文摘
钠抑制与BI 1265162是一种很有前途的战略优化结果CF患者要么资格,或不合格的雌性生殖道调制器疗法。二期临床试验的BI 1265162现在必须展示这个转化为临床受益。https://bit.ly/2OQ1IUI
介绍
小分子囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道)调制器囊性纤维化药物以来首次治疗该病最初被Fanconiet al。(1)1936年目标和雌性生殖道Cl的功能部分恢复−通道。雌性生殖道调制器治疗预计将有显著的临床好处很多,但是它不会导致治疗和不适当的或可用于所有的囊性纤维化患者2,3]。综述,描述证据表明抑制上皮Na+通道(钠)负责Na+/液体吸收,导致气道表面脱水和受损的黏膜纤毛的清除(MCC)观察到囊性纤维化航空公司可能显著改善临床结果无论雌性生殖道的基因型,并可能与目前批准把雌性生殖道调节器,进一步改善临床结果。
雌性生殖道调制器景观
已取得显著进展的治疗囊性纤维化患者的雌性生殖道调制器疗法,包括雌性生殖道校正,提高折叠和贩运的常见F508del-CFTR突变和电位器提高CFTR突变检测通道开放概率在顶端细胞膜4- - - - - -6]。目前的雌性生殖道调制器药物功效提高雌性生殖道不同功能和临床结果。的电位器ivacaftor是第一个批准的雌性生殖道调制器对囊性纤维化患者至少有一个G551D-CFTR浇注突变和被证明救援CFTR突变检测函数∼50%的野生型的水平,这是与改善预测的平均绝对百分比在1 s (ppFEV用力呼气量1)∼11%的关键试验(3,5,7]。随后开发corrector-potentiator组合对病人常见F508del-CFTR等位基因的纯合子(lumacaftor / ivacaftor和tezacaftor / ivacaftor)或患者F508del等位基因和剩余功能等位基因(tezacaftor / ivacaftor)显示较小的改进在雌性生殖道功能(∼10 - 20%的野生型水平),与ppFEV更温和改善1F508del∼3 - 4%的纯合子患者(6,8,9)和∼7%患者F508del等位基因结合剩余函数等位基因(10]。此外,它已经表明,细菌计数和炎症标记物减少ivacaftor患者的痰,但细菌不根除随着时间的推移11,12]。CFTR兼三重检测调制器药物(elexacaftor / tezacaftor / ivacaftor)最近批准了一个患者F508del-CFTR等位基因。Elexacaftor tezacaftor一样,是一个雌性生殖道校正器,但行为分析在第二个网站F508del-CFTR蛋白质提高多个折叠缺陷(13]。符合这种添加剂效应在分子水平上,这三联式雌性生殖道调制器治疗导致了更大的改善肺功能和其他临床结果(改善ppFEV大约11 - 14%1与控制)患者相比纯合子F508del或复合杂合的最小功能等位基因(14,15),预计将成为治疗的“金标准”多达90%的囊性纤维化患者(至少有一个F508del等位基因)2]。然而,对于大多数慢性囊性纤维化肺病患者来说,这种改善肺功能并不一定是回到正常范围,和病人继续恶化,尽管在降低利率(14]。在患者接受进一步改善临床结果elexacaftor / tezacaftor ivacaftor有可能产生重大影响的囊性纤维化人口(图1)。此外,大约有10%的雌性生殖道调制器的囊性纤维化患者治疗是无效的(那些不携带至少一个F508del等位基因)可以受益于一个mutation-agnostic方法。最后,虽然长期的安全治疗elexacaftor / tezacaftor ivacaftor仍然未知,应该考虑其他的治疗途径。
即:在健康和囊性纤维化航空公司,和潜在的治疗目标
在进行航空公司,即表示在气道上皮细胞顶膜并提供transepithelial Na的限制的途径+吸收驱动Cl的吸收−和水通过paracellular分流途径(图2)[16- - - - - -18]。在健康的航空公司,协调Cl−分泌雌性生殖道和其他Cl−渠道和Na+吸收钠是至关重要的适当的音量调节气道表面液体(ASL),由periciliary层(PCL)和上覆黏液层(19,20.]。钠是由几个细胞内和细胞外的机制。细胞内的机制包括convertase-type蛋白酶激活,如furin [21),抑制雌性生殖道(22,23]。细胞外的激活机制包括蛋白水解乳沟中性粒细胞弹性蛋白酶和其他蛋白酶释放中性粒细胞等炎症细胞在航空公司24,25),以及在呼吸道感染(细菌蛋白酶释放26,27]。因此,持续的炎症和感染的囊性纤维化患者肺部疾病,包括那些对待雌性生殖道调节器(11,12),很可能导致正在进行的蛋白水解乳沟和激活钠的航空公司。
证据表明,钠在囊性纤维化hyperactivated由于雌性生殖道功能障碍和/或蛋白水解激活宿主和bacteria-derived蛋白酶(22- - - - - -29日]。Hyperactivated钠在囊性纤维化患者的呼吸道导致显著增加Na+吸收(20.,30.,31日),导致增加paracellular Cl−从气道腔和水吸收,手语体积损耗,hyperconcentration粘液,降低高度压缩的PCL纤毛,MCC,减少粘液积累,气道堵塞,细菌殖民化,炎症,进步的组织损伤和肺功能下降25,32]。增加钠的致病作用函数支持了小鼠的肺表型airway-specific超表达的β-subunit钠(βENaC-Tg)拟表型cystic-fibrosis-like气道表面脱水/粘液hyperconcentration和发展cystic-fibrosis-like肺部疾病(33,34]。总的来说,这些结果支持航空公司作为一个有吸引力的钠抑制囊性纤维化治疗的目标。在这种背景下,值得注意的是pseudohypoaldosteronism患者丧失突变的α-和β-subunits ENaC体积增加了美国手语和MCC率(35),囊性纤维化患者的突变的δ-subunit钠导致减少钠活动被发现有肺部疾病的进展缓慢36]。
抑制钠与阿米洛利第一次证明了,在肾脏,这是一个有效的利尿药(37,38]。βENaC-Tg老鼠,它显示一个cystic-fibrosis-like肺表型,肺内的阿米洛利是有效的治疗,导致粘液堵塞,减少气道炎症和肺死亡率出生后立即开始预防性治疗时,即。当肺部结构正常;然而,没有任何有益的效果观察成人βENaC-Tg小鼠建立cystic-fibrosis-like肺部疾病(39]。在囊性纤维化患者中,可能由于阿米洛利的短半衰期和能力有限,研究吸入阿米洛利MCC和肺功能的影响导致只有温和的和不一致的改进,即使多个剂量(40- - - - - -42]。阿米洛利导数gs - 9411,而强100倍比阿米洛利和长期的行动,失败的第一阶段试验作为吸入ENaC阻滞剂由于肾脏钠抑制,导致高钾血症(43),这可能有心脏和神经系统安全的影响。这些研究导致了假设,如果穷人药效学和安全性观察阿米洛利和gs - 9411与新一代复合可以克服,即抑制将是一个可行的治疗改善气道表面水化和肺囊性纤维化患者的结果,无论雌性生殖道基因型(即。mutation-agnostic疗法),尤其是在那些罕见的雌性生殖道CFTR突变,目前没有批准检测调制器疗法(42,44- - - - - -46]。此外,最近,粘液hyperconcentration也被卷入其他光谱muco-obstructive肺部疾病的发病机制包括慢性支气管炎和non-cystic纤维化支气管扩张,这表明钠抑制可能是有益的远远超出囊性纤维化(47- - - - - -49]。
重要的是,即抑制可能与雌性生殖道调节器(协同作用着图2 e)。雌性生殖道分泌或吸收Cl−跨上皮表面根据电化学的驱动力是由我)内和细胞外的Cl−浓度严格监管,导致逆转Cl潜力−(即。的膜电位没有净流Cl−从膜的另一边,也称为潜在能斯特)在囊性纤维化-30 mV气道上皮细胞,和2)细胞的膜电位相对电导的Cl−,Na+和K+渠道和各自的内部和细胞外离子浓度(17,18,50]。因此预测,如果博不活跃或者不表达位于相同的单元中,cAMP-mediated刺激会导致相应的激活基底顶端雌性生殖道和K+通道(K潜力逆转+大约-90 mV)驱动的膜电位更负反转Cl的潜力−,从而产生CFTR-mediated Cl的驱动力−分泌;然而,如果博活跃在相同的细胞(Na潜力逆转+大约60 + mV),这将消除膜电位,降低Cl的驱动力−分泌,甚至可能导致CFTR-mediated Cl−吸收的观察汗管(17,18,28,50- - - - - -52]。雌性生殖道的结合使用调节器和博抑制剂在囊性纤维化患者,这意味着抑制亢奋钠在气道上皮细胞顶膜不仅可以阻止ENaC-mediated Na+/液体吸收,但也将hyperpolarise顶端细胞膜,从而增加Cl的驱动力−/液分泌通过CFTR突变检测通道获救,插入雌性生殖道调节器的顶端质膜。这是否反映在协同影响气道表面水化,MCC和肺囊性纤维化患者的结果和其他muco-obstructive肺部疾病需要评估在临床试验中。
临床开发新的ENaC抑制剂
一些新的化合物用于钠抑制目前正在积极的临床前开发(44,45,53- - - - - -57)(表1)。这些新化合物采用不同的行动模式从高度有效的和持久的抑制钠通道的毛孔,ENaC-activating蛋白酶的抑制,抑制钠通过反义寡核苷酸或小干扰RNA表达。其中,新的小分子ENaC抑制剂BI 1265162是目前唯一的化合物在二期开发60]。证明疗效的临床调查,效能显著高于阿米洛利(30 - 70倍下半部最大抑制浓度),而且没有对血清钾的影响+和血浆电解质曾被观察到61年]。此外,BI 1265162显示安全阶段我做志愿者的研究(62年]。
重要的是,临床前工作支持的潜在mutation-agnostic财产BI 1265162 (61年]。使用高分化人类呼吸道上皮细胞培养生长在气液界面,发现transepithelial流体从顶端表面吸收基底外侧间降低了BI 1265162,有或没有雌性生殖道调节器,在囊性纤维化和正常气道的文化。这项工作还支持假说的一个潜在的协同效应与雌性生殖道调节器。单独添加lumacaftor / ivacaftor F508del / F508del囊性纤维化文化部分恢复黏液运输速度大约50%的观察正常气道文化;然而,BI 1265162 lumacaftor / ivacaftor进一步改善黏液运输速度在囊性纤维化文化水平类似于正常气道的文化。综上所述,上述证据表明BI 1265162作为单一疗法是一种很有前途的候选人为囊性纤维化患者来说,雌性生殖道调节器是无效的,结合雌性生殖道调节器提供协同效应。但是,没有博抑制剂的发展,到目前为止,已经转化为临床成功(44)和几个ENaC抑制剂的临床发展规划为囊性纤维化患者(vx - 371;QBW276;诺华和spx - 101;Spyryx(间接抑制剂))最近被终止(表1)。vx - 371的临床开发初级纤毛运动障碍(NCT02871778(clinicaltrials.gov)最近也被终止NCT02871778)。钠抑制剂临床发展的失败可能是由于不适当的剂量和/或沉积在囊性纤维化患者吸入慢性肺疾病的特点是异构气道粘液堵塞。这些ENaC抑制剂证明改善MCC在羊模型中,但缺乏翻译的囊性纤维化患者临床前模型可能与这一事实有关羊没有气道粘液堵塞和结构性肺损伤通常出现在囊性纤维化患者。因此,吸入的剂量ENaC抑制剂改善MCC在绵羊模型可能不足以达到治疗活性钠抑制囊性纤维化的病人。更详细地解决这个问题,最近的囊性纤维化动物模型如囊肿性纤维化猪和囊性纤维化雪貂,功能cystic-fibrosis-like肺病包括异构粘液堵塞,慢性呼吸道感染,炎症和支气管扩张,可能是利用,以便更好地理解与目标相关的问题参与和钠抑制剂作为一种治疗选择的潜在作用在囊性纤维化肺病63年,64年]。的障碍是否足够的交付吸入BI 1265162 mucus-obstructed航空公司是可以克服的囊性纤维化患者在临床试验还有待观察。此外,系统性副作用如高钾血症、短学习时间,non-study-related发作和缺乏敏感性ppFEV等传统的端点1检测治疗好处可能阻碍吸入ENaC抑制剂治疗的临床开发。
怎么这些障碍被克服的临床开发新博抑制剂治疗囊肿性纤维化?首先,一个成功的博抑制剂必须高度有效,交付给航空公司在一个足够的剂量和长期的行动提供有效的钠抑制和最大的治疗效果。第二,新博拦截器应该导致最小脱靶效应和系统性风险。在这种情况下,下面的平移挑战已经结束早些时候ENaC抑制剂的临床项目已经解决为了最小化BI 1265162二期研究失败的风险。过少的使用风险的最小化,把二期试验的剂量在囊性纤维化患者液体吸收数据大鼠模型(BI 1265162被灌输进了气管)除了MCC羊模型中的数据(BI 1265162 nebulised) (61年),考虑到预期的肺沉积在人类使用Respimat设备(65年]。值得注意的是,MCC的改进羊模型中观察到BI 1265162 (61年)与囊性纤维化患者的改善获得G551D浇注CFTR突变后开始检测调制器治疗ivacaftor (66年]。这些数据表明,吸入BI 1265162,如果成功地交付给肺囊性纤维化,有潜力提供类似的好处MCC在囊性纤维化患者CFTR基因型不应对检测调节器。在随后的阶段我研究62年),BI 1265162并不导致毒品高钾血症和耐受性良好管理时单个或多个剂量1200µg日报。进入第二阶段,肺间隙指数(LCI)来自多个呼吸冲刷已经作为一个额外的端点(60];LCI反映了肺(通风不均匀性67年),与粘液堵塞和其他形态变化的航空公司68年肺量测定法(ppFEV]和更敏感1)检测功能异常的小航空公司通常在囊性纤维化的影响(67年]。至关重要的是,BI 1265162是一个即抑制剂,是更有效的比阿米洛利和,至少功能型,被证明作为mutation-agnostic CFTR单一疗法和协同检测调制(61年]。
结论
虽然激动人心的突破发展的雌性生殖道调制器疗法,这种疗法并不是对所有的囊性纤维化患者有效,因为只有患者至少有一个F508del等位基因可以受益2]。此外,潜在的功能恢复离子/流体传输缺陷和临床结果仍然不佳的病人有资格获得雌性生殖道调制器疗法。而系统性的雌性生殖道调节器可以提高雌性生殖道功能在多个器官的影响,潜在的好处吸入ENaC阻滞剂可能局限于肺。然而,钠抑制可能成为可行的选择对病人来说,现有的雌性生殖道调制器治疗是无效的,它有可能协同作用与雌性生殖道调制的病人来说,它是。因此钠抑制是一种有前途的战略优化治疗的好处。临床试验与小说,长效ENaC抑制剂如BI 1265162现在必须证明钠抑制安全转化为在囊性纤维化患者临床益处。
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脚注
发表在卷56期6的欧洲呼吸杂志2020年12月24日;转载自2021年1月11日图1与额外的脚注。
利益冲突:硕士商场报告拨款从德国联邦教育和研究,德国研究基金会和爱因斯坦基金会柏林,在进行研究;个人费用从拜耳,勃林格殷格翰集团、Polyphor箭头制药、ProQR疗法,Spyryx生物科学,顶点医药、Santhera,加拉帕戈斯群岛,胸骨生物制剂,外企业疗法和Celtaxys,提交工作。此外,硕士商场和版税支付专利Scnn1b-transgenic鼠标,和专利使用钠通道阻滞剂阻塞性肺疾病的早期治疗。
支持声明:资金是来自勃林格殷格翰的发言。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年3月31日。
- 接受2020年7月18日。
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