摘要
E.xhaled volatile chemicals and fractional exhaled nitric oxide oscillate over 24 h, highlighting the importance of time of day in diagnostic sampling and suggesting potential applications for chronotyping.http://bit.ly/2yzgxb.
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昼夜节律调节和反映了许多生物学过程。在生物标志物研究的昼夜变化是很重要的,因为任何潜在的生物标志物的日变化必须量化,在研究和临床实践的控制。一天中的时间是在炎性疾病,如哮喘,其被链接到夸张昼夜节律特别重要。A.irway narrowing in asthma is greatest at around 04:00 h and coincides with an increase in symptoms; asthma deaths are also more likely to occur at this time [1那2].同样,早上嗜酸性气动通风炎症峰,具有对生物标枪引导类固醇疗法的临床意义[3.].
哮喘是一种昼夜疾病,我们预计,相比于健康人群时呼吸中观察新节奏挥发性有机化合物(VOC)。因此,我们研究如何呼出挥发性有机化合物和呼出气一氧化氮分数(F.eNO的)在健康个体和哮喘中的那些中,在24小时循环中变化。
在过夜访问研究单位时,收集了呼出的呼吸F.eNO的在16:00 H,22:00 H,04:00 H和10:00 H测量。参与者定期享受标准化的膳食,并保持其平常的睡眠时间。测量前12小时省略了吸入的皮质类固醇(IC)。研究议定书获得了道德批准(参考:14 / NW / 1352)和参与者提供了书面知情同意书。
F.eNO的测量进行(NIOX维洛; Aerocrine,索尔纳,瑞典),VOC收集和肺活量测定之前,按照制造商的建议。F.or VOC analyses 1-L of breath was collected across sorbent tubes packed with Carbograph 1TD/Carbograph 5TD (Markes International, Llantrisant, UK), at a flow rate of 500 mL·min-1使用其他地方描述的内部采样器[4.].A.background air sample was taken at every time-point by strapping the mask to a glass head and sampling 1 L of filtered air. Sorbent tubes were sealed and refrigerated immediately after sampling and analysed within 1 month. The thermal desorption-gas chromatography-mass spectrometry protocol has been published previously [5.].
在预处理之前,所有VOC数据文件都被转换为打开的MZXML格式。筛选色谱图,通过手动评估筛选在最终数据集中包含,并使用ERAH对所有样品进行解碳并对齐。分层高斯过程模型用于检测振荡VOC。数据在个体患者和化合物上进行了Z标准化,并以指数协方差函数为高斯过程。然后使用另一个高斯过程进行建模的这种高斯过程的平均功能,在患者中共享,零平均值和周期性协方差(24小时)。这使得模型能够分别考虑化合物间和患者间变化。该模型使用Hamiltonian Monte Carlo安装。经验性P.- 使用Monte Carlo模拟从模拟的非节奏数据的空分布和计算的假发现率获得了值。分析是在r和stan实施的。
在代谢组合标准倡议后,使用国家标准和技术图书馆研究所识别感兴趣的化合物。筛选VOC以除去采样设备产生的常见污染物,并且在背景样本中发现的任何VOC是有节奏的。
从一个病人的哮喘数据被排除由于与GC-MS技术故障,留下完整的数据集10个健康个体和九个患有哮喘。该组的中位数(IQR)年龄相匹配(45.5(27.5-49.3)与4.7.。0 (26.0–49.5) years,P.= 0.92),体重指数(27.1(23.4-30.5)与26.9(22.3-27.2)kg·m-2那P.= 0.5)和雄性:雌性比(7:3与7:2,P.= 1)。与健康受试者相比,哮喘的所有哮喘患者的中位数(IQR)强制呼气量明显降低(82.3(73.0-89.0)与97.7(91.7-105.3)%预测,P.= 0.02)和中位数(IQR)规定的每日IC(相当于BECLOMERSONE二倍体)400(400-500)μg。
收集的76个呼吸样品(每位参与者的四个时间点),由于采样或分析处理中的误差,从分析中取出六个。在呼吸采样之前在59个时间点收集背景样品(由于采样或分析处理中的误差,排除了15次背景样品)。在呼吸样品中检测到312±45种化合物的平均值±标准偏差。一旦检查和质量检查以去除污染物化合物和去卷积伪造物品102 VOC被包括在高斯过程分析中。
在组合数据集,五种挥发性有机化合物被证明是有节奏(假发现率P.<0.01)。二甲氧基甲烷,氯苯和未识别的VOC(m / z56)早上显示Nadir,而异戊二烯和1-丁氧基,2-丙醇(图1)。
四是挥发性有机化合物与节奏P.<0.05但经过假发现率校正不显著;丙酮和1-丁醇是在10:00ħ最高和最低在16:00小时,同时二甲苯和苯酚表明反转图案。
对数据进行了二次分析,以调查与哮喘相关的VOCs的节律性。Camphene被注释为只有在哮喘(P.<0.05),在10:00 h达到峰值,16:00 h达到最低点。丙酮和异戊二烯(在联合分析中均为节律性)在哮喘组中也发现有节律性。两种化合物在健康组中具有节律性,而在哮喘组中没有(二甲苯和异丁酸酯)。两者均表现出反相节律,且VOCs仅在哮喘中有节律性,即16:00 h出现峰值,10:00 h出现低谷。
对于A节奏周期F.eNO的(P.<0.05),在10时达到高峰,夜间达到最低点。中位数(差)F.eNO的在04:00 H和25.5(18.3-78.0)PPB,在04:00(14.7-56.6)PPB(图1)。
我们已经证明,在24小时内呼出的VOC比例有节奏变异。此外,观察到在比较哮喘的健康呼吸差异模式时,观察到VOC释放的差异模式。丙酮是最丰富的VOC呼吸,先前已与哮喘相关[6.那7.].本研究中丙酮水平的变化通过k复制了发现荷兰国际集团(ing)等等。[8.].异戊二烯,在呼气未来最丰富的VOC,也已经与哮喘[6.那9.那10.].类似丙酮异戊二烯的水平观察到的变化同意先前的工作8.那11.].对于两个VOC来说,该研究提供了对昼夜表达模式的洞察力,增加了文献中详述的夜行分析。
莰烯和二甲苯已被纳入模型,用于区分哮喘和健康对照组[4.那12.而在哮喘组中则显示出减少。莰烯也被证明能抑制应激大鼠巨噬细胞中一氧化氮的释放[13.].显示出在此工作节奏的所有其他挥发性有机化合物先前已经发现的气息,并已链接到各种疾病。
我们也表明了F.eNO的表明了在夜间比白天检测下级哮喘强烈的昼夜节律。F.eNO的用于诊断哮喘算法,截止值在25 ppb之间变化[14.] and 35–40 ppb [15.].我们找到了日刊F.eNO的变异性跨越这些截止值,更大的研究验证我们的调查结果至关重要,这可能会影响诊断建议。
除了临床意义,这项工作表明,一天中的时间是一个重要的参数时要考虑事业VOC采样,尤其是在无目标的假设产生的研究。
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脚注
利益冲突:M. Wilkinson报告没有利益冲突。
利益冲突:R.梅德斯通没什么可透露的。
利益冲突:A. Loudon没有什么可披露的。
利益冲突:在研究期间,J.Blaikley报道了医学研究委员会的赠款。
利益冲突:I.R.白色没有什么可以披露的。
利益冲突:D. Singh报告Astrazeneca,Boehringer Ingelheim,Chiesi,Glaxosmithkline,Glenmark,Menarini,Mundipharix,诺华,辉瑞,Pulmatrix,诺克拉,普罗纳,以及来自Cipla,Genentech和Peptinnovate的个人费用的赠款和个人费用提交工作。
利益冲突:D.W.雷有没有透露。
兴趣冲突:R. Goodacre没有什么可以披露的。
利益冲突:S.J.Fowler向Astazeneca的个人费用和非财政支持报告了Boehringer Ingelheim,诺特里斯,Teva和Chiesi的个人费用,在提交的工作之外,您的个人费用。
利益冲突:H.J.Durrington没有什么可披露的。
支持声明:M. Wilkinson由EPSRC ICASE PHD学生资助(EP / M507490 / 1)资助。R. Maidstone由Wellcome Trust Grant(107849 / Z / 15 / Z)和医学研究委员会的补助金提供资金(MR / P023576 / 1)。A. Loudon承认支持惠康信托(授予107851 / z / 15 / z)。J. Blaikley持有MRC临床医生科学家奖(MR / L006499 / 1)。I.R.白色和s.j.NIHR曼彻斯特生物医学研究中心支持福勒。R. Goodacre来自曼彻斯特大学的内部来源。D.W.Ray由Wellcome Trust Grant(107849 / Z / 15 / Z)和医学研究委员会的补助金提供资金(MR / P023576 / 1)。 H.J. Durrington was supported by an Asthma UK Senior Clinical Academic Development Award (AUK-SCAD-2013-229). Funding information for this article has been deposited with theCrossRef Resder注册表。
- 收到2019年3月6日。
- 接受2019年6月5日。
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