文摘
特异表达的免疫反应,“细胞因子风暴”,inflammation-induced肺损伤COVID-19重症患者,我们建议CD4细胞+CD25+FoxP3+监管T-cell-based疗法可以考虑病人的管理https://bit.ly/3eKqWPo
给编辑:
“细胞因子风暴”,inflammation-mediated严重肺损伤和缺陷止血法是主要的潜在原因2019年冠状病毒病发病率和死亡率(COVID-19)患者(1]。几个免疫疗法这一目标各种炎症过程已经成功地用于COVID-19病人和其他策略正在评估(2,3]。然而,在免疫反应特异表达的观点严重COVID-19患者,我们建议CD4+CD25+FoxP3+调节t细胞(Treg)的策略可以考虑病人的管理。
强有力的抗菌反应触发可以损害宿主对病原体由于担保组织损伤。因此,监管机制,特别是亚群,来确保控制炎症。亚群thymus-derived或诱导在外围,经典以刺激免疫耐受,以及防止自身免疫和炎性疾病4]。亚群抑制先天和适应性免疫细胞的激活通过抑制表面分子(如细胞毒性t淋巴球antigen-4 (CTLA-4)和lymphocyte-activation基因3)和免疫抑制细胞因子的分泌(白介素(IL) -10年将增长factor-β和IL-35)。Treg子集都是同样重要的是防止inflammation-induced组织损伤在急性感染和促进组织修复,这尤其流感感染模型所示(4,5]。
目前的证据表明,外围的水平亚群显著减少COVID-19重症患者有轻度患者相比(6- - - - - -9]。虽然亚群的原因减少频率在外周血并不完全理解,可能性之一是亚可能会迁移到肺部,防止组织损伤。详细调查的亚群的肺组织严重COVID-19患者及其分子特征将提供有关这些问题。然而,在网上分析了CD4细胞的转录组数据上执行+t细胞从COVID-19病人的支气管肺泡灌洗的建议IL2记录了在严重病例而温和的情况下(10]。因此,减少IL2会导致增强细胞凋亡的亚群,也证实了减少的水平FoxP3。此外,严重的COVID-19患者水平的提高可溶性IL-2R (CD25) [6- - - - - -8),可能由于inflammation-induced增强蛋白水解细胞表面CD25的乳沟。这种可溶性CD25可能会干扰生物利用度和- 2信号,因此可能会进一步促进亚群细胞凋亡。它也表明,中东呼吸系统综合症冠状病毒能感染t细胞(11),因此,直接影响的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)亚群的生物学上的可能性不能排除。
考虑亚群的免疫内稳态的重要性,减少水平的亚群的原因之一可能是hyperactivated免疫系统和肺部严重受损COVID-19病人。值得注意的是,损耗的Treg小鼠感染小鼠冠状病毒导致死亡率增加急性脑炎,因此强调保护自然的亚群在急性冠状病毒感染(12]。还应该指出的是,肥胖是COVID-19的危险因素之一,肥胖受试者的数据和相关的动物模型表明,亚群的循环和内脏脂肪组织减少与精益学科相比,因此有一个更高的炎症和胰岛素抵抗状态(13,14]。
鉴于严重的免疫反应特异表达COVID-19患者,我们建议病人亚群有治疗潜力的管理。过继转移的体外扩大多克隆亚最近被用于治疗自身免疫和炎性疾病15]。但多克隆Treg治疗费时,需要近2周扩张足够数量的可行clinical-grade亚群免疫疗法。但是,与自身免疫性疾病,COVID-19病人需要立即治疗以防止发病率和死亡率。因此,过继转移自体多克隆Treg疗法COVID-19患者并不是一个可行的选择。同时,该方法不是经济可行的传染病。另外,同种异体人类白细胞antigen-matched脐cord-derived treg勘探炎症条件下(正在进行的临床试验注册ClinicalTrials.gov:NCT02932826和NCT03011021)(图1)[16]。针对自体Treg疗法的缺点,allogeneic-matched绳Treg可以考虑严重COVID-19病人。晚,两个COVID-19急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者治疗与同种异体两次或三次,现成的,脐带血,体外扩大亚群(1×108细胞每剂)。Treg疗法与快速下降的各种炎症介质包括il - 6、TNF-α,IFN-γ,引发和il - 1217]。
另一个策略是提高亚群在活的有机体内。低剂量被用来专门- 2诱导Treg扩张在活的有机体内在1型糖尿病和其他自身免疫和炎性疾病18]。高亲和力的CD25会导致选择性Treg扩张- 2。但是严重COVID-19病人显示水平的提高可溶性IL-2R [6- - - - - -8),可能会以2为食。其他报告显示,严重COVID-19病人增加了水平[- 21),尽管高2、亚群在严重低COVID-19病人。所有这些参数表明,低剂量治疗- 2可能不是COVID-19患者有益。然而,临床试验计划与低剂量相关的急性呼吸窘迫综合征- 2 COVID-19(审判NCT04357444在ClinicalTrials.gov注册)。数据从这个试验将提供有价值的信息的可行性策略不仅对COVID-19还对其他急性病毒性疾病。其他Treg扩张策略,像包裹着- 2单克隆抗体有选择地触发Treg激活(19]或诱导STAT5磷酸化和Treg扩张(20.),一直在探索临床前模型。但是他们还没有被测试在诊所和视图的未经证实的功效的病人,是风险太大在COVID-19患者中使用它们。
鉴于收养Treg疗法或各种缺陷在活的有机体内Treg扩张策略,治疗Treg-derived免疫调节分子,特别是CTLA-4,可能有可能控制炎症严重COVID-19患者(图1)。在细胞水平上,CTLA-4与B7家族成员(CD80和CD86)天生的细胞。通过trans-endocytosis和B7分子内部CTLA-4-expressing细胞退化,CTLA-4减少了t细胞(co-stimulatory信号21]。蛋白质的重组Fc-fused CTLA-4 abatacept已多年使用了系统性自身免疫性疾病的免疫治疗。虽然我们的知识在这个融合蛋白的机制仍然是不完整的,当前文献表明B7分子抗原递呈细胞相互作用,abatacept干扰CD28-mediated t细胞信号和激活(22]。Abatacept也可能影响先天的激活细胞,单核细胞和树突状细胞等,和增强亚群,尽管数据Treg功能是有限的和矛盾的23,24]。
尽管数据不可用关于COVID-19 abatacept治疗病人,最近的纵向观察研究的发病率COVID-19 abatacept-treated患者提供一个指针向COVID-19重症患者治疗的潜力。流行病学调查中执行大型三级医院在巴塞罗那(西班牙)表示,abatacept-treated患者42例(从一群生物和合成疾病修饰治疗的病例959例风湿性关节炎药物(DMARD))展出的最低频率COVID-19-compatible症状(25]。类似的数据也从医院获得在马德里(西班牙),它被指出,没有一个27 abatacept-treated病人(802 DMARD-treated患者)住院COVID-19症状(26]。此外,779年生物DMARD-treated患者从锡耶纳(意大利),只有两个阳性COVID-19,尤其是没有55 abatacept-treated病人群经历了COVID-19 [27]。
虽然这些观察来自小军团,可能患者实行严格的社会距离,abatacept-treated病人的数据是不足为奇的观点记录临床好处在自身免疫性疾病28)和CTLA-4减轻炎症反应的作用机制。
各种免疫疗法这一目标细胞激素风暴,防止肺损伤获得了突出的管理严重COVID-19病人。Treg-based治疗方法中,CTLA-4-based疗法似乎吸引力克服hyperinflammatory重症COVID-19病人的状态。Clinicaltrials.gov注册表显示,47岁的研究评价叫一个人性化单克隆抗体(白介素受体α)/ sarilumab(一个完全人类单克隆抗体白介素受体α)COVID-19患者和14个研究注册anakinra (il - 1受体拮抗剂)。然而,就一个2期临床试验最近注册COVID-19 abatacept治疗的患者(审判NCT04472494在ClinicalTrials.gov注册)。初步临床试验主要集中在细胞激素风暴的管理尤其是,il - 6和IL-1β的角色。数据COVID-19病人亚群也稀缺COVID-19早期的大流行期间。这些点可以解释为什么abatacept尚未考虑COVID-19病人的管理,除了最近注册临床试验(NCT04472494)。随着越来越多的数据出现在COVID-19病人亚群的命运,可以采取上述临床观察为基础开始随机试验CTLA-4-Fc (abatacept)治疗中度或重度COVID-19病人。虽然abatacept治疗自身免疫性病人不是与感染的易感性,选择治疗的剂量和窗口之间取得平衡是至关重要的炎症和SARS-CoV-2保护性免疫反应。我们认为,早期治疗与abatacept COVID-19病人可能没有好处,因为它将减少对SARS-CoV-2有效的保护性免疫反应。的初步探索,叫疗法的治疗方案用于COVID-19病人甚至abatacept方案用于DMARD治疗风湿性疾病可以被考虑。
可共享的PDF
脚注
利益冲突:大肠Stephen-Victor没有披露。
利益冲突:m . Das没有披露。
利益冲突:a . Karnam没有披露。
利益冲突:b Pitard没有披露。
利益冲突:肯尼迪。Gautier没有披露。
利益冲突:j . Bayry报告从国家de la矫揉造作的赠款,法国(Appel Flash COVID-19-COVIMUNE和anr - 19 - ce17 - 0021(盆地)),在提交工作。
支持声明:部分支持由国家de la精选的法国(Appel Flash COVID-19-COVIMUNE和anr - 19 - ce17 - 0021(盆地))。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年6月5日。
- 接受2020年6月23日。
- 版权©2020人队。
这个版本分布在创作共用署名非商业性许可证的条款4.0。