文摘
背景ATP的表演通过P2X3受体是一种难治性慢性咳嗽的重要中介(RCC)。这一阶段2双盲交叉研究评估了安全性、耐受性和疗效的eliapixant(湾1817080),选择性P2X3受体拮抗剂,在成人RCC参加专业中心。
方法时期,患者接受安慰剂的两周然后eliapixant 10毫克1星期。时期B,患者接受eliapixant 200和750毫克每剂连续一周每天两次的水平。病人被随机1:1时期a - b (n = 20)或b (n = 20)。主要疗效终点是咳嗽频率的变化评估超过24小时。主要安全终点是频率和严重程度的不良事件(AEs)。
结果37例患者完成随机治疗。意思是咳嗽频率下降了17.4%与基线与安慰剂。Eliapixant减少咳嗽频率≥50毫克剂量(减少与在750毫克安慰剂:25% (90% CI 11.5 - -36.5%);p = 0.002)。≥50毫克剂量也显著降低咳嗽症状。AEs,主要是轻度或中度,据报道65%的安慰剂的患者和接收eliapixant 41 - 49%。taste-related累积率、AEs与安慰剂组3%,与eliapixant 5 - 21%;都是温和的。
结论选择性P2X3对立与eliapixant显著降低咳嗽频率和严重程度,确认这对碾压混凝土作为一种可行的治疗途径。Taste-related副作用治疗剂量低于有选择性P2X3拮抗剂gefapixant越少。选择性P2X3对抗似乎是碾压混凝土的新治疗方法。
文摘
高度选择性P2X3拮抗剂eliapixant(湾1817080)显著降低难治性慢性咳嗽患者咳嗽频率和严重程度。轻度taste-related不良事件报告在5 - 21%的病人,这取决于剂量。https://bit.ly/3afVlVM
介绍
慢性咳嗽通常被定义为一个咳嗽持续≥8周(1,2),估计影响∼10%的成人(3,4]。咳嗽持续尽管标准治疗潜在的基础治疗的特征被称为难治性慢性咳嗽(RCC)。在某些情况下,没有明确的基本病理是引起(原因不明的慢性咳嗽(UCC))。相同的经验治疗方案往往是申请UCC或碾压混凝土,因此,为简单起见,两组都称这里为碾压混凝土。碾压混凝土对生理和心理有着实质性的影响生活质量(5,6),包括压力性尿失禁,干扰演讲和抑郁。缺乏授权治疗RCC,和药物治疗如鸦片,三环类抗抑郁药,普瑞巴林和加巴喷丁有限的疗效和可以与不利影响(7]。
咳嗽反射的神经通路的失调是一个潜在的病理生理学在碾压混凝土8,9]。最近的证据表明,ATP激活purinergic P2X3受体是一个重要的中介在碾压混凝土10- - - - - -14]。P2X受体包括三个跨膜蛋白亚基形成离子通道(15- - - - - -18]。七单元编号P2X7 P2X1,已确定。P2X3受体发生homotrimers (如。有三个P2X3子单元,称为P2X3受体)或heterotrimers (如。有两个P2X3子单元和一个P2X2单元,称为P2X2/3受体)[15- - - - - -18]。P2X3受体主要表达在中小直径传入C或Aδ迷走神经纤维。激活这些纤维P2X3 receptor-dependent ATP信号已经证明在细胞培养在活的有机体内模型(8,19]。
咳嗽反射的改变从生理(防守)过度病理(过敏)包括周边和中枢神经适应。这个增强的响应能力反映了神经功能变化和信号受体,包括P2X3和顺向upregulation感官神经活动(9,20.- - - - - -23]。P2X3受体在慢性咳嗽的病理生理学试验支持P2X2/3和P2X3受体拮抗剂gefapixant (af - 219;MK7264) [10,13,20.,23,24]。使用gefapixant被显著的味觉障碍,限制在一定程度上归因于行动P2X2/3受体(13,14,23,24]。如果咳嗽的好处主要是由P2X3组件,目前未知的、高度选择性P2X3受体拮抗剂可能代表一个有前途的小说类的antitussives潜力更少的副作用(8,18]。在体外研究eliapixant(湾1817080)小说P2X3受体拮抗剂,表明它具有较高的选择性P2X3受体在P2X2/3受体(拜耳,数据文件)。Eliapixant很容忍在单个和多个剂量后健康的志愿者,并在多个迹象正在调查涉及神经hypersensitisation(拜耳,数据文件)。这里我们报告一个第二阶段的研究eliapixant碾压混凝土。
方法
研究和设计概述
这是一个由两部分组成,双盲,安慰剂对照,随机,与这些相应平行的组织研究(ClinicalTrials.gov:NCT03310645)。第1部分,第1阶段多个剂量升级研究在健康志愿者调查安全,耐受性,药效学和药物动力学eliapixant 10到750毫克的剂量超过14天,将报道。第2部分,报告,是一个双向交叉第二阶段研究四种不同剂量的患者eliapixant碾压混凝土,进行了2018年6月29日之间(第一个知情同意),2019年5月28日(最后一次访问),定稿后的第1部分。
本研究的协议是不公开的,但编辑信息可以在请求。
参与者
患者从六个英国调查人员中心慢性咳嗽的管理经验。符合条件的患者> 18岁,身体质量指数(BMI) - 35公斤·m2诊断为RCC≥1年,对治疗根据2006年英国胸协会指南(25)和一个分数> 40毫米的咳嗽严重视觉模拟量表(血管)筛选。加快招聘,患者以前对待P2X3受体拮抗剂都有资格,只要收到任何事先试验性药物至少2个月(或∼5个半衰期药物如果> 2个月)前第一本研究研究药物的剂量。患者用力呼气量在1 s或用力肺活量< 60%的预测正常筛选被排除在外。病人也被排除,如果他们收到任何系统或局部活性药物调节咳嗽前14天内首次研究药品监督管理局或在审判期间,直到随访检查。完整的纳入和排除标准所示补充表S1。
程序
两个治疗周期。两周时期,患者服用安慰剂对随后eliapixant 10毫克1星期。时期B,患者接受eliapixant升级剂量50,200和750毫克每剂1周的水平。病人被随机1:1时期B或交叉反之亦然序列之间,3-4-week洗脱期(图1)。包含10毫克的eliapixant剂量时期允许四个剂量评估而减少学习时间和参与者的负担。治疗1周的时间为每一个剂量的eliapixant被选择,一段帷幕,安慰剂是必要的让时间相等的a和B(3周)时期。
Eliapixant 10 25或150毫克涂布平板电脑,是管理每天两次在美联储的情况下,除了第一天每个时期的剂量是缩短时间稳态的三倍。研究访问发生在基线和治疗每个星期的最后一天(天6、13和20);病人因此评估在星期1和星期2的安慰剂治疗。咳嗽的监测和评估血压和心电图发生在每个访问。不良事件(AEs)监控整个研究。Taste-related AEs起初评估发生交叉研究(标准),和在累积评估事件开始在一个剂量水平和持续到下一个再次统计在每个剂量给他们礼物。Taste-related AEs包括味觉减退(定量降低味觉)、味觉丧失(味觉)完全丧失,味觉倒错(定性的知觉品质变了味道)和味觉障碍(味道不是另有规定外的任何变更)26]。
结果
主要疗效终点是每小时咳嗽频率的变化,客观地评估在24小时时间内使用咳嗽记录器(VitaloJAK;肺机能图,女仆莫顿,英国)27,28]。在每个研究期间,咳嗽频率评估pre-dose(第一天),在每个治疗一周(7天、14和21)。每小时咳嗽频率同时也评估睡眠和觉醒。其他关键疗效端点patient-reported咳嗽严重程度和cough-related生活质量,评估100 - mm血管和莱斯特咳嗽问卷(LCQ),分别。主要安全终点是AEs的频率和严重程度。药代动力学分析的色谱分析方法验证使用稀疏采样的协议采集的血液样本在2、4和6 h post-dose天0,0,2,4,6和23.5 h post-dose天6、13和20。
研究监督和批准
协议和修改都是审查和批准的西伦敦做的(基因治疗咨询委员会)研究伦理委员会的卫生研究机构(17 / LO / 1103)开始之前的研究。研究按照道德原则都源于赫尔辛基宣言和国际委员会协调良好的临床实践指南。所有患者了解从第一阶段观察到的安全性和耐受性方面更好,警告taste-related AEs的可能性基于出版经验gefapixant并提供书面知情同意。
随机、致盲和统计技术
因为该研究是一个概念验证研究中,贝叶斯方法与之前noninformative分布用于统计分析。结果报告显示90%可信的限制,这相当于频率论的分析和90%置信区间。(贝叶斯)ANCOVA的主要终端,使用了两个不同的基线为每个病人:第一个基线期之前,第二个基线期前选择b。这种方法由于交叉设计,因为它允许调整不平等的延滞效应。变化从基线和变化与从使用合适的配对数据对比安慰剂测定。百分比是四舍五入为最接近的整数,总数可能会因此不总和为100%。随机、致盲和统计技术的进一步描述补充材料。
结果
病人的特点和性格
总共61名患者。21筛选排除故障后,40是随机:20治疗序列a - b和20治疗序列b (图2)。这项研究是根据协议完成。两个病人(5%)停用研究药物由于AEs(参见安全部分)和一个病人因个人原因撤出。因此,总共37例患者完成随机治疗。包括所有40例完成后续的安全设置,也符合有效性和药代动力学评价(按方案组)。在研究过程中,37例(93%)获得处方药,最常见的扑热息痛(17个病人(43%)为一个单一的药物)。扑热息痛的迹象包括AEs等头痛(9例(23%))和伴随疾病如关节炎。基线特征序列之间的相似组(表1)。
功效
咳嗽频率(超过24小时)下降了17.4%的意思与基线与安慰剂和9.4 - -38.1%与基线与eliapixant (补充表S2和S3,图3一)。Placebo-corrected变化与eliapixant−25.0%(+ 9.5%不等补充表S2和S3,图3 b)。醒着咳嗽频率平均减少13.9%与基线与安慰剂组和36.4%与基线与eliapixant剂量(补充表S2和S3,图3 c)。Placebo-corrected清醒咳嗽频率的变化与eliapixant−26.1%(+ 5.2%不等补充表S2和S3,图3 d)。没有观察到相关周期影响,但明显sequence-by-period交互观察。然而,这两种类型的影响占在每个时期的统计模型通过使用不同的基线。几何平均数咳嗽频率所示补充图S1。
在一个事后分析安慰剂调整进行试验的其他P2X3受体拮抗剂(29日),算术几何意味着似乎已经被使用,而不是被应用。在这个分析中,咳嗽频率24 h和清醒咳嗽频率分别减少了30.6%和32.1%与安慰剂,分别与750毫克剂量(补充图S2)。
咳嗽严重程度与eliapixant显示剂量依赖性降低(补充表S4和S5,图4)。绝对咳嗽清规戒律所示补充图S3。
剂量的eliapixant≥50毫克增加LCQ分数(表示改进)与基线和与安慰剂(补充表S6和S7,图5)。
在治疗阶段,没有病人了加巴喷丁,阿米替林,阿片类药物或其他药物影响碾压混凝土。
安全
AEs被报道在65%的安慰剂的患者和41 - 49%的病人接受eliapixant,没有剂量的关系(表2)。大多数AEs是轻度或中度的严重性。AEs调查员认为研究药物相关的报道在13%的患者安慰剂和0 - 21%的病人接受eliapixant,没有剂量的关系(表2)。最常见的研究毒品AEs整体味觉障碍(n = 9(23%))和头痛(n = 4 (10%)) (补充表S8)。AEs的两名患者停用研究药物,因为:一个中等强度的呕吐而接受eliapixant 200毫克和一个适度增加肝酶而接受安慰剂。后者患者被诊断出患有胰腺炎由于胆总管的一块石头。这是唯一严肃的和严重的AE在研究报道。无论是事件导致停药被认为是由研究者与研究药物相关。研究期间无死亡病例。没有临床相关实验参数或其他生命体征的变化比提到的报告(数据没有显示)。
最常报道的AEs总体是头痛、味觉障碍、疲劳和腹泻(表3)。味觉障碍,第一次出现的事件,在8 - 10%的病人接受eliapixant,没有剂量关系,3%的患者接受安慰剂(表3)。taste-related AEs都轻微的严重程度。没有关系taste-related AEs和减少咳嗽频率的大小(数据没有显示)。taste-related AEs都是可逆的:他们的持续时间是< 30天在9个病人,一个病人(味觉障碍)和72年41天的日子在一个病人(味觉障碍)。
累积评估,安慰剂taste-related AEs的发生率是3%,5%,10%,15%和21% eliapixant 10, 50岁,分别为200和750毫克。
药物动力学
等离子体浓度eliapixant增加剂量以非线性的方式(补充图S4)。
讨论
这项研究调查了有效性、安全性和耐受性高选择性P2X3受体拮抗剂的患者eliapixant碾压混凝土。人口统计数据(30.),基线咳嗽频率和LCQ得分与这些报道其他患者UCC [31日),这表明研究人口的典型RCC患者在诊所。
Eliapixant产生剂量依赖性减少咳嗽频率和严重程度,cough-related和改善生活质量。减少咳嗽频率似乎达到高原在200毫克,而主观的端点在750毫克剂量继续改善。虽然有些gefapixant曾参加临床试验的患者,这是不太可能大幅偏见的结果,因为病人需要至少2个月前的最后一次剂量的药物治疗之前第一剂量的药物治疗在目前的研究。
咳嗽频率和严重程度的变化被认为每一剂量的eliapixant 1周后,即使化合物会采取∼5天达到稳态等离子体水平与应用给药方案(拜耳,数据文件)。稀疏采样进行了在目前的研究意味着没有使用noncompartmental方法可以计算药代动力学参数。在第1部分的研究中,在健康志愿者(分别)将发表在等离子体浓度增加eliapixant剂量少于剂量比例增加。血浆浓度峰值达到3 - 4 h后第一个和随后的剂量,和终端半衰期从52到78小时不等。200和750毫克剂量达到血浆药物浓度可以产生P2X3受体在临床前和入住率> 80%在体外模型:P2X2/3受体的浓度需要占据80%∼20倍(拜耳,数据文件)。临床前数据表明,P2X3受体入住率> 80%是预期的疗效相关阈值(拜耳,数据文件)。
增加LCQ分数在当前的研究中(1.09和1.53分与分别在200年和750毫克,安慰剂)接近最小临床重要差异这一指标,通常报告为1.3分(32- - - - - -34)(尽管已经提出更高的值(33])。这些结果应该被小心因为LCQ验证评估咳嗽的影响在前14天的生活质量,而不是在每个剂量治疗1周时间,这可能是太短看大量的生活质量的变化。其他的研究,使用LCQ通常涉及治疗持续时间1 - 3个月(35- - - - - -38]。
最近3期试验,gefapixant 45毫克每日两次,抑制P2X3和P2X2/3受体,清醒咳嗽频率减少了18%与在第12周的安慰剂(COUGH-1)和16%与安慰剂在24周(COUGH-2) [23]。24小时咳嗽频率的降低与安慰剂组分别为18%和15%,分别。这些研究指出一个大型安慰剂效应,减少清醒咳嗽频率> 50%。然而,在第二阶段试验类似的规模和设计到当前的研究中,病人也参加专家诊所,gefapixant清醒咳嗽频率降低了57%与基线(14]。当前结果与第二个P2X3受体拮抗剂,临床前研究中所示为P2X3受体高选择性(见前),表明P2X3受体对抗是一个重要的机制,减少咳嗽频率和严重程度与这类药物。比较临床试验的P2X3受体拮抗剂受阻的差异设计、患者群体和安慰剂效应。的功效gefapixant P2X2/3受体拮抗的作用可能在一定程度上反映了能止咳的功效,但也有可能造成taste-related AEs P2X2/3封锁导致患者预期利益,哪一个组件添加P2X3-mediated功效。在未来,比较研究不同P2X3不同受体特异性拮抗剂将被要求回答这个问题。
味觉障碍在8 - 10%的病人接受eliapixant,没有剂量关系。重要的是,所有taste-related AEs温和,没有病人了,因为这些事件。taste-related AEs的发病率较高的累积分析,达到了21%的最高剂量(750毫克);这可能反映了来自前剂量累积事件时期而不是一个剂量的关系。结果在健康志愿者展示了类似的这些事件eliapixant和安慰剂(拜耳,数据文件)。患者和健康志愿者建议taste-related AEs的可能性,减少无效符号相结合的咳嗽,可能影响他们对于这些事件的看法。很难说参与P2X3拮抗剂审判之前如何影响了AEs的报告。虽然有些病人可能有报道品味AEs更容易,因为他们曾经经历过,别人可能已经不太可能这样做,因为他们已经期待。
taste-related AEs在3期临床试验,主要是味觉障碍,据报道在11 - 20%的病人接受gefapixant 15毫克每天两次和58 - 69% 45毫克每天两次(23]。这些AEs被认为是有关P2X2/3味觉传入受体拮抗作用(39]gefapixant几乎没有选择性对P2X2/3受体P2X3受体(12]。直接比较是困难的,但是味道的发病率明显降低干扰治疗剂量与gefapixant eliapixant比表明,减少这些影响与特异性受体P2X3受体在P2X2/3 [40]。Eliapixant低血浆浓度峰值,长终端半衰期和低波动的血浆水平稳定状态(拜耳,数据文件)。这些属性可以提高efficacy-tolerability平衡维持治疗浓度在整个加药周期虽然不接近浓度与品味的副作用。
另一个P2X3受体拮抗剂,blu - 5937,承诺在健康受试者41,42]。这种化合物未能实现的第二阶段研究的主要终点清醒咳嗽频率的减少(43];然而,预先确定亚组分析显示显著的抑制咳嗽。第四个化合物,s - 6000918 (sivopixant),报告了令人鼓舞的结果在碾压混凝土29日]。在试验是有问题的,因为比较小的病人数量,设计的差异,治疗持续时间和患者群体,不同研究之间的安慰剂效应。
当前研究的一个重要力量交叉设计,在每个病人担任自己的客观测量终点控制。交叉设计是恰当的,因为RCC是一种慢性症状条件和预计eliapixant的影响是可逆的,随着观察gefapixant [14]。冲刷时期远远超过半衰期,减少与毒品有关的延滞效应。此外,主要终点是评估基于重复测量与基线,这将消除延滞效应。限制包括可能导致的无效符号taste-related AEs(少于gefapixant),样本量小,有限的治疗和随访时间。的2 b期试验eliapixant设计解决其中的一些局限性。
结论
当前的研究验证P2X3受体对抗是一种有效的治疗途径治疗碾压混凝土。Eliapixant 200和750毫克的剂量明显减少咳嗽频率和严重程度,耐受性良好。研究人口的典型患者RCC (30.),因此研究结果可能generalisable超出临床试验的数量。与gefapixant相比,eliapixant产生taste-related AEs的低利率,可能因为它的大P2X3受体的选择性。进一步的研究需要,但更有选择性P2X3受体拮抗剂如eliapixant可能容忍比少选择性药物。
补充材料
可共享的PDF
确认
l . McGarvey承认北爱尔兰临床研究的支持网络和威康Trust-Wolfson北爱尔兰临床研究机构进行的研究。这项研究得到了国家卫生研究所(NIHR)曼彻斯特临床研究机构。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这项研究是在注册ClinicalTrials.gov标识号NCT03310645。的可用性数据潜在的出版物将根据拜耳的承诺欧洲制药工业协会联合会和美国药品研究与制造商负责临床试验数据共享原则,有关范围、时间点和数据访问的过程。拜耳致力于分享从合格的科学和医学研究人员要求患者的立场的临床试验数据,学习水平的临床试验数据和协议从药品临床试验的病人和适应症批准在美国和欧盟作为做合法的研究的必要。这一承诺适用于数据批准的新药和迹象表明,欧盟和美国监管机构在2014年1月1日或之后。感兴趣的研究人员可以使用www.clinicalstudydatarequest.com请求访问匿名患者的立场从临床研究数据和支持文档做进一步的研究,可以帮助促进医学科学或改善病人护理。拜耳标准清单上的信息提供了研究和其他相关信息门户的研究赞助的部分。数据访问将授予匿名患者的立场数据,协议和临床研究报告批准后由一个独立的科学审查小组。拜耳没有参与决策的独立审查小组。拜耳将采取一切必要措施,确保病人隐私保障。
利益冲突:a . Morice报告拨款,个人费用,非金融支持和其他从拜耳AG)和拜耳我们,在研究过程中;个人费用,从Bellus非金融支持和其他健康和默克公司大幅& Dohme Corp .)、个人费用和非金融支持阿斯利康,基耶西有限公司、勃林格殷格翰集团资助,个人费用,从赛诺菲和其他非金融支持,资助,个人费用和非金融葛兰素史克公司的支持,Respivant科学公司和飞利浦Respironics,资助,个人费用和其他NeRRe疗法,赠款Menio疗法,外提交的工作。
利益冲突:j。史密斯报道赠款从拜耳公司和个人费用,在研究过程中;赠款和个人费用从Bellus健康,赢家Inc .)和默克公司在提交工作;和VitaloJAK算法已经被曼彻斯特大学授权NHS信托基金会和曼彻斯特大学的肺活量描记器有限公司和肺机能图爱尔兰(有限公司);曼彻斯特大学NHS信托基金会收到版税,可能与临床部门共享J.A.史密斯的作品。
利益冲突:l . McGarvey报告赠款从拜耳公司和个人费用,期间进行的研究;拨款,个人费用和非金融支持基耶西,赠款和默克公司的个人费用,公司和Bellus健康、非金融勃林格殷格翰集团的支持,从临床应用智能个人费用,赢家Inc .)、葛兰素史克、NeRRe疗法和Nocion疗法,外其他从阿斯利康,提交工作。
利益冲突:“出生”报告赠款从默克公司和个人费用,个人费用从拜耳,赢家Inc . Bellus健康,NeRRe疗法,Nocion疗法,勃林格殷格翰的发言和葛兰素史克公司,在提交工作。
利益冲突:克里·帕克报告个人费用咨询公司从门罗和默克公司在提交工作。
利益冲突:a .特纳没有披露。
利益冲突:t·胡默尔报告拨款来自索尼,嗅觉和味觉实验室,Takasago Aspuraclip,从频率疗法和Baiafoods个人费用,在提交工作。
利益冲突:即Gashaw是拜耳公司的员工进行设计和研究时但现在勃林格殷格翰集团制药公司的一名雇员GmbH & Co .公斤,殷格翰集团,德国。
利益冲突:l·费尔斯拜耳公司的员工。
利益冲突:美国克莱恩是拜耳公司的员工。
利益冲突:k .因特网是拜耳公司的员工。
利益冲突:c·弗里德里希是拜耳公司的员工。
支持声明:本研究是由拜耳公司(德国柏林)。研究发起人(拜耳公司)负责研究设计、数据收集、数据分析、数据解释和研究报告写作。相应的作者有完全访问所有数据研究中,最终的责任决定提交发表了这篇论文。医学写作理查德·墨菲斯特兰德通信有限公司提供的服务(马格斯菲特,英国)是由拜耳公司依照良好的出版实践(GPP3)的指导方针。正当史密斯是由美国国家卫生研究所(NIHR)曼彻斯特生物医学研究中心和威康侦探奖,和是一个NIHR高级研究员。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年11月17日。
- 接受2021年4月5日。
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