降的速度比B组和c。然而,Nintedanib的相对效应与安慰剂是一致的跨子组异质性(p > 0.05)。
结论入选标准中使用INBUILD试验,基于FVC下降或恶化的症状及纤维化的程度在HRCT上,被有效地识别患者进步fibrosing ILDs。Nintedanib减少,下降的速度在FVC子组根据入选标准ILD进展有关。
文摘
INBUILD试验中患者fibrosing ILDs, nintedanib的相对效应与安慰剂对减少FVC下降的速率是一致的跨子组基于标准关于ILD进展患者实现条目受审https://bit.ly/35jpOiE
介绍
Fibrosing间质性肺疾病(ILDs)有一个变量的临床过程。患者的比例ILDs发展进步fibrosing表型的特点是肺功能下降,增加纤维化的程度上高分辨率计算机断层扫描(HRCT),恶化的症状和早期死亡率(1- - - - - -3]。没有标准定义ILD的进展,但在几个ILDs的研究表明下降用力肺活量(FVC)≥10%预测4- - - - - -8),增加纤维在HRCT上异常的程度(9- - - - - -11与死亡率相关。呼吸道症状的恶化也可能与死亡率(12]。
Nintedanib是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂,抑制过程基础肺纤维化的进展(13]。nintedanib疗效和安全性的主题与进步fibrosing ILDs除了特发性肺纤维化(IPF) INBUILD试验研究[14]。参与这个实验,受试者fibrosing ILDs必须满足protocol-defined标准发展的前24个月内ILD基于FVC下降,纤维在HRCT上异常或恶化症状恶化。在整个试验结果表明,人口,nintedanib放缓的速度下降FVC每年(mL)与安慰剂相比在52周57% (14]。应该使用标准定义的fibrosing ILD在临床试验和临床实践中,预测恶化的可能性很高,仍然是一个有争议的话题。我们调查是否有差异,下降的速度在安慰剂组FVC,或在nintedanib的治疗效果,在子组的受试者INBUILD试验根据入选标准,这些课程满足ILD进展。
方法
试验设计
INBUILD试验的设计(NCT02999178)被描述和试验协议(14]。短暂的,合格的受试者被诊断出的不符合诊断标准的ILD IPF (15),扩散的特点fibrosing肺病(网状异常牵引支气管扩张,或没有蜂窝)> 10%的程度在HRCT上,FVC≥45%预测和扩散能力的肺一氧化碳(DLCO)≥30%,< 80%的预测。受试者至少满足下列标准之一的疾病进展在筛选前24个月,尽管在临床实践中认为适当的管理:在FVC≥10%预测相对衰落,FVC≥5 - <相对下降10%的预测和呼吸道症状恶化,FVC≥5 - <相对下降10%的预测,在HRCT上的纤维化程度增加,或呼吸道症状恶化,在HRCT上的纤维化程度增加。之所以选择24个月的时间,目的是招收患者广泛的fibrosing ILDs。重要的是要注意,至少其中一个标准需要满足在任何时候在筛选前24个月,不一定要满24个月期间。例如,一个病人经历了一个相对衰落的FVC≥10%预测超过6个月将在审判没有资格报名等待另一个18个月。标准的调查人员表示这一个主题上认识的情况下报表的定时一个或多个盒子;这不是裁决。试验进行了符合赫尔辛基宣言的原则和协调三方原则从国际会议协调良好的临床实践。这次审判是一个伦理委员会的批准或机构审查委员会在每一个参与的网站。
受试者被随机接受nintedanib每天两次150毫克或安慰剂,分层的HRCT纤维化模式(通常的间质性肺炎(摘要)例如纤维化的模式或其他纤维模式,描述了在14])。对于每一个主题,试验包括两部分:一个部分,它由52周的治疗;和B部分,变量之外的治疗期52周期间,受试者继续接受盲目的治疗,直到所有受试者完成部分a停止治疗的受试者被要求按原计划参加所有访问,包括结束访问和随访4周后。第二个(最终)数据库锁发生后所有受试者完成后续访问或已进入开放扩展试验(INBUILD-ON;NCT03820726)。数据从数据库到第二个(最终)锁组成整个试验的数据。
分析
所有受试者分为互斥类基于ILD进展的入选标准:A组,相对衰落预测FVC≥10%;B组,相对衰落FVC≥5 - < 10%预测恶化呼吸道症状和/或增加在HRCT的纤维化程度;或C组,呼吸道症状恶化,只在HRCT上增加纤维化的程度。受试者在FVC≥10%相对衰落预测包含在集团而不管另一个盒子被责备。受试者有相对衰落FVC≥5 - < 10%预测以及恶化呼吸道症状和/或增加纤维化的程度在HRCT是包含在群b因此C组由受试者来说,只有呼吸道症状恶化的盒子和纤维化程度增加在HRCT上。
组A, B和C,我们分析了下降的速度FVC每年(mL)在安慰剂组,下降的速度FVC每年(mL)与nintedanib在52周与安慰剂和nintedanib的相对效应与安慰剂在FVC,下降的速度在52周(每年毫升)。这些分析进行整体人口,在受试者UIP-like纤维化的模式在HRCT和主题与其他纤维在HRCT上的模式。组A, B和C,我们首先分析了时间的急性加重ILD(定义在[14])或死亡,死亡时间和时间的进展ILD (FVC≥10%预测绝对下降)或死亡在整个试验仅在整个人口。
FVC下降率(mL)每年52周的安慰剂组在整个人口分析使用一个随机系数回归模型(随机斜坡和拦截),包括基线FVC (mL), HRCT模式(UIP-like纤维模式或其他纤维模式)和baseline-by-time subgroup-by-time交互。下降的速度FVC每年(mL)与nintedanib在52周与安慰剂在整个人口分析使用一个随机系数回归模型(随机斜坡和拦截),包括基线FVC (mL), HRCT模式和baseline-by-time treatment-by-subgroup和treatment-by-subgroup-by-time交互。相同的模型用于分析在受试者UIP-like纤维化的模式和与其他纤维主体模式在HRCT上除了HRCT模式并不是作为一个术语。名义假定值测试得到的交互是异质性的子组,没有调整为多个测试。nintedanib的相对效应(%)与安慰剂在FVC,下降的速度每年(mL)分析了52周使用固定效应和随机荟萃分析,相对的治疗效果是绝对正常的治疗效果的计算调整FVC安慰剂组下降。假定值的异质性计算使用科克伦问测试。ILD的第一急性恶化或死亡,死亡时间和时间ILD的进展或死亡在整个试验分析了使用分层生存率较由HRCT分层模式。Cox回归模型与治疗一个术语被用来推导出风险率和95%的置信区间,并假定值从Cox回归模型获得了treatment-by-subgroup交互与治疗方面,子群和treatment-by-subgroup,由HRCT分层模式。不良事件组A, B和C是描述性的。分析下降的速度FVC每年(mL)与nintedanib在52周与安慰剂,子组的不良事件入选标准co-primary ILD进展的分析人口是预先确定;其他分析进行介绍事后。
结果
主题
332总人口的663例(50.1%)包含在A组中,207 (31.2%),B组和123 C组(18.6%);一个病人信息缺失。的412例HRCT UIP-like纤维模式,198(48.1%)被包含在a组中,144 (35.0%),B组和69 C组(16.7%);一个病人信息缺失。251对象与其他纤维在HRCT上的模式,134年(53.4%)包含在A组中,63(25.1%)在B组和C组54例(21.5%)在整个人口,基线特征通常是类似的跨子组标准ILD进展,尽管FVC %预测略低于A组在B和C组(表1)。
每年FVC下降率(mL)在52周的入选标准ILD进展
在安慰剂组,FVC在52周下降的速度在整个人口大主题中A组(每年−241.9毫升)比B组(−每年133.1毫升)或C组(−每年115.3毫升)(p = 0.0002 subgroup-by-time互动,图1一个)。同样,在安慰剂组受试者UIP-like纤维化的模式在HRCT上,FVC下降的速度在52周大主题中a组(每年−288.9毫升)比B组(−每年156.2毫升)或C组(−每年100.1毫升)(p = 0.0005 subgroup-by-time互动,图1 b)。在安慰剂组受试者在HRCT上与其他纤维模式,FVC下降的速度在52周数值大于A组比B组和C组,但交互假定值不显示异质性在子组(p = 0.089 subgroup-by-time互动,图1 c)。
总人口和主题在HRCT上UIP-like纤维模式,treatment-by-subgroup-by-time交互假定值(分别为0.026和0.039)表明异构nintedanib的治疗效果降低,下降的速度FVC的团体,与nintedanib的影响更大与安慰剂组比B组和C组(表2)。然而,相对治疗效果的分析,基于绝对治疗效果调整利率正常化的FVC安慰剂组下降,并不表明nintedanib异构治疗效果降低的速率下降FVC整个子组(图2)。
发展事件在整个试验的入选标准ILD进展
受试者的比例ILD的急性恶化或死亡,死亡,和进展的ILD (FVC≥10%预测绝对下降)或死亡在整个审判是低比安慰剂受试者接受nintedanib ILD的所有子组入选标准的进展,没有证据的异质性子组(表3)。
讨论
INBUILD试验注册科目与fibrosing ILDs除了IPF证明级数的前24个月内ILD基于FVC≥10%预计下降,下降FVC≥5 - < 10%预测恶化症状和/或在HRCT上的纤维化程度增加,或呼吸道症状恶化,只在HRCT上的纤维化程度增加。之前分析的数据的安慰剂组INBUILD试验表明有明显下降FVC 52周的试验中,用更大的下降率FVC在受试者UIP-like纤维化的模式在HRCT上比在HRCT上与其他纤维主体模式(16),没有证据表明ILD的异质性在子组诊断(17]。这些新的分析表明,FVC在52周的下降速度是在受试者经历过FVC≥10%预测下降前的24个月内进入试验比在其他受试者符合入选标准ILD进展。说,应该注意的是,所有的子组根据入选标准为ILD FVC发展经历了一个显著下降超过52周。即使在C组,显示率最低的FVC在52周下降,下降的速度每年FVC−127.5毫升。
FVC下降数据预测的轨迹FVC患者fibrosing ILDs IPF是非常有限的。大量的回顾性研究表明,FVC下降是一个可怜的预测未来FVC IPF患者下降,尽管与死亡率(18- - - - - -21]。然而,此类研究的方法论的限制必须考虑(22]。基于家庭的前瞻性研究肺量测定法发现,在大多数病人,FVC下降几乎是线性的(23]。最近的数据分析从826年患者系统性sclerosis-associated ILD EUSTAR数据库中显示FVC的变化模式之间的不一致连续12个月的时间,用时间的显著进展(FVC > 10%预测下降)主要是紧随其后的是一段稳定(24]。
虽然没有建立定义的fibrosing ILD,提出了若干套标准(8,14,25- - - - - -27]。确定进步ILD患者在临床实践中可能是最有效的实现使用一个多维的方法,考虑生理数据,辐射变化和症状。INBUILD试验的结果表明,尽管其他入选标准可能会被选中,这个试验中使用的标准是有效地识别进步ILD患者在第二年将继续进步。尽管ILD的视觉评估进展在HRCT上短时间内可以不可靠,一些先前的研究表明,纤维异常恶化在HRCT上,在缺乏记录FVC的下降,是糟糕的预测下降患者FVC fibrosing ILDs [28- - - - - -30.]。我们的数据支持这些发现,强调需要密切监测患者的纤维化恶化的节目HRCT在临床实践中。
虽然nintedanib的绝对效果较低的其他子组的病人比调查员指出FVC≥10%的相对衰落预测在过去24个月内,nintedanib的相对效应在减少FVC的速度下降,反映ILD的进展的风险事件,整个子组是相一致的。这支持之前INBUILD试验数据的分析表明,nintedanib一致影响的发展放缓ILD跨子组在HRCT上基于纤维模式(14],ILD诊断[17)和严重性的FVC缺陷(31日]。不良事件概要nintedanib也是一致的子组,与之前的子群分析相一致的INBUILD试验(14,17,31日)的安全性建立患者nintedanib fibrosing ILDs。
INBUILD试验设计的学生学习科目fibrosing ILDs曾被认为在临床实践中有一个进步的表型尽管ILD管理认为适合。调查人员被要求说明哪些ILD入选标准的发展主题,但不提供课程的详细信息或文档的主题的ILD前24个月。这些入选标准反映目前的临床实践中,临床医生决定病人是否fibrosing ILD进展基于解释的证据。然而,这种设计带来限制我们的分析,我们都无法描述之前的ILD ILD子组根据入选标准的进展,或确保这些子组是互斥的。作为一个例子,一个主题可能是进入C组根据调查员没有证据的FVC下降≥5%预测当事实上这样前24个月内下降FVC发生但没有记录。因为没有数据的恶化ILD收集受试者进入INBUILD试验之前,我们无法调查更具体的子组比由入选标准。例如,我们无法调查受试者是否有下降FVC≥10%预计在24个月之前有一个更大的下降FVC试验过程中比那些FVC≥10%的下降在前6个月预测。应该注意,INBUILD试验并不是设计或动力来调查这些子组。
总之,目前的分析表明,入选标准中使用INBUILD试验,基于FVC或恶化的症状及纤维化程度下降在HRCT上,被有效地识别患者fibrosing ILDs累进表型。这些条件直接评估在临床实践中,表明他们可能效用在促进患者的及时识别fibrosing ILDs发展风险的进一步发展,应该考虑治疗。
补充材料
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确认
我们感谢患者参与了INBUILD审判。写作提供的援助是伊丽莎白Ng和温迪FleishmanHillard莫里斯,伦敦,英国,简约而由勃林格殷格翰集团国际GmbH是一家。作者完全负责所有内容和编辑的决定,是在开发的所有阶段和提供最终版本的批准。作者作者满足标准所推荐的国际医学期刊编辑委员会(IC188bet手机版188bet手机版MJE)。
脚注
本研究在ClinicalTrials.gov注册(NCT02999178)。以确保独立的临床研究结果的解释,勃林格殷格翰集团授予所有作者访问所有相关材料,包括participant-level临床研究数据,并根据需要相关材料由他们履行他们的角色和义务,作者根据国际标准。此外,临床研究文档(如。研究报告,研究协议,统计分析计划)和参与者临床研究数据可共享主手稿出版后在同行评议的杂志上发表,如果监管活动是完整的和其他标准/勃林格殷格翰集团政策透明度和出版的临床研究数据:https://trials.boehringer-ingelheim.com/。提供之前,文档将被检查,如果有必要,将消除识别信息编辑和数据保护研究参与者的个人数据和人员,并尊重研究对象的知情同意的边界。临床研究报告和相关临床文件也可以请求通过https://trials.boehringer-ingelheim.com/。所有请求都将由一个文档共享协议。善意的、合格的科学和医学研究人员可能会请求访问消除识别信息,可以分析的参与者临床研究数据与相应的文档描述数据集的结构和内容。批准,由一个数据共享协议,数据共享在一个安全的数据访问系统有限段1年,这可能是扩展的要求。研究人员应该使用https://trials.boehringer-ingelheim.com/请求访问研究数据。
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支持声明:INBUILD试验是由勃林格殷格翰集团国际GmbH (BI)。作者没有收到支付发展的手稿。BI是有机会回顾手稿为医学和科学的准确性以及知识产权方面的考虑。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年12月21日。
- 接受2021年6月4日。
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