抽象的
外延一体甲基化研究已经确定了寿命吸烟的生物标志物;本研究表明这些也与肺功能有关。虽然机制尚不清楚,但这些研究可以识别预防,筛选和治疗的基因靶标。http://bit.ly/30F63i2
我Mboden.et al。[1]在与肺功能相关的基因组中产生了一种良好进行的外延一致性研究检查DNA甲基化血液中的血液中的血液。主要发现是,来自血液中的DNA中的各种位点,以前在许多研究中被吸烟均甲基化的血液中的血液中的血液中的血液中,也与吸烟者中的肺功能相比可重复差异。
作者表明,这些吸烟相关的甲基化信号可能是对肺功能措施对吸烟良好的和强烈影响的因果途径。他们基于这一建议对一些额外的分析。它们在DNA中复制了C-磷酸-G位点(CPG),即它们在其发现队列中发现差异甲基化与肺功能相关,在另外的研究群体中。他们发现,所有复制的CPG先前已被鉴定为在文献中的吸烟方面鉴定为差异甲基化。然后,它们根据问卷自我报告调整了对吸烟状态和包装的肺功能的甲基化分析,并根据调查问卷自我报告,并因此确定了他们在吸烟后与肺功能相关的少量复制的吸烟相关CPG。考虑到。为了探讨这些复制的甲基化信号是否与肺功能和吸烟有关,可能是暴露和肺功能损伤之间的因果途径,它们使用了两个常用的统计技术来解释外膜内组合的协会研究结果:孟德利安随机化和调解分析[2].下面我将讨论一些确定吸烟相关甲基化信号是否导致吸烟相关疾病的问题。
作者解释了在基于问卷的吸烟指标调整后,吸烟相关的甲基化信号与肺功能保持显着相关的发现,因为加强含有吸烟的CpGs的含量甲基化的可能性可能是这种暴露对这些结果的影响。但是,他们承认这可能发生这种情况,因为这些CPGS比基于问卷的指标更好地捕获吸烟历史。这种事实:在调查问卷的吸烟指标调整后,在其额外研究中复制的小比例的CPG仍然与肺功能相关,证实,甲基化与肺功能之间的关联的不调整分析是基本上被吸烟的混淆,这可以提高不完全暴露调整的可能性。值得注意的是,芳基烃受体阻遏物中的复制和存活的吸烟调节的那些中的顶部CPG是CG05575921(AHRR基因。这种CPG是在几乎所有研究中与吸烟有关的基因组 - 宽的显着位点,差异甲基化,这是来自他们自己吸烟的成年人[3.]和孕妇在怀孕期间吸烟对新生儿的影响[4].AHRRCg05575921是一个非常显著的终生吸烟的生物标志物,它已经被保险行业申请了商业测试专利[5].不仅如此,还有许多其他与吸烟相关的cpg,定量地记录了一生的吸烟史,以及过去的吸烟者戒烟后的时间[3.,6,7].
终身吸烟历史可靠的生物标志物的发现是外观甲基甲基化甲基化研究的主要贡献。此前,只有近期吸烟的生物标志物,主要是Cotinine,因此只能使用自我报告的调查问卷变量评估寿命吸烟历史。从问卷调查估计的终身吸烟历史的定量衡量标准是包组,通常通过将每天每天的通常数量的卷烟数量乘以吸烟的数量来计算。由于几个原因,包装岁月可以低估寿命吸烟历史。首先,一些吸烟者报告是非闻人:美国人口的代表性样本约为5%[8].其次,在发达国家,近几十年来阻止吸烟的公共卫生努力取得了成功减少吸烟者的吸烟和每日卷烟消费[9].因此,在进入研究中报告每天的卷烟数量可能低于早期吸烟的量。此外,一些调查只会将个人作为吸烟者分类为每天在最短的时间内吸烟,或许是6个月。然而,大量比例的吸烟者不会每天吸烟[10.因此,在一些研究中不会被分析为吸烟者。尤其,AHRR在这项研究中,与吸烟和肺功能相关的最高CpG cg05575921,似乎表明吸烟史仅为半包年[11.].这和其他与吸烟有关的cpg也反映了其他烟草产品的吸烟情况,包括烟斗、雪茄和大麻烟[6]影响肺功能[12.].怀孕期间的孕产妇吸烟也对肺功能有影响[12.].与吸烟有关的CPG也是新生儿怀孕期间孕产妇吸烟的可靠生物标志物[13.在孩子们[14.甚至成年人也[15.].最后,即使自我报告的含量和吸烟的持续时间是通过吸烟状态准确测量的100%,通常没有捕获卷烟品牌和随着时间的推移暴露于烟草燃烧产品的差异。相比之下,吸烟相关的差分甲基化CpG生物标志物捕获上述所有额外的相关曝光源。重要的是,它们还反映了通过所有这些暴露的生物相关的内剂量,这些曝光与代谢中的个体变异相结合。因此,即使在调查基于问卷的吸烟指标之后,与寿命吸烟历史最强烈相关的甲基化信号仍然明显相关的甲基化信号的少量甲基化信号并不令人惊讶。
作者包括孟德尔随机化分析。在目前的纸张中,这涉及使用单一核苷酸多态性,与吸烟相关的CPG的甲基化水平显着相关,作为推断因果关系的遗传乐曲变量。作者能够识别57个CPG中的遗传乐器变量,其中八个在额外的队列中复制;这些分析包括在吸烟调整后不再与肺功能相关的CPG。不幸的是,顶级CPGAHRRCg05575921没有基因仪器。作者报告说,这些结果支持因果效应。然而,关于基因工具变量与cpg甲基化水平相关性的额外细节,对于正确评估孟德尔随机化结论是有用的。孟德尔随机化法在得出有关甲基化结果的因果结论方面的局限性,包括所使用的遗传工具变量的缺陷、权力问题和潜在的偏差,最近已被讨论[2,16.].
作者还使用了调解分析,另一种统计技术[17.]评估观察数据关联是因果的可能性。他们形成了几种与吸烟相关的CpG的指数,最近据报道,在其复制队列之一中介绍吸烟对肺功能的影响[18.]他们再次发现调解的证据。然而,在与吸烟有关的健康结果方面的吸烟相关的CPG中调解分析,当吸烟相关的CPGs更好地反映了相关的吸烟暴露而非自我报告的吸烟,伪阳性证据可以产生[19.].如上所述,大量证据表明,与基于问卷的指标相比,吸烟相关的甲基化信号是终生吸烟史的优越生物标志物。而曝光测量误差校正可以在一定程度上减轻由此产生的假阳性调解结果[19.],这里没有使用。即使应用测量误差校正方法,在解释中介分析中也需要极度小心,作为吸烟相关的CPG导致吸烟有关的结果[19.];在目前的研究中,降低了肺功能。作者注意到吸烟和肺功能的顶级CPG,AHRRCg05575921也在肺巨噬细胞中与吸烟有关的差异甲基化[20.],加强了肺发病机制中因果作用的合理性。然而,肺部直接暴露于吸烟燃烧产物并发现与吸烟有关AHRR差分甲基化可以解释为支持一些血基甲基化生物标志物的有效性,以检测疾病相关靶组织中的暴露[21.].
虽然许多研究文件根据吸烟,普遍的基因特异性甲基化差异,但这些特定的暴露效应的机制尚不清楚。领先的假设是转录因子占用理论[22.],由此,转录因子响应于暴露或允许进入DNA甲基化机械而激活或压抑,导致基因特异性降低或增加甲基化。因此,可以通过转录因子结合的改变来实现吸烟相关的DNA甲基化变化。或者,或另外,曝光相关的甲基化变化可能是用于组蛋白修饰的代理,其导致改变基因功能和曝光相关的疾病发病机制[2].在这些替代的生物学机制下,或尚未被发现的,试图确定曝光相关的甲基化差异是否自己是暴露诱导的疾病的原因,可能期望过多的可用统计技术,例如孟德利安随机化或调解[2].
鉴于这些复杂性问题,外延甲基甲基化研究可以帮助我们理解曝光相关疾病过程的机制吗?他们可以告知风险预测肺功能下降吗?当鉴于上面讨论的各种注意事项考虑时,本文提出的分析可以有助于突出特定的吸烟 - 甲基化信号,值得在吸烟相关肺功能损伤中作用的机械研究中的后续行动。此外,鉴定稳健的吸烟循环生物标志物,反映靶组织中的过程,可以促进疾病风险预测,即使它们不是潜在的因果事件。有效的定量生物标志物还可以帮助确定以前未检测到的暴露在吸烟燃烧产品的健康效果。此外,许多环境暴露,如环境空气污染物,具有比吸烟的较弱或更难的效果。在这种环境中具有稳健的吸烟生物标志物,以消除烟草的残留混杂,具有重要的公共卫生相关性。实际上,与吸烟有关差异甲基化的许多CPG与基因表达相关,突出了它们的潜在生物相关性[3.].此外,对吸烟的外延型关联研究已经鉴定出尚未显示出在生物反应中发挥作用的基因,对这种环境原因进行了无数的不良健康结果。令人惊讶的是,尽管有多年的研究,但吸烟许多健康影响的具体机制仍然不完全理解。如目前的研究可以鉴定新的预防,筛选和治疗肺病的新基因靶标。因此,在本研究中整合了对吸烟和吸烟有关的健康结果的外观血键合作研究的结果,具有巨大的临床相关性。
脚注
利益冲突:S.J.伦敦没有什么可披露的。
支持声明:S.J.伦敦得到了NIH,国家环境保健研究所,ZO1 ES43012的支持支持。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表.
- 已收到2019年5月8日。
- 接受2019年5月10日。
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