抽象的
结核病规划报告的耐多药结核病(MDR-TB)治疗成功水平较低是连续随访(LFU)缺失≥2个月的原因。我们通过耐多药结核治疗的月份来探索LFU发生的时机,并确定与LFU相关的患者水平的危险因素。
我们分析了个体MDR-TB患者数据的数据集(来自22个国家的4099名患者)。我们使用了Kaplan-Meier生存曲线来绘制了LFU的时间和Cox比例危险模型,探讨了LFU潜在风险因素的关联。
患者的左右六(n = 702)被记录为LFU。中位数(句子范围)时间到LFU为7(3-11)个月。大多数LFU发生在初始治疗阶段(前11个月内75%)。与LFU相关的主要危险因素是:年龄36-50岁(HR 1.3,95%CI 1.0-1.6; P = 0.04),与年龄为0-25岁,是艾滋病毒阳性(HR 1.8,95%CI 1.2-2.7;与标准化方案和记录的严重不良事件(HR 0.5,95%CI 0.4-0.6,HR 0.7,95%CI 0.6-1.03)相比,P <0.01)与HIV阴性相比(HR 0.7,95%CI 0.6-1.0; p = 0.03)相比(HR 0.5,95%CI 0.4-0.6; P <0.01)与没有严重的不良事件相比。
患者和方案相关因素都与LFU相关,这可能引导干预措施,以改善治疗依从性,特别是在前11个月内。
抽象的
在全球范围内,在MDR-TB治疗的前11个月内发生75%的随访。最高风险是艾滋病毒阳性,36-50岁及标准的方案。http://bit.ly/2gwkcs1.
介绍
多药结核(MDR-TB)是全球对结核病治疗方案的巨大挑战。治疗完成率低于50%。大量比例的MDR-TB患者被认为是“丧失随访”(LFU;以前称为“治疗默认”)[1-4.],定义为“连续几个月或更长时间的治疗中断的那些”[4.].全球LFU的估计值仅在过去十年中可用,随着时间的推移仅略有减少。最新估计,开始治疗的患者中有15%失去了治疗,另有7%没有结果信息记录,其中许多人实际上很可能是LFU [5.].不完全肺部MDR-TB治疗的患者构成了持续传播抗性,传染病的公共健康风险,并且具有很高的死亡可能性。
最近耐多药结核病治疗队列的最新证据表明LFU与男性相关[6.],滥用药物[6.-11,对大量抗结核药物产生耐药性[6.那12那13],没有早期培养转化[6.那11那13那14,病人与提供者关系不佳[8.那10],更大的疾病严重程度[7.],HIV共同感染[15]和毒品副作用的发生[10那13].然而,在治疗期间发生LFU时,全球缺乏全球的确凿证据。
最近的几项研究表明,大多数LFU可能发生在MDR-TB治疗的早期阶段。MDR-TB治疗的密集阶段(前6-8个月)发生的总LFU的百分比为78%(91例患者中有71例)[10],亚美尼亚71%(97例LFU患者中69例)[13]巴基斯坦73%(33例患者中有24例)[16]和佐治亚州的41%(458名LFU患者中有187人)[11]. 总LFU发生率为6 印度的月数占87%(153名LFU患者中有133名)[14].在乌兹别克斯坦,LFU的中位时间为6个月(n = 710,lfu = 142)[12].
为了优化MDR-TB患者的管理并限制成为LFU的数字,国家结核病治疗计划将从知道与LFU相关的程序和个人特征以及当可能发生的情况下受益。在这些时间点的有这些风险因素的个人针对个人的干预可能会降低LFU的率,最终有助于控制流行病。分析以便更准确地指定LFU的时间将优化此类干预措施的时间。鉴于对这一主题的知识的缺乏,在这里,我们能够使用最大的多月份,个人MDR-TB数据集来识别肺部MDR-TB的治疗中LFU的时间,并识别编程和患者级风险因素与LFU相关[1-3.].
方法
用于MDR-TB中的个体患者数据的元分析的协作组的数据集用于该分析[1].该数据集包括来自9562名肺部MDR-TB患者的个体级治疗数据,来自23个国家的TB诊所或计划,在32项之前发表的研究中报告。最初是通过使用患者级数据来确定最佳治疗方案的。使用与此目的相关的变量与这些公开的队列研究的研究作者相关的数据创建了一个聚合数据集。虽然数据现在> 10岁,但他们今天保持其相关性,因为LFU的不可接受的高利率持续存在。虽然MDR-TB治疗的某些方面在过去的10年中发育了足够的基本相似性,但是使这个大型数据集能够从最近的过去提供有价值的发现,以告知当前的治疗条款。
患者必须至少收到至少1个月的治疗,以便包含在原始个体患者数据数据集中。在其他地方描述了数据集中变量的患者特征和定义[1]. 如果主要研究者不允许纳入他们的数据,或者如果他们只报告个人水平的计划持续时间而不是实际治疗持续时间,则原始研究中的队列不包括在内。
对于我们的分析,如果他们在LFU的重点存在,则包括患者。如果将结果记录为“违约”,则患者被定义为LFU,在数据集中“转移(具有未知结果)”或“未知”,基于收集时间数据的结果定义[17].通过其记录的治疗持续时间(数月)来确定每位患者的LFU的时间。该分析中包括的治疗队列使用了各种药物方案和治疗长度;大多数是20-24个月。治疗持续时间> 24个月的人在24个月被截断。如果没有关于治疗持续时间的数据(缺少数据),则排除了记录。我们还排除了患者的结果死亡。众多这些患者可能选择在死亡前停止MDR-TB治疗。我们担心死于死亡的患者会引入更多偏见,而不是如果我们删除它们,所以我们决定排除所有死亡的患者。
我们确定了从数据集获得的独立变量,以包括在分析中,从以往的研究中获悉,其中已识别出与LFU的重要协会(见介绍)[6.-13].分析中包含的变量为:年龄,性别,艾滋病毒的共感染状态,广泛的TB疾病(定义为酸 - 快杆菌(AFB)涂抹胸腔阳性或腔腔如果没有关于AFB涂片的信息,方案的类型(标准化相对个性化),以前的Tb疗法(定义为先前用一线药物或≥1个月的二线TB药物),记录了吡嗪酰胺,乙胺醇和链霉素的耐药性(除了Isoniazid和利福平),记录严重不良事件(需要治疗的变化)和AFB涂抹状态。我们也对国家收入的变化感兴趣,因此我们在分析中介绍了高收入和中等收入国家的研究队列(根据世界银行分类)[18].低收入国家没有群组。
报道了所有LFU患者的比例。随着数据的负面倾斜,我们使用量级回归分析将中位时间与子群(每个独立变量)进行比较。然后,我们使用了Kaplan-Meier方法来绘制生存曲线并估计在治疗期间的LFU中的未经调整时间。为了进一步探讨这一分布,我们通过中等收入和高收入国家绘制劳工的时间来进行敏感性分析。最后,创建了COX比例危险模型,以评估潜在风险因素对LFU的影响。首先,计算(包括COX模型内的所有变量),具有95%的置信区间和相关(双面)P值来计算(包括COX模型中的所有变量。我们使用经验评分过程检查比例危险模型的假设,该过程与模拟过程观察以检测违规。患者级数据被认为是在研究队列内部聚类,因此模型使用随机效应,多级分析来解释这一点。SAS版本9.4(SAS Institute,Cary,NC,USA)用于进行统计分析。
用于分析个体患者数据的元分析协作组的匿名数据的原始伦理批准还涉及该二级分析,因此不需要单独的伦理审查[1].
结果
数据来自22个国家的29项研究:9项来自亚洲(其中4项来自韩国),8项来自北美,4项来自欧洲,2项来自南美,4项来自前苏联国家,1项来自南非,1项来自伊朗(见图表)补充材料). 从完整数据集中排除(n=9562)的是一个来自孟加拉国的未经允许的治疗队列(n=607),两个来自南非和意大利的治疗队列,报告了计划而非实际的治疗持续时间(分别为n=2204和n=95),以及没有记录随访时间的记录(n=1742)。在纳入的队列中,有死亡结果的患者(n=815)被排除在外。因此,我们的数据集包括4099名患者,其中702名(17.1%)被记录为LFU。我们数据集中患者的特征如中所述表1。
LFU的时机
6个月的治疗后,被记录为LFU的人的48%(n = 336)被丢失(图1)。在8个月的治疗阶段的密集阶段结束时,64%(n = 448)丢失了。在12个月的阶段,81%(n = 567)丢失了18个月,而95%(n = 669)。
对于作为LFU记录的所有患者,中位数(局部范围(IQR))时间为LFU为7(3-11)个月。当由亚组分析时,LFU的中位时间大致相似(表1)。
初始治疗阶段(前6-8个月)的初始阶段的发生率高于延续阶段,并在治疗18个月后大幅展开(图1和2)。我们对国家国家收入的对LFU分析表明,整个治疗过程中LFU的概率非常相似(图3.)。
LFU相关危险因素
在图解和统计检查之后,我们满足了我们的Cox比例危险模型的假设。在该模型中调整所有其他变量后,有几种风险因素与LFU显着相关(表1和图4.)。与那些年龄0-25岁的人相比,36-50岁的人的发病率高27%(HR 1.3,95%CI 1.0-1.6; P = 0.04)。与HIV阴性患者相比,艾滋病毒的发病率高82%,LFU的发病率高82%(HR 1.8,95%CI 1.2-2.7; P <0.01)。与标准方案相比,接受个体化治疗方案的那些接受个体化治疗方案的发生率降低了26%(HR 0.7,95%CI 0.6-1.0; p = 0.03)。在治疗期间具有记录严重不良事件的人的发病率降低了51%(HR 0.5,95%CI 0.4-0.6; P <0.01),而没有严重不良事件。
讨论
MDR-TB的不完全治疗是持续传播和避免结核病发病率和全世界死亡率的重要驾驶员。使用目前可用的个体MDR-TB患者的最大数据集,我们的研究是迄今为止最全面的评估达到LFU的时间和风险因素。17.1%的总频率略低于完整数据集(23%)[1]当死亡被排除在当时的全球结核病监测之外得多(28.6%)[5.那19]. 这一重大差异可能是由于我们研究中所包括的国家造成的。值得注意的是,印度、中国、哈萨克斯坦和一个来自南非的队列中的大量耐多药结核病患者不包括在内,这可能会限制我们研究结果的普遍性。LFU的中位(IQR)时间为7(3-11) 月。LFU风险较高的亚组为36-50岁的人群 年头(相对0-25岁),那些艾滋病毒阳性(相对HIV阴性),那些接受标准化治疗方案的人(相对一个个性化的方案)和没有报告严重不良事件的方案(相对报告严重不良事件)。大多数LFU发生在治疗的最初阶段,75%的LFU发生在治疗的前11个月。
我们的结果表明,个体化治疗方案可能会阻止患者成为LFU,尽管应该注意的是,标准化方案的定义在最近几十年发生了变化,因此这可能不是一个一致的队列比较。个体化方法在许多情况下推广具有挑战性,因为它依赖于可靠的药物敏感性测试和相应改变方案的临床技能。从规划的角度来看,关于采取哪种治疗模式的政策决定应将LFU视为一个关键因素。这也可能与世界卫生组织正在推广的9 - 11个月标准化治疗方案的扩大有关[20.].
LFU在我们研究中的时间(包括2008年之前的治疗)提供了最近过去的结果,这些结果与报告更多最近治疗队列的研究(在2006-2015期间发布)[7.-16],大多数LFU倾向于在初始密集的治疗阶段(见简介)。与我们的研究类似的进一步研究,从更新的队列(以及使用新的9-11个月中午的群组)的汇总数据集将有助于确定在治疗早期阶段发生的大多数LFU模式是否继续存在。随着该领域的研究成长,我们的研究结果形成了一个重要的历史背景。
我们的分析表明,具有艾滋病毒的共感染是LFU的危险因素。历史上,较差的抗逆转录病毒治疗和艾滋病毒和结核病治疗方案缺乏协调已经被强调为因素导致那些共同感染的结果导致更糟糕的结果[21]. 艾滋病毒和结核病的治疗方法存在显著差异,这可能会导致寻求在这些不同护理系统中导航的患者感到困惑[22].在某些情况下,由于对艾滋病毒治疗的耐受性和承诺,因此导致艾滋病毒治疗对MDR-TB治疗的依从性依从性和对艾滋病毒治疗的承诺和降低的药丸负担[23].这可以创造进一步的障碍,以便有效协调与患有HIV和MDR-TB的患者治疗。
在共感染的艾滋病毒群体中报道了与成年人相比的儿童更好的治疗结果[24]和非艾滋病毒群体[25].我们的分析发现36-50岁的人LFU风险增加(相对0-25岁)。这可以通过增加与MDR-TB的年轻家庭成员的家庭支持增加来解释。此外,工作年龄群体中的个人的竞争需求和个人的竞争需求也可能有影响力的LFU风险,尽管在26-35岁的人中没有看到LFU [24].
据报道严重不良事件的患者的发现降低了LFU的风险似乎是反向直观的,因为可以预测这些经验增加患者将阻止耐受治疗和脱离的可能性。实际上,先前的研究发现严重的不良事件增加了LFU的风险[10那13].然而,存在具有记录严重不良事件的人的符号反驳是那些正在服用药物的人,因此由于他们的遵守而更有可能遇到严重的不良事件,并且由于他们与服务的参与而记录了它。这种强烈的服务参与可能会降低成为LFU的可能性。通过不同的不良事件的记录实践,还可以解释先前研究和我们的发现的不同结果。
对于Cox比例风险模型中的几个变量(HIV状态、对吡嗪酰胺的额外耐药、对链霉素的额外耐药和存在严重不良事件),“未知”类别与LFU显著相关。较弱的结核病治疗规划可能是混淆因素,较差的记录做法和有限的跟踪患者的努力都与较弱的规划有关。
这项研究有几个局限性。大量(55%)被排除的患者记录可能在我们的研究结果中引入了偏见。排除有死亡结果的数据可能导致高估,因为死亡的数据不计入分母。缺失数据可能导致对LFU的潜在低估,这些缺失记录可能是由于LFU,但并未记录为LFU。排除那些甚至在治疗的第一个月也没有接受治疗的人的数据,会导致对LFU的低估,因为他们不计入被确定为LFU的人。这也可能导致LFU的人为延长,因为早期中断的患者被选择性地从队列中移除。尽管LFU的总体比率低于主要数据集中的比率,但被排除在外的队列的偏倚方向尚不清楚,这表明我们的总体比率可能被低估了。数据质量是可变的,尽管已尝试确保数据集尽可能完整。我们的数据集上可能存在我们无法识别的人为影响。此外,我们没有我们感兴趣的一些患者变量的可用数据,例如共病药物滥用或连续<2个月的治疗中断[26].队列还不含直接观察到的治疗方法的有效措施,其与MDR-TB患者的治疗结果密切相关[27].此外,可能是与LFU相关的其他类型的程序相关或与治疗相关的风险因素,我们没有数据,例如程序与中断治疗患者携带的计划。
鉴于排除数据的高比例,在我们的调查结果中概括时,需要谨慎。此外,我们包括所有预先日期2008,所以这些发现可能无法概括为MDR-TB的当前方案管理,特别是对于近期标准化的9-11个月的患者治疗的患者[20.].这一较短的方案具有减少LFU的潜力,虽然自我们数据集中的75%的LFU发生在11个月后,如果LFU的时序与我们数据集中的时间相似,LFU可能只会减少一季度。
虽然这个数据集中的一些治疗队列来自资源受限的背景,但没有来自低收入国家。因此,我们的发现可能无法概括为这些设置。我们已经确定了与LFU相关的风险因素;需要进行进一步的工作来探讨所有MDR-TB程序中推动顽固的LFU的机制,包括低收入设置。例如,同血管抑郁症的存在可以减少MDR-TB中的粘附,因为它在其他健康状况中确实[28那29].
我们对治疗方案研究的研究结果进行了一个潜在的使用,这是在鉴定患者的患者的患者增加患者的风险增加。从我们的研究和其他聚合或本地研究的调查结果可以提供这样一个工具的发展。对某些患者相关和方案危险因素的思考(例如本研究中确定的那些)可以帮助鉴定在治疗期间成为LFU的高风险的患者,并提示主动干预措施,以防止这种情况发生。
结论
应在全球遏制结核病战略中呼吁以病人为中心的护理,以解决持续存在的LFU问题。我们的研究结果表明,耐多药结核病治疗规划可以提供有针对性的、加强的支持,以防止工作年龄人群和合并感染艾滋病毒的患者发生LFU。在最近的治疗队列中对LFU时机的进一步研究将增加我们对耐多药结核病治疗这一重要方面的知识。
补充材料
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确认
我们要感谢个体患者数据元分析合作小组的所有成员,他们允许我们在本研究中使用他们的数据。D. Falzon是世界卫生组织(卫生组织)的雇员;他对本出版物中所表达的观点负责,这些观点并不一定代表世界卫生组织的决定或政策。使用的名称和材料的演讲发表不表示任何意见的表达的关于任何国家的法律地位,领土,城市或区域,或当局,或关于其边界的划定界限。
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:I.F.沃克在进行研究期间,从英国政府的DFID报告赠款。
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支持声明:由来自英国政府的英国援助资助的研究财团的COMDIS-HSD提供了对此分析的资金;但是,表达的观点并不一定反映英国政府的官方政策。该资助者对研究调查结果没有承担,也没有批准或审查手稿。本文的资金信息已存入交叉参考基金登记处。
- 已收到2018年2月19日。
- 公认2019年4月10日。
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