抽象
通过联合免疫放化疗,增强机体的免疫效应https://bit.ly/35Ewzv3
免疫治疗的时代正在彻底改变实体肿瘤的治疗,同时也改变了放射治疗的范式。可以增强免疫系统的辐射,使用非烧蚀剂量,提供了新的和令人兴奋的机会,如产生an的能力原位接种。具体来说,我们感兴趣的是,当结合免疫影响全身(abscopal)响应,并持久(疫苗)回应时,配合手术。
乔治·桑塔亚那,美国哲学家,曾经写道:“就知道你的未来,你必须知道你的过去。”今年是X射线的发现的quasquicentennial。Radiation was employed as a cancer treatment almost contemporaneous to its discovery some 125 years ago. Wilhelm Conrad Röntgen discovered X-rays, serendipitously, while conducting cathode ray research in Würzburg, Germany, on November 8, 1895 [1]。1896年,经过一年的探索之内,在美国芝加哥,是对复发性乳腺癌的患者进行一次治疗[2]。放疗作为一种癌症疗法的迅速采用,虽然引人注目,但不应被视为对其疗效的信心。相反,它反映了无效的治疗和病人的绝望。
在发现x光和化疗之前,唯一可用的癌症治疗是手术。当时提供给病人的治疗,是基于消融模式的为了治愈癌症,你必须移除所有的癌细胞。尽管通过Ignaz Semmelweis的早期工作,人们已经知道了消毒的概念,在有效的抗生素和现代麻醉时代之前,病人接受侵入性外科手术会使他们的生命处于危险之中,尤其是出血和感染。烧灼术是当时为数不多的处理这些风险的有效手段之一。如果病人能够避免或克服感染,这些有限的器官可以通过手术切除到非重要的肢体,而这些肢体可以被成功地烧灼。
非侵入性的替代手术的患者,勿庸置疑,热切追捧。有辐射,使得它适合作为手术的替代几个有吸引力的物理性能。最重要的是,电磁辐射是完全无关紧要(无质量),因此,能够物质穿透,非侵入性。如稍后发现和实验将显示,辐射是由高能量的光子:能量的量子力学的数据包。它们是电中性的,不同于质子和电子,所以它们倾向于相互作用少与物质相比,其带电的对应,因此,它们在组织(剂量)沉积能量更加深入。
随后的研究发现了一些重要的radiobiologic性质:更多的辐射剂量杀死癌细胞就越多;当划分成更小的日剂量(分馏),辐射具有其中缓慢增殖的组织(如结缔组织和肌肉)相对节约的差动作用。降低毒性是特别有利的,因为正常组织被照射目标体积内经常混合。
放射肿瘤学是一门已经见证了巨大技术进步的医学专业,如用于放射规划的治疗计划系统和用于放射传递的线性加速器。技术已经足够先进,就剂量测量精度而言,我们已经达到了可能的物理极限。例如,高精度椎旁放射疗法处理的是处于1.5毫米危险边缘的计划器官,这比高能光子的物理半暗带(通常为3-5毫米)要小。这种剂量测量精度要求在整个计划和交付过程中达到类似于毫米级的严密性和精度,这是目前所能达到的极限。
烧蚀范式取得了巨大的成功。随着放射治疗的日益消融,临床轨迹越来越像外科手术。我们正在接近与外科肺叶切除术和肺立体定向消融放射治疗(SABR)相当的局部控制率[3.]。然而,我们可能正在接近消融范式的放射治疗限制,在某种意义上,SABR遭受同样的限制和限制手术消融;也就是说,某些结构不能在没有显著发病率的情况下消融。连续组织的结构在功能上依赖于先前的亚基,不能承受可能导致下游功能障碍的局部损伤(如脊髓或食道),就像链条中断裂的薄弱环节一样。正如不推荐手术治疗大的纵隔淋巴结一样,如果细胞毒性剂量超过中央纵隔结构,也不推荐肺SABR。
在达到当前的极限后,在试图回答下一步该指向哪个方向时,记住萨塔雅那之前的话是有帮助的。也许通过应用一些过去证明的普遍原则,我们可以预测,或者至少可以限制未来。如果我们回头看,我们可以看到提高选择性可以改善治疗指数。烧蚀范式的所有进展都遵循选择性原则。从这个角度来看,治疗是一种“临床筛选”,通过改善目标和背景之间的区别,从正常组织(背景)中识别和消除肿瘤(目标)。所有的技术改进都是根据它们在解决目标识别和消除问题上的积极(功效)最大化和消极(毒性)最小化的程度来判断的。例如,外科手术已经从采用胸部x光分级的肺门大量结扎的肺切除术发展到采用支气管内超声和正电子发射断层扫描分级的解剖节段切除术。在一般意义上,改善选择包括改善特异性(更好的正常组织保留和更少的毒性)和/或改善敏感性(更少的靶量不足和更好的疗效)。
由于放射治疗已接近目前的技术极限(毫米级),如果没有新的技术突破或范式转变,我们将无法实现更小的规模和更严格的容忍度。原则上,我们希望能够处理到亚毫米或微米级别(这是接近单个细胞的规模)。
免疫疗法的梦想是指导针对肿瘤特异性抗原的免疫应答,从而产生有效的全身(abscopal)和耐用(疫苗)反应[4]。我们已进行实验室实验,以调查辐射介导的异位反应导致的“场外”效应。我们已经证明这种效应是由免疫介导的,因为它在免疫缺陷小鼠中被消灭了[5]。我们还演示了原位在第一例肿瘤治疗后的几个月用短期的非消融放疗和手术治疗后再接种肿瘤排斥反应疫苗[6]。的原位当初始肿瘤被完全去除接种效果增强,释放出免疫效果的全部潜力。
还有就是新兴的兴趣,越来越多的证据看结合放疗及免疫抑制剂的检查点[7]。我们的实验表明,以的主要障碍是一个原位免疫接种和远端效应是肿瘤的总体体积及其免疫抑制效应,这可能是由耐治疗的癌症干细胞介导的[8]。因此,有可能被在早期疾病只要可见原发性肿瘤被完全切除或消融得到的免疫激活由非烧蚀辐射的全部好处。
如何最好地实现早期疾病这一策略目前仍不清楚。从利用所有三个治疗方式在疾病早期干预与关联非剥脱性放疗及免疫抑制剂的检查站与手术,除了将提供利用患者自身的免疫系统的优势。这已经发展成与最大效力和最小/无毒性,这是非常相同的性能在癌症治疗中寻求具有高度选择性。成功的治疗依赖于不同的宿主,疾病和治疗因素之间复杂的相互作用。举例来说,最好的结果导致当患者年轻气盛,当癌症是小的,局部的和懒惰。大,攻击性,广泛的癌症需要更积极的,有毒的治疗。这些,当然,更多的失败,更多的复发,多发病率有关。Oligofractionated(3-5级分)放疗似乎有助于增强的免疫应答[9]。
然而,需要增强免疫应答的最佳剂量放疗,分级和治疗顺序仍然没有完全理解。我们假设最佳(“甜蜜点”)放疗剂量不能太高(过度免疫抑制),也不太低(不能充分免疫原性的),并且不同的(子)卷和器官可能有不同的反应不同的剂量放疗其最终目的的耐用,全身性,杀灭肿瘤反应。因此,最佳剂量分布可能是不均匀的,因为每传统(即。国际辐射单位委员会)的方法,但相反,不统一。我们目前正在研究异质少分割(“hotshot”)放疗后手术切除来测试这一点。
由于治疗的进步,复杂性增加。而不是观看癌症治疗如之中不同模态的顺序步骤中,现代的观点是更全面的,其中不同的方式相互作用,导致优异的总体临床结果和较少的总毒性。人体自身的免疫系统识别和消灭外来的入侵者,出类拔萃无与伦比。最近的免疫试验[10,11]已经极大地改变了治疗景观。最终希望的存在,通过利用与轻巧,柔和,临床“蹭”宿主的免疫系统,人们可以自己接种疫苗对抗癌症。
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脚注
利益冲突:B.C.J.卓有没有透露。
利益冲突:德·佩罗特报告从默克公司的顾问委员会工作,个人费用从讲座拜耳,提交作品之外的个人费用。
- 收到2020年2月13日。
- 接受2020年4月28日。
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